Том 41, № 2 (2024)

Гликопротеин N-кадгерин (нейрональный кадгерин) принадлежит к семейству кальций-зависимых молекул клеточной адгезии, представляя собой ключевой элемент, осуществляющий межклеточные контакты в нейронах мозга. Однако он задействован не только в механическом соединении нейронов, но оказывает влияние и на специфику дальнейшего развития и функционального состояния нейрона. Это происходит благодаря активному взаимодействию N-кадгерина со многими белками на пре- и постсинапсе, инициирующими каскад реакций, обеспечивающих такие процессы как долговременная потенциация (лежащая в основе обучения и памяти), морфогенез, нейрональное распознавание, активация рецепторов (NMDA- и AMPA-типов), регуляция формирования цитоскелета. Эта полифункциональность необходима для того, чтобы конкретные нейроны соединялись друг с другом определенным образом и такая адгезия приводила к координации поведения клеток посредством межклеточной сигнализации и пространственно-временного контроля дифференциальной экспрессии генов. Мутации в генах, отвечающих за экспрессию N-кадгерина, приводят к различным нарушениям функциональной активности синапса и процессов пространственной ориентации и памяти. Таким образом, вовлеченность в важные нейропластические процессы, регулирующие когнитивные функции и поведение, определяет интерес к изучению влияния на N-кадгерин лекарственных средств. В частности, N-кадгерин заслуживает более пристального рассмотрения фармакологами в качестве потенциальной мишени в механизме действия психоактивных веществ.

Предложен возможный механизм влияния окситоцина и вазопрессина на функционирование нейронной сети в ЦНС, в которой обрабатывается и запоминается обонятельная информация, играющая важную роль в социальном поведении. Воздействие указанных нейропептидов на постсинаптические рецепторы, связанные с Gq/11-белками, способствует индукции длительной потенциации эффективности возбудительных синаптических входов к основным проекционным клеткам и к тормозным интернейронам в префронтальной коре, гиппокампе, пириформной коре, переднем обонятельном ядре, обонятельной луковице и прилежащем ядре, включая обонятельный бугорок. В результате дисинаптического торможения в каждой из структур улучшается соотношение сигнал/шум и облегчается передача сильных сигналов через проекционные нейроны к их клеткам-мишеням. За счет того, что окситоцин способствует выделению дофамина нейронами вентрального поля покрышки, улучшаются условия для обработки и запоминания обонятельной информации во взаимосвязанных обонятельной и гиппокампальной нейронных сетях, включающих корковые и подкорковые структуры, а также запускается включение внимания в эту обработку. Долговременная модификация эффективности межнейронных связей в этих сетях под действием окситоцина и дофамина способствует формированию и стабилизации контрастных нейронных отображений запахов в корковых областях. Ориентация внимания повышает значимость социально важных обонятельных стимулов и улучшает условия для функционирования системы подкрепления, необходимой для адекватного социального поведения. С учетом известных данных о корреляции между социальным поведением и плотностью рецепторов окситоцина и вазопрессина на нейронах разных структур, понимание механизмов влияния этих нейропептидов на функционирование обонятельной системы может быть полезным для поиска способов коррекции поведения в случае необходимости.

В модели выработки устойчивости нейронов к токсическому действию глутамата (депривация трофических факторов) продемонстрированы два периода активации аутофагии, по-разному значимые для выработки устойчивости. Ингибитор аутофагии 3-метиладенин (3-МА) в концентрации 1,25 мМ достоверно подавляет выработку устойчивости, но только если применить его сразу после депривации трофических факторов. Ингибирование аутофагии с помощью 3-МА непосредственно во время депривации не влияет на выработку устойчивости. Кроме того, активация аутофагии является причиной снижения активности каспазы-3, хотя механизм этого процесса остается невыясненным. Мы предполагаем, что выработка устойчивости в нейронах опосредована снижением активности каспазы-3 в результате активации аутофагии.

Изучена динамика содержания нейротрансмиттерных аминокислот при однократном введении Ноопепта (дипептидный аналог пирацетама, применяющийся в клинической практике в качестве ноотропного средства) у интактных и алкоголизированных крыс в условиях свободного поведения. Эксперименты выполнены на беспородных крысах-самцах, которым предоставляли 10% раствора этанола в качестве единственного источника жидкости 24 ч / 7 дней в течение 30 недель c последующей алкогольной депривацией (n = 5), и интактных крысах того же возраста, не имевших доступа к этанолу (n = 5). Определение содержания возбуждающих и тормозных аминокислот во внеклеточном пространстве области дорсального гиппокампа у ненаркотизированных животных проводили с помощью метода внутримозгового микродиализа с последующей ВЭЖХ/ЭД. На фоне продолжительной алкогольной “абстиненции” зарегистрировано отсутствие значимых различий в содержании нейромедиаторных аминокислот между алкоголизированными и интактными животными. Впервые в опытах in vivo показано влияние однократного введения Ноопепта (1.5 мг/кг, в/б) на уровень возбуждающих аминокислот (увеличение содержания аспартата в 2.38 раза и глутамата в 2.28 раза) наряду с повышением концентрации тормозной аминокислоты глицина в 3.13 раза в период с 20-й до 40-й минуты только у интактных крыс. Таким образом, у алкоголизированных крыс на фоне адаптивных перестроек в длительном периоде отмены этанола нейрохимические механизмы гиппокампа, по-видимому, характеризуются нечувствительностью к однократному действию Ноопепта. Исследования на животных нейрохимических изменений в содержании медиаторных аминокислот вследствие длительного действия этанола на ЦНС могут иметь практическое значение для разработки оптимальных стратегий и схем фармакотерапии.

Изучено влияние противоэпилептического соединения ГИЖ-298 и препарата сравнения вальпроата натрия (ВН) на содержание возбуждающих и тормозных аминокислот во фронтальной коре, гипоталамусе, стриатуме и гиппокампе мозга мышей на модели генерализованного тонико-клонического припадка, вызванного электрошоком (МЭШ). Показано, что после нанесения МЭШ (через 5 мин) наблюдается снижение уровней возбуждающих аминокислот — аспартата (на 20.8%) в гипоталамусе и глутамата (на 16.7%) в гиппокампе и тормозных аминокислот — глицина, ГАМК, таурина (в среднем на 16—20%) в этих структурах, что свидетельствует об истощении аминацидергической нейропередачи. ВН в дозе, вызывающей противосудорожный эффект (200 мг/кг/внутрижелудочно), противодействует МЭШ-индуцированному снижению содержания ГАМК и соотношения ГАМК/глутамат в гипоталамусе. В гипоталамусе, стриатуме и гиппокампе ВН вызывает равнозначное снижение содержания аспартата как в интактной группе мышей, так и у мышей после судорог. ГИЖ-298 (60 мг/кг/внутрижелудочно) в гипоталамусе препятствует вызванному МЭШ снижению соотношения ГАМК/глутамат и уровней ГАМК, глицина и таурина.

Постинсультные депрессивные расстройства (ПДР) и постинсультные когнитивные нарушения (ПКН) являются частыми последствиями ишемического инсульта (ИИ). Целью исследования было изучение возможных связей между относительными объемами корковых и лимбических структур головного мозга в остром периоде ИИ и изменениями биохимических показателей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, симпато-адреналовой и воспалительной систем с развитием ПДР или ПКН после ИИ легкой или умеренной степени тяжести. Пациенты, у которых позднее развилось ПДР, имели значимо меньшие относительные объемы гиппокампа, энторинальной коры и височного полюса по сравнению с пациентами без депрессивных симптомов. Развитие ПКН было ассоциировано со значимо меньшими объемами височного полюса и супрамаргинальной извилины по сравнению с пациентами без когнитивных нарушений. Множественный логистический регрессионный анализ показал более высокую вероятность развития ПДР у пациентов с меньшим объемом височного полюса (β₀ = 10.9; β = –4.27; p = 0.04) и повышенной активностью α-амилазы слюны (β₀ = –3.55; β = 2.68e–05; р = 0.02). Вероятность ПКН была выше у пациентов с меньшим объемом супрамаргинальной извилины (β₀ = 3.41; β = –0.99; p = 0.047), меньшим объемом височного полюса (β₀ = 3.41; β = –3.12; p = 0.06) и увеличенной концентрацией кортизола в волосах при поступлении (уровень накопленной стрессовой нагрузки в течение месяца до ИИ; β₀ = 3.41; β = –0.05; р = 0.08). Результаты подтверждают гипотезу о предрасположенности к ПДР и ПКН и сценариях их патогенеза (предварительное воздействие множественных факторов и ИИ, выступающий в качестве финального удара).