Оценка сенсомоторного развития, поведенческих реакций и когнитивных функций потомства второго поколения крыс с гипергомоцистеинемией

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Неблагоприятные условия, воздействующие на мать в период беременности, не только нарушают развитие потомства, но и могут влиять на последующие поколения. Одним из факторов, который может опосредовать наследственные метаболические заболевания, является эпигенетическая регуляция транскрипции. Эпигенетические модификации генома наблюдаются при повышении концентрации гомоцистеина в крови, что может сопровождаться изменениями программы развития мозга плода и когнитивными нарушениями. Целью нашей работы было проанализировать сенсомоторное развитие, поведенческие реакции и когнитивные функции потомства крыс с гипергомоцистеинемией во втором поколении (ГГцF2). Нами было показано отставание в формировании безусловных рефлексов и физических параметров у крыс ГГцF2. В тесте “открытое поле” у этих животных наблюдались высокая тревожность, снижение исследовательской и двигательной активности, при этом координация движений в тесте “ротарод” не была нарушена, но наблюдалось снижение силы мышц конечностей в тесте “сила хвата”. В тесте “водный лабиринт Морриса” у крыс ГГцF2 ухудшались обучение и долговременная память. Биохимический анализ показал нарушение баланса в работе антиоксидантных систем, вследствие снижения активности глутатионпероксидаз и ферментов синтеза сероводорода. Можно предположить, что высокий уровень гомоцистеина во время беременности приводит к эпигенетическим изменениям генома, влияющим на метаболизм потомства и передающимся последующим поколениям.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

О. В. Яковлева

ИФМиБ, Казанский (Приволжский) федеральный университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: a-olay@yandex.ru

кафедра физиологии человека и животных

Россия, Казань

В. В. Скрипникова

ИФМиБ, Казанский (Приволжский) федеральный университет

Email: a-olay@yandex.ru

кафедра физиологии человека и животных

Россия, Казань

А. В. Яковлев

ИФМиБ, Казанский (Приволжский) федеральный университет

Email: a-olay@yandex.ru

кафедра физиологии человека и животных

Россия, Казань

Г. Ф. Ситдикова

ИФМиБ, Казанский (Приволжский) федеральный университет

Email: a-olay@yandex.ru

кафедра физиологии человека и животных

Россия, Казань

Список литературы

  1. Арутюнян А.В., Козина Л.С., Арутюнян В.А. Токсическое влияние пренатальной гипергомоцистеинемии на потомство. Ж. акуш. и жен. болезн. 2010. 59 (4): 16–20.
  2. Арутюнян А.В., Керкешко Г.О., Милютина Ю.П., Щербицкая А.Д., Залозняя И.В. Пренатальный стресс при материнской гипергомоцистеинемии: нарушения развития нервной системы плода и функционального состояния плаценты. Биохимия. 2021. 86 (6): 871–884.
  3. Арутюнян А.В., Милютина Ю.П., Щербицкая А.Д., Керкешко Г.О., Залозняя И.В. Эпигенетические механизмы воздействия пренатальной гипергомоцистеинемии на функциональное состояние плаценты и пластичность нервной системы потомства. Биохимия. 2023. 88 (4): 531–557.
  4. Ивлиева А.Л., Петрицкая Е.Н., Рогаткин Д.А., Демин В.А. Методические особенности применения водного лабиринта Морриса для оценки когнитивных функций у животных. Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2016. 102 (1): 3–17.
  5. Капица И.Г., Иванова Е.А., Воронина Т.А. Половые особенности поведения крыс с фетальным вальпроатным синдромом. Вестник Московского университета. Серия 16. Биология. 2020. 75(2): 107–114.
  6. Милютина Ю.П., Арутюнян А.В., Пустыгина А.В., Щербицкая А.Д., Залозняя И.В., Зорина И.И. Содержание катехоламинов в надпочечниках крысят, перенесших пренатальную гипергомоцистеинемию. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2014. 100: 360–369.
  7. Яковлев А.В., Дмитриева С.А., Краснова А.Н., Яковлева О.В., Ситдикова Г.Ф. Уровень карбонилирования белков и активность протеаз в мозге новорожденных крыс с пренатальной гипергомоцистеинемией. Нейрохимия. 2022. 39 (3): 243–250.
  8. Яковлева О.В., Богатова К.С., Скрипникова В.В., Ситдикова Г.Ф. Влияние умеренного хронического стресса самок крыс до и во время беременности на сенсомоторное развитие, уровень тревожности и когнитивные функции потомства. Журн. высш. нерв. деят. им. И.П.Павлова. 2021. 71 (3): 414–428.
  9. Arutjunyan A.V., Milyutina Y.P., Shcherbitskaia A.D., Kerkeshko G.O., Zalozniaia I.V., Mikhel A.V. Neurotrophins of the fetal brain and placenta in prenatal hyperhomocysteinemia. Biochemistry (Mosc.). 2020. 85 (2): 248–259.
  10. Bhatia P., Singh N. Homocysteine excess: delineating the possible mechanism of neurotoxicity and depression. Fundam. Clin. Pharmacol. 2015. 29 (6): 522–528.
  11. Blaise S.A., Nedelec E., Schroeder H., Alberto J.M., Bossenmeyer-Pourie C., Gueant J.L., Daval J.L. Gestational vitamin B deficiency leads to homocysteine-associated brain apoptosis and alters neurobehavioral development in rats. Am. J. Pathol. 2007. 170 (2): 667–679.
  12. Chaudhry S., Taljaard M., MacFarlane A., Gaudet L., Smith G., Rodger M. et al. The role of maternal homocysteine concentration in placenta-mediated complications: findings from the Ottawa and Kingston birth cohort. BMC Pregnancy Childbirth. 2019. 19 (1): 1–10.
  13. Chen J., Shen X., Pardue S., Meram A.T., Rajendran S., Ghali G.E. et al. The ataxia telangiectasia-mutated and rad3-related protein kinase regulates cellular hydrogen sulfide concentrations. DNA Repair. 2019. 73: 55–63.
  14. Dong E., Guidotti A., Grayson D.R., Costa E. Histone hyperacetylation induces demethylation of reelin and 67-kDa glutamic acid decarboxylase promoters. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. 104: 4676–4681. https://doi.org/10.1073/pnas.0700529104.
  15. Estes M.L., McAllister A.K. Maternal immune activation: implications for neuropsychiatric disorders. Science. 2016. 353 (6301): 772–777.
  16. Elsherbiny N.M., Sharma I., Kira D., Alhusban S., Samra Y.A., Jadeja R. et al. Homocysteine Induces Inflammation in Retina and Brain. Biomolecules. 2020. 10 (3): 393. https://doi.org/10.3390/biom10030393
  17. Ferreira D.S., Liu Y., Fernandes M.P., Lagranha C.J. Perinatal low-protein diet alters brainstem antioxidant metabolism in adult offspring. Nutr. Neurosci. 2016. 19 (8): 369–375.
  18. Friso S., Udali S., Santis D.D., Choi S.W. One-carbon metabolism and epigenetics. Mol. Aspects. Med. 2016. 54: 28–36.
  19. Fu Y., Wang X., Kong W. Hyperhomocysteinaemia and vascular injury: advances in mechanisms and drug targets. Br. J. Pharmacol. 2018. 175 (8): 1173–1189.
  20. Geoffroy A., Saber-Cherif L., Pourie G., Helle D., Umoret R., Gueant J.L. et al. Developmental impairments in a rat model of methyl donor deficiency: effects of a late maternal supplementation with folic acid. Int. J. Mol. Sci., 2019. 20 (4): 1–14.
  21. Gerasimova Е., Yakovleva O., Burkhanova G., Ziyatdinova G., Khaertdinov N., Sitdikova G. Effects of maternal hyperhomocysteinemia on the early physical development and neurobehavioral maturation of rat offspring. BioNanoScience. 2017. 7 (1): 155–158.
  22. Gerasimova E., Yakovleva O., Enikeev D., Bogatova K, Hermann A, Giniatullin R., Sitdikova G. Hyperhomocysteinemia increases cortical excitability and aggravates mechanical hyperalgesia and anxiety in a nitroglycerine-induced migraine model in rats. Biomolecules. 2022. 12 (5): 735.
  23. Hutnick L.K., Golshani P., Namihira M., Xue Z., Matynia A., Yang X.W. et al. DNA hypomethylation restricted to the murine forebrain induces cortical degeneration and impairs postnatal neuronal maturation. Hum. Mol. Genet. 2009. 18: 2875–2888. https://doi.org/10.1093/hmg/ddp222.
  24. Jakubowski H. Homocysteine modification in protein structure/function and human disease. Physiol. Rev. 2019. 99 (1): 555–604.
  25. Kalani A., Kamat P.K., Familtseva A., Chaturvedi P., Muradashvili N., Narayanan N. et al. Role of microRNA29b in blood-brain barrier dysfunction during hyperhomocysteinemia: an epigenetic mechanism. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2014. 34 (7): 1212–1222.
  26. Kalhan S.C. One carbon metabolism in pregnancy: impact on maternal, fetal and neonatal health. Mol. Cell. Endocrinol. 2016. 435: 48–60.
  27. Kamat P.K., Kalani A., Givvimani S., Sathnur P.B., Tyagi S.C., Tyagi N. Hydrogen sulfide attenuates neurodegeneration and neurovascular dysfunction induced by intra cerebral administered homocysteine in mice. Neuroscience. 2013. 252: 302–319.
  28. Kamat P.K., Kyles P., Kalani A., Tyagi N. Hydrogen sulfide ameliorates homocysteine-induced Alzheimer’s diseaselike pathology, blood–brain barrier disruption, and synaptic disorder. Mol. Neurobiol. 2016. 53 (4): 2451–2467.
  29. Karl T., Pabst R., von Horsten S. Behavioral phenotyping of mice in pharmacological and toxicological research. Exp. Toxicol. Pathol. 2003. 55 (1): 69–83.
  30. Kiss P., Vadasz G., Kiss-Illes B., Horvath G., Tamas A., Reglodi D., Koppan M. Environmental enrichment decreases asphyxia induced neurobehavioral developmental delay in neonatal rats. Int. J. Mol. Sci. 2013. 14 (11): 22258– 22273.
  31. Koz T., Gouwy N.T., Demir N., Nedzvetsky V.S., Etem E., Baydas G. Effects of maternal hyperhomocysteinemia induced by methionine intake on oxidative stress and apoptosis in pup rat brain. Int. J. Dev. Neurosci. 2010. 28 (4): 325–329.
  32. Kraeuter A.K., Guest P.C., Sarnyai Z. The open field test for measuring locomotor activity and anxiety-like behavior. Methods Mol. Biol. 2019. 1916: 99–103.
  33. Kumar M., Modi M., Sandhir R. Hydrogen sulfide attenuates homocysteine-induced cognitive deficits and neuro chemical alterations by improving endogenous hydrogen sulfide levels. Biofactors. 2017. 43 (3): 434–450.
  34. Kumar M., Sandhir R. Hydrogen sulfide attenuates hyperhomocysteinemia-induced mitochondrial dysfunctions in brain. Mitochondrion. 2019. 50: 158–169.
  35. Kurmashova E.D., Gataulina E.D., Zefirov A.L., Sitdikova G.F., Yakovlev A.V. Effects of homocysteine and its derivatives on spontaneous network activity in the hippocampus of neonatal rat pups. Neurosci. Behav. Physiol. 2020. 50: 907–913.
  36. Langie S.A., Achterfeldt S., Gorniak J.P., Halley-Hogg K.J., Oxley D., van Schooten F.J. et al. Maternal folate depletion and high-fat feeding from weaning affects DNA methylation and DNA repair in brain of adult offspring. FASEB J. 2013. 27 (8): 3323–3334.
  37. Li J.G., Barrero C., Gupta S., Kruger W. D., Merali S., Pratico D. Homocysteine modulates 5-lipoxygenase expression level via DNA methylation. Aging Cell. 2017. 16 (2): 273–280.
  38. Li W., Li Z., Zhou D., Zhang X., Yan J., Huang G. Maternal folic acid deficiency stimulates neural cell apoptosis via miR-34a associated with Bcl-2 in the rat fetal brain. Int J Dev Neurosci. 2019. 72: 6–12. https://doi.org/10.1016/j.ijdevneu.2018.11.002
  39. Liu H.Y., Liu S.M., Zhang Y.Z. Maternal folic acid supplementation mediates offspring health via DNA methylation. Reprod. Sci. 2020. 27 (4): 963–976.
  40. Luo B.L., Zhang Z.Z., Chen J., Liu X., Zhang Y.M., Yang Q.G., Chen G.H. Effects of gestational inflammation on age-related cognitive decline and hippocampal GdnfGFRα1 levels in F1 and F2 generations of CD-1 Mice. BMC Neurosci. 2023. 24 (1): 26.
  41. Machado F.R., Ferreira A.G.K., da Cunha A.A., Tagliari B., Mussulini B.H.M., Wofchuk S., Wise A.T.S. Homocysteine alters glutamate uptake and Na+, K+-ATPase activity and oxidative status in rats hippocampus: Protection by vitamin C. Metab. Brain Dis. 2011. 26 (1): 61–67.
  42. Madrid A., Alisch R.S., Rizk E., Papale L.A., Hogan K.J., Iskandar B.J. Transgenerational epigenetic inheritance of axonal regeneration after spinal cord injury. Environ. Epigenet. 2023. 9 (1): 1–7.
  43. Molloy A.M., Mills J.L., McPartlin J., Kirke P.N., Scott J.M., Daly S. Maternal and fetal plasma homocysteine concentrations at birth: the influence of folate, vitamin B12, and the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase 677C-T variant. Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. 186 (3): 499–503.
  44. Moretti R., Caruso P. The controversial role of homocysteine in neurology: from labs to clinical practice. Int. J. Mol. Sci. 2019. 20 (1): 231.
  45. Moustafa A.A., Hewedi D.H., Eissa A.M., Frydecka D., Misiak B. Homocysteine levels in schizophrenia and affective disorders-focus on cognition. Front. Behav. Neurosci. 2014. 8: 343.
  46. Ohkawa H., Ohishi N., Yagi K. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction. Anal. Biochem. 1979. 95 (2): 351–358.
  47. Perla-Kajan J., Jakubowski H. Dysregulation of epigenetic mechanisms of gene expression in the pathologies of hyperhomocysteinemia. Int. J. Mol. Sci. 2019. 20 (13): 3140.
  48. Petras M., Tatarkova Z., Kovalska M., Mokra D., Dobrota D., Lehotsky J., Drgova A. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for the neuronal system disorders. J. Physiol. Pharmacol. 2014. 65 (1): 15–23.
  49. Pogribny I.P., Karpf A.R., James S.R., Melnyk S., Han T., Tryndyak V.P. Epigenetic alterations in the brains of Fisher 344 rats induced by long-term administration of folate/methyl-deficient diet. Brain Res. 2008. 1237: 25–34.
  50. Portha B., Grandjean V., Movassat J. Mother or Father: who is in the front line? Mechanisms underlying the nongenomic transmission of obesity/diabetes via the maternal or the paternal line. Nutrients. 2019. 11 (2): 233.
  51. Postnikova T.Y., Amakhin D.V., Trofimova A.M., Tumanova N.L., Dubrovskaya N.M., Kalinina D.S. et al. Maternal hyperhomocysteinemia produces memory deficits associated with impairment of long-term synaptic plasticity in young rats. Cells. 2023. 12 (1): 58.
  52. Pustygina A.V., Milyutina Y.P., Zaloznyaya I.V., Arutyunyan A.V. Indices of oxidative stress in the brain of newborn rat subjected to prenatal hyperhomocysteinemia. Neurochem. J. 2015. 9: 60–65.
  53. Razygraev V., Yushina A.D., Titovich I.A. A method of measuring glutathione peroxidase activity in murine brain: application in pharmacological experiment. Bull. Exper. Biol. Med. 2018. 165 (4): 589–592.
  54. Schatz R.A., Wilens T.E., Sellinger O.Z. Decreased transmethylation of biogenic amines after in vivo elevation of brain S-adenosyl-l-homocysteine. J. Neurochem. 1981. 36: 1739–1748. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.1981.tb00426.x.
  55. Scholz J., Niibori Y., Frankland P., Lerch J. Rotarod training in mice is associated with changes in brain structure observable with multimodal MRI. Neuroimage. 2015. 107: 182–189.
  56. Seshadri S., Beiser A., Selhub J., Jacques P.F., Rosenberg I.H., D’Agostino R.B. et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease. N. Engl. J. Med. 2002. 346 (7): 476–483.
  57. Shackelford R., Ozluk E., Islam M.Z., Hopper B., Meram A., Ghali G., Kevil C.G. Hydrogen sulfide and DNA repair. Redox. Biol. 2021. 38: 101675.
  58. Shcherbitskaya A.D., Milyutina Y.P., Zaloznyaya I.V., Arutjunyan A.V., Nalivaeva N.N., Zhuravin I.A. The effects of prenatal hyperhomocysteinemia on the formation of memory and the contents of biogenic amines in the rat hippocampus. Neurochem. J. 2017. 11: 296–301.
  59. Streck E.L., Bavaresco C.S., Netto C.A., Wyse A.T. Chronic hyperhomocysteinemia provoked a memory deficit in rats in the Morris water task. Behave. Brain. Res. 2004. 153 (2): 377–381.
  60. Takeuchi H., Setoguchi T., Machigashira M., Kanbara K., Izumi Y. Hydrogen sulfide inhibits cell proliferation and induces cell cycle arrest via an elevated p21 Cip1 level in Ca9-22 cells. J. Periodontal. Res. 2008. 43 (1): 90–95.
  61. Toohey J.I. Possible Involvement of Hydrosulfide in B12-Dependent Methyl Group Transfer. Molecules. 2017. 22 (4): 582. https://doi.org/10.3390/molecules22040582.
  62. Tothova B., Kovalska M., Kalenska D., Tomascova A., Lehotsky J. Histone Hyperacetylation as a Response to Global Brain Ischemia Associated with Hyperhomocysteinemia in Rats. Int. J. Mol. Sci. 2018. 19. https://doi.org/10.3390/ijms19103147
  63. Tremolizzo L., Doueiri M.S., Dong E., Grayson D.R., Davis J., Pinna G. et al. Valproate corrects the schizophrenia-like epigenetic behavioral modifications induced by methionine in mice. Biol. Psychiatry. 2005. 57: 500–509. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2004.11.046.
  64. Wald D.S., Law M., Morris J.K. Homocysteine and cardiovascular disease: Evidence on causality from a metaanalysis. BMJ. 2002. 325 (7374): 1202.
  65. Weydt P., Hong S.Y., Kliot M., Moller T. Assessing disease onset and progression in the SOD1 mouse model of ALS. Neuroreport. 2003. 14 (7): 1051–1054.
  66. Yakovlev A.V., Kurmashova E., Gataulina E., Gerasimova E., Khalilov I., Sitdikova G.F. Maternal hyperhomocysteinemia increases seizures susceptibility of neonatal rats. Life Sci. 2023. 329: 121953.
  67. Yakovlev A.V., Kurmashova E., Zakharov A., Sitdikova G.F. Network-driven activity and neuronal excitability in hippocampus of neonatal rats with prenatal hyperhomocysteinemia. BioNanoScience. 2018. 8 (1): 304–309.
  68. Yakovleva O., Bogatova K., Mukhtarova R., Yakovlev A., Shakhmatova V., Gerasimova E. et al. Hydrogen sulfide alleviates anxiety, motor, and cognitive dysfunctions in rats with maternal hyperhomocysteinemia via mitigation of oxidative stress. Biomolecules. 2020. 10 (7): 995.
  69. Yakovleva O.V., Ziganshina A.R., Dmitrieva S.A., Arslanova A.N., Yakovlev A.V., Minibayeva F.V. et al. Hydrogen sulfide ameliorates developmental impairments of rat offspring with prenatal hyperhomocysteinemia. Oxid. Med. Cell. Longev. 2018. 2018: 1–13.
  70. Yakovleva O.V., Ziganshina A.R., Gerasimova E.V., Arslanova A.N., Yarmiev I.Z., Zefirov A.L., Sitdikova G.F. The effect of B Vitamins on the early development of rat pups with prenatal hyperhomocysteinemia. Rus. J. Physiol. 2019. 105 (10): 1247–1261.
  71. Yusuf M., Huat B.T.K., Hsu A., Whiteman M., Bhatia M., Moore P.K. Streptozocin-induced diabetes in the rat is associated with enhanced tissue hydrogen sulphide biosynthesis. Biochem. Biophys. 2005. 333: 1146–1152.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Уровень гомоцистеина, размер и вес помета, набор массы у крыс второго поколения, рожденных от самок с ГГц. (а) – схема получения потомства второго поколения ([ГЦ] – концентрация гомоцистеина), (б) – уровень гомоцистеина у животных, рожденных от самок с ГГц, в первом (ГГцF1) и втором поколении (ГГцF2). Процент животных с концентрацией гомоцистеина в плазме в пределах нормы (0–9 мкМ, белый сектор), с легкой ГГц (10–20 мкМ, светло-серый сектор), умеренной ГГц (21–50 мкМ, темно-серый сектор). (в) – размер и общий вес помета (заштриховано) у контрольных самок (белый квадрат), у самок с ГГц (серый квадрат). (г) – вес при рождении крыс контрольной (белый квадрат) и ГГцF2 групп (серый квадрат). Прямоугольник – 25–75%, квадратик внутри – среднее значение, центральная линия – медиана, “усы” – значения минимума / максимума. (д) – динамика набора веса крысят контрольной (белый квадрат) и ГГцF2 групп (серый квадрат). * р < 0.05 по сравнению с контрольной группой.

Скачать (294KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Изменение двигательной и исследовательской активности, уровень тревожности в тесте “открытое поле” у крыс в группах контроль и ГГцF2. Количество поднятий головы (а), вертикальных стоек (б), исследованных отверстий – “норок” (в), пересеченных квадратов (г), актов груминга (д) и дефекации (е). Р8, Р16, Р26 – возрастные периоды. Белый столбик – контрольная группа, серый столбик – группа ГГцF2. * p < 0.05 относительно контрольной группы.

Скачать (290KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Расстояние пройденное (а) и время (б) пребывания на вращающемся цилиндре в тесте “ротарод” и время пребывания на сетке в тесте “сила хвата” (в) у крыс групп контроль (белые столбики) и ГГцF2 (серые столбики) в разном возрасте. Р8, Р14, Р16, Р18, Р26 – возрастные периоды. Прямоугольник – 25–75%, квадратик внутри – среднее значение, центральная линия – медиана, “усы” – значения минимума/максимума. * р < 0.05 по сравнению с контрольной группой.

Скачать (181KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Оценка обучения и памяти крыс ГГцF2 в тесте “водный лабиринт Морриса”. (а) – изменение времени поиска платформы в ходе обучения в тесте “водный лабиринт Морриса” у крыс групп контроль (белые круги) и ГГцF2 (серые квадраты), (б) – примеры траекторий поиска платформы крысами групп контроль и ГГцF2, (в) – время поиска платформы через 1 и 24 ч после обучения. * p < 0.05 относительно контроля.

Скачать (260KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Уровень сульфидов и окислительного стресса в мозге крыс, в группах контроль и ГГцF2. Концентрация ионов HS(а), скорость продукции HS(б), уровень малонового диальдегида (МДА) (в), активность глутатиопероксидаз (ГП) (г) в мозге крыс групп контроль (белые столбцы), ГГцF2 (серые столбцы). Прямоугольник – 25–75%, квадратик внутри – среднее значение, центральная линия – медиана, “усы” – значения минимума/максимума. * р < 0.05 по сравнению с контрольной группой.

Скачать (207KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024