Том 40, № 1 (2023)

Одним из наиболее перспективных объектов исследования в нейробиологии в настоящее время являются малые экстраклеточные везикулы (мЭВ). К этому классу частиц относят мембранные везикулы размером до 200 нм. В состав мЭВ входят белки, липиды, нуклеиновые кислоты, низкомолекулярные метаболиты. В силу особенностей строения мЭВ не поглощаются макрофагами и могут довольно долго, по сравнению с другими наночастицами, циркулировать в крови. Принято считать, что мЭВ секретируются всеми клетками организма и осуществляют пока не выясненный во многих деталях межклеточный сигналинг. Способность этих наночастиц проникать через гематоэнцефалический барьер позволяет рассматривать их в качестве перспективных транспортных средств для переноса лекарственных препаратов в головной мозг.

Предполагается, что шизофрения может включать крайне гетерогенную группу фенотипов с различными биологическими и, в частности, нейрохимическими механизмами развития. Большое внимание при этом в вопросах развития шизофрении уделяется потенциальной роли иммунной системы и в особенности участию в данных процессах различных цитокинов. Интерлейкин-6 (IL-6) является одним из ключевых регуляторов воспалительных процессов, и ранее ряд исследований сообщал об изменениях его показателей при шизофрении. Однако данные о закономерностях этих изменений в литературе освящены значительно хуже и порой даже противоречат друг другу. Дихотомическое функционирование IL-6 может играть ключевую роль в регуляции как про-, так и противовоспалительных процессов. В связи с этим, роль данного цитокина в этиопатогенезе шизофрении может зависеть от фазы заболевания и контекста воспалительного процесса. Целью данного обзора было подробно проанализировать роль IL-6 в механизмах развития шизофрении и его потенциальное влияние на течение, диагностику и терапию данного заболевания.

Предложен возможный механизм обработки запахов в нейронной сети, которая включает обонятельную луковицу, пириформную кору, обонятельный бугорок, являющийся частью вентрального стриатума, вентральный паллидум, медиодорзальное таламическое ядро и орбитофронтальную кору. Согласно этому механизму, дофамин, выделяющийся нейронами среднего мозга в ответ на запах и на подкрепление, как и антагонисты аденозиновых рецепторов, определенным образом модулируют эффективность возбудительных синаптических входов к шипиковым клеткам обонятельного бугорка, проецирующихся в вентральный паллидум. В результате происходит растормаживание со стороны вентрального паллидума нейронов обонятельной луковицы, которое способствует формированию на них, а также на их клетках-мишенях в пириформной коре контрастных отображений запахов. Одновременно происходит растормаживание нейронов медиодорзального ядра и увеличение активности их клеток-мишеней в орбитофронтальной коре, которая возбуждает нейроны пириформной коры. Это способствует индукции длительной потенциации на входах из обонятельной луковицы в пириформную кору и запоминанию отображений запахов. Впервые указано на то, что механизм обработки запахов аналогичен предложенному автором ранее механизму обработки слуховой и зрительной информации в топографически организованных цепях кора–базальные ганглии–таламус–кора, которые включают первичные и высшие области слуховой и зрительной коры, а также префронтальную кору. Предположено, что механизм обработки обонятельной информации аналогичен у позвоночных, находящихся на разных стадиях эволюции, включая миног, вследствие сходства функциональной организации базальных ганглиев и их связей с другими структурами. Из предлагаемого механизма следует, что в тех случаях, когда дофаминовые препараты не эффективны для восстановления обоняния, желательно использовать антагонисты аденозиновых А2А рецепторов. В пользу этого предсказания свидетельствуют данные об улучшении обоняния у пациентов с COVID-19 при их лечении антагонистами А2А рецепторов.

У половозрелых крыс-самок линии Wistar CRL(WI) WUBR моделировали Alzheimer’s-Like Disease внутрижелудочным введением хлорида алюминия в дозе 200 мг/кг массы тела на протяжении 6 недель. На фоне развившегося окислительного стресса (ОС) выявили падение активности ферментов ЦТК и возрастание дегидрогеназ ПФП, падение SH- и SS-групп белков с увеличением соотношения SH/SS и глутатионилирования с одновременным снижением глутатиона (GSH), соотношения GSH/GSSG и его редокс-потенциала. Ферменты системы глутатиона изменялись разнонаправленно при стабильности глутатионредуктазы. Отмечено падение активности ферментов биосинтеза GSH и содержания цистеина. Назначение с 5 недели эксперимента внутрижелудочного введения модуляторов биосинтеза КоА D-пантенола (ПЛ), D-пантетина или D-гомопантотената (ГПК) в дозе 200 мг/кг приводило к ослаблению или нивелированию проявлений окислительного стресса в плазме крови, возрастанию активности ацетилхолинэстеразы, нормализации активности ферментов ЦТК и ПФП, уровня SH-групп (но не соотношения SH/SS) и значительному снижению процесса S-глутатионилирования, росту уровня GSH, соотношения GSH/GSSG и редокс-потенциала в больших полушариях мозга. Эффект модуляторов системы КоА проявился в активации глутатионтрансферазы, снижении глутатионпероксидазы и маловыраженной активации ферментов биосинтеза GSH (ПЛ), хотя они способствовали росту содержания цистеина за счет уменьшения S-цистеинилирования белков. Эффект токсикоза и модуляторов окислительного стресса не проявился на уровне и соотношении КоА/ацетил-КоА (за исключением ПЛ). Возможность некоферментных эффектов подтверждается при назначении ГПК. Обсуждается феномен редокс-активности модуляторов биосинтеза КоА с очевидной направленностью действия на систему глутатиона и активность ферментов ЦТК и ПФП на фоне купирования ОС при алюминиевом нейротоксикозе.

Опыты проведены на крысах линии Крушинского–Молодкиной (КМ) без звуковой стимуляции (группа КМ-фон) и после выработки у них аудиогенного киндлинга (АуК) (группа КМ-АуК). Контрольной группой служили крысы линии “0”, у которых судороги в ответ на звук полностью отсутствовали. АуК вырабатывали с помощью 20-кратных звуковых стимуляций (120 дБ). Нейрохимический анализ проводили методом ВЭЖХ/ЭД во фронтальной коре, гиппокампе, гипоталамусе, стриатуме, прилежащем ядре, стволе мозга. Показано, что у крыс линии КМ АуК приводит к появлению миоклонических и ослаблению интенсивности генерализованных судорожных припадков, что сопровождается изменением функциональной активности норадренергической и серотонергической систем мозга. У крыс КМ в фоне (без действия звука и развития судорог) отмечается низкое содержание норадреналина в гиппокампе и гипоталамусе, а при выработке АуК дефицит норадреналина наблюдается во фронтальной коре. После формирования АуК более интенсивный, чем у крыс линии “0”, метаболизм серотонина, выявленный у КМ, замедляется в гиппокампе, прилежащем ядре и, особенно, в стволе мозга, а также исчезает дефицит серотонина в стриатуме. Особенности обмена норадреналина у крыс КМ до и после АуК подчеркивают важную роль коры в развитии миоклонических судорог, а также возможное участие гиппокампа и гипоталамуса в реализации тонико-клонических судорожных припадков. Высокая функциональная активность серотонергической системы, выявленная у крыс КМ в ряде структур мозга в фоне, при выработке АуК ослабевает. Полученные результаты демонстрируют и подтверждают значимую роль дисбаланса моноаминов мозга в генезе эпилептиформных судорожных припадков у крыс линии КМ с генетически детерминированной аудиогенной эпилепсией и при выработке у них АуК.

Одним из патофизиологических механизмов развития некоторых психических заболеваний, в том числе депрессивных расстройств, является снижение экспрессии нейротрофического фактора мозга (BDNF), в основном, в лимбической области и префронтальной коре головного мозга. Иммунохимический скриннинг BDNF в биологических жидкостях показал, что уровни этого белка можно рассматривать как маркер предрасположенности к депрессии и прогностический маркер эффективности проводимой терапии. Использование современных технологий получения рекомбинантных белков позволяет разработать высокостандартизованные тест-системы ИФА для определения данного антигена в биологических жидкостях. В данной работе описан метод создания тест-системы для количественного ИФА нейротрофического фактора мозга на основе рекомбинантного белка BDNF и антител, полученных в результате иммунизации рекомбинантным BDNF.

Роль хемокинов, участвующих в процессах нейровоспаления, недостаточно изучена при шизофрении, особенно у больных с первым эпизодом заболевания. Цель исследования – изучение содержания некоторых провоспалительных хемокинов в плазме крови у больных с первым эпизодом параноидной шизофрении. Обследовано 18 пациентов с диагнозом F20.09, контрольная группа – 35 человек. Определение содержания 13 хемокинов в сыворотке крови проводили методом проточной флюориметрии. Забор крови осуществляли до начала терапии. У пациентов с первым эпизодом шизофрении до назначения терапии установлено значимое повышение в крови относительно контрольных значений уровня CCL4 (MIP-1β) в 1.1 раза, CXCL9 (MIG) – в 1.4 раза, ССL11 (Eotaxin), CXCL5 (ENA-78), CXCL10 (IP-10) – в 1.5 раза, CXCL1 (GRO-α) – в 1.6 раза, ССL20 (MIP-3α) – в 2.1 раза, CXCL8 (IL-8) – в 21.0 раз. Полученные результаты свидетельствуют о важном значении нейроиммунного воспаления при манифестации шизофрении с вовлечением в этот процесс хемокинов, точное значение которых требует дальнейших исследований.