Study of markers of systemic inflammation (matrix metalloproteinase-9, vascular endothelial adhesion molecules of type 1) in patients with ST -segment elevation myocardial infarction at the hospital and outpatient stages

Full Text

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Введение

Как известно из результатов эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ, более чем у двух третей исследуемых всех возрастных групп выявлено ожирение, что укладывается в мировую тенденцию пандемии ожирения. Ожирение является одним из факторов сердечно-сосудистого риска развития атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС) [1, 2]. В течение последних десятилетий проводились исследования, в которых показано, что у пациентов с избыточной массой тела или ожирением может регистрироваться более благоприятный прогноз риска смертности, чем у лиц с нормальной массой тела населения в целом [3]. Интересно, что накопление висцеральной жировой ткани характеризуется более высоким сердечно-сосудистом риском [4]. Результаты исследований NHANES III и MONICA свидетельствуют о том, что с учетом объема талии (ОТ) абдоминальное ожирение верифицируется у 14% пациентов с нормальными значениями индекса массы тела (ИМТ) и до 25% – у лиц с повышенной массой тела [5].

Ожирение является триггером экспрессии молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (vascular cellular adhesion molecule 1 – VCAM-1), которые обеспечивают фиксацию на эндотелиоцитах циркулирующих в крови моноцитов и лимфоцитов, любое депо жировой ткани продуцирует провоспалительные цитокины [6]. Молекула VCAM-1 экспрессируется на активированных эндотелиальных клетках, она быстро индуцируется в ответ на воспалительные стимулы, а также при проатеросклеротических состояниях [7, 8]. VCAM-1 способствует миграции и адгезии лейкоцитов к кровеносным сосудам, играет важную роль в накоплении мононуклеарных клеток в процессе смены острой фазы воспаления хронической, а также в развитии мононуклеарной инфильтрации при атеросклерозе, у практически здоровых людей повышенное содержание VCAM-1 связывают с высоким риском развития острого инфаркта миокарда (ОИМ). Есть данные, что в физиологических условиях эндотелиальные клетки не экспрессируют молекулы адгезии, не происходит деградации внеклеточного матрикса (ВКМ) и, соответственно, не активируется воспалительный процесс [7].

Матриксные металлопротеинкиназы (ММП) регулируют миграцию воспалительных клеток за счет снижения экспрессии VCAM-1. Активация группы ММП, ассоциированных с эндотелиальными клетками (1, 3, 9-й типы), вызывает связывание лимфоцитов с VCAM-1, в свою очередь, ингибирование ММП на эндотелиальных клетках, но не на лимфоцитах, блокирует VCAM-1-зависимую миграцию лимфоцитов через эндотелиальные клетки, что вызывает эндотелиальную дисфункцию. Связь между экспрессией молекул клеточной адгезии и секрецией ММП не прямая, ее обеспечивает CD40, вовлекаемый в процессы деградации ВКМ [9]. Группа ММП изменяет механизм связывания лимфоцитов с VCAM-1 [10]. Моноциты являются важным источником ММП 9-го типа (MMП-9) и играют важную роль в ремоделировании сосудов при атеросклерозе [11]. После чрес- кожного коронарного вмешательства (ЧКВ) эндотелиальная травма или эндотелиальный стресс могут привести к инфильтрации циркулирующих моноцитов в стентированные артерии [12–14]. Затем благодаря присутствию молекул клеточной адгезии, таких как молекула адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1), моноциты прикрепляются к эндотелиальным клеткам и впоследствии мигрируют в интиму.

Ведущую роль в трансмиграции нейтрофилов, лимфоцитов и эозинофилов при воспалении играет ММП-9. MMП-9 играет главную роль в деградации ВКМ при различных физиологических и патофизиологических процессах, которые включают ремоделирование ткани, также вызывает дестабилизацию атеросклеротической бляшки [15]. ММП-9 рассматривается как биомаркер острого процесса инфаркта миокарда (ИМ) и как прогностический фактор осложненного течения послеоперационного периода интервенционных коронарных вмешательств, участвует в процессе повреждения атеросклеротической бляшки [16]. ИМ запускает системный всплеск сосудистого воспаления у людей, что приводит к вторичным ишемическим осложнениям и высокой смертности [17].

Цель исследования – изучить уровень ММП-9 и VCAM-1 у больных с ОИМ с подъемом сегмента ST (ОИМпST) на госпитальном этапе и через год от индексного события в зависимости от развития осложнений и изменения ИМТ и ОТ.

Материал и методы

Исследование проведено на базе МБУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи г. Ростова-на-Дону». Все пациенты дали информированное согласие на участие и обработку результатов обследования. Исследование одобрено локальным этическим комитетом при ФГБОУ ВО РостГМУ.

Критерии включения:

Критерии исключения:

Всем пациентам выполняли стандартные методы обследования и диагностики. Для оценки ожирения мы использовали ИМТ, ОТ как критерий висцерального ожирения. Значения ОТ для избыточной массы тела у мужчин >94 см, для ожирения у мужчин >102 см [19]. Использование ОТ позволяет выделить группу «метаболически толстых» пациентов из числа лиц с нормальным ИМТ [12].

У всех пациентов при поступлении в стационар, а также через год от начала заболевания определяли содержание в сыворотке крови ММП-9, VCAM-1 методом количественного иммуноферментного анализа реактивами Bender MedSystems (для ММП-9 чувствительность 0,05 нг/мл, диапазон измерения 0,05–15,0 нг/мл, для VCAM-1 диапазон измерения 0,6–100,0 нг/мл, чувствительность 0,6 нг/мл).

В исследование включены 126 мужчин. Средний возраст исследуемых составил 59,9±8,7 года (доверительный интервал – ДИ [8, 53–8, 87]). Также нами набрана группа контроля, сопоставимая по возрасту, без хронической патологии, включавшая 27 человек с нормальным ИМТ, средний возраст 58,7±6,3 (ДИ [5, 90–6, 70]).

Статистический анализ проводился с помощью пакета прикладных программ Excel 2007, Statistica 12. Оценка гипотезы нормальности проведена критерием Шапиро–Уилка, Колмогорова–Смирнова с поправкой Лиллиефорса. Сравнение между собой непрерывных величин с нормальным распределением осуществляли с помощью t-теста. Результаты представлены в виде М±SD, где М – среднее значение, SD – стандартное отклонение, либо медианы (Ме) и нижнего и верхнего квартилей – в случае ненормального распределения. Также проведен непараметрический дисперсионный анализ. Сравнение групп по показателям осуществляли с помощью метода Манна–Уитни. Статистически значимыми различия считались при р<0,05.

Для изучения влияния висцерального ожирения у пациентов с ОИМпST наши пациенты разделены на следующие группы:

Нами не выделена группа лиц с ожирением и нормальными значениями ОТ, поскольку такие пациенты отсутствовали. На этапе годового наблюдения произошла незначимая ротация числа пациентов в группах распределения: 1-я группа – 23 человека; 2-я группа – 19 человек; 3-я группа – 18 человек; 4-я группа – 27 человек; 5-я группа – 38 человек. Ожидаема установленная прямая положительная связь повышения ОТ с увеличением ИМТ (р<0,05, r=0,84).

На госпитальном этапе по наличию осложнений пациенты распределились следующим образом: острая сердечная недостаточность (ОСН) Killip I – 107 (84,9%) человек, Кillip II – 9 (7,2%) человек, Killip III – 10 (7,9%) человек, нарушение ритма сердца (НРС) – 12 (9,5%) человек; на этапе годового наблюдения: хроническая сердечная недостаточность – ХСН I – 65 (56,5%) человек, ХСН IIа – 38 (33,1%), ХСН IIb – 12 (10,4%) человек, НРС – 8 (6,96%) человек, повторный ОИМ – 8 (6,96%) человек, острое нарушение мозгового кровообращения – у 2 (1,7%) человек. Под НРС мы учитывали впервые возникшие эпизоды фибрилляции предсердий, желудочковые нарушения ритма высокой градации по Лауну–Вольфу (IVА, IVB, V). За год наблюдения умерли 11 пациентов (общая смертность 8,7%), на госпитальном этапе – 5 (3,97%) человек, далее – еще 6 (5,2%) человек.

Результаты

При изучении уровня молекул сосудистой адгезии VCAM-1 у пациентов с ИМпST на госпитальном этапе выявлено значимое повышение данного показателя (82,89±5,58 ДИ [81, 91–83, 87]) по сравнению с уровнем группы контроля (11,5±1,7 ДИ [10, 69–12, 39]); рис. 1. Уровень VCAM-1 статистически значимо снижается, но остается повышенным через 1 год после индексного события (24,51±2,81 ДИ [24, 00–25, 02]; p<0,05).

 

Рис. 1. Уровень VCAM-1 у пациентов с ИМпST и у контрольной группы на госпитальном этапе.

Fig. 1. The level of VCAM-1 in patients with myocardial infarction and in the control group at the hospital stage.

 

При изучении уровня VCAM-1 у пациентов с ИМпST в зависимости от повышения ИМТ или ОТ статистически значимых связей не выявлено ни на госпитальном этапе, ни на этапе наблюдения через год от индексного события (табл. 1).

 

Таблица 1. Параметры висцерального ожирения в зависимости от уровня биомаркеров

Table 1. Parameters of visceral obesity depending on the level of biomarkers

I этап (n=126)			II этап (n=115)
Показатель	VCAM-1, нг/мл	ММП-9, нг/мл	Показатель	VCAM-1, нг/мл	ММП-9, нг/мл
ИМТ, кг2/см	83,88±4,30	13,03±1,57	ИМТ, кг2/см	24,52±2,87	7,52±0,67
28,49±4,47			28,48±4,16
ОТ, см			ОТ, см
102,83±11,24			102,61±11,02

Примечание: n – число человек на этапе наблюдения.

 

При изучении уровня VCAM-1 у пациентов с ИМпST в зависимости от выделенных групп висцерального ожирения статистически значимых связей не выявлено (табл. 2).

 

Таблица 2. Группы пациентов с висцеральным ожирением и уровень изучаемых биомаркеров

Table 2. Groups of patients with visceral obesity and the level of biomarkers studied

Группа	VCAM-1
	I этап	II этап
1-я (n=24)	25,45±4,0	23,98±2,66
	[87, 75–86, 15]	[23, 49–24, 47]
2-я (n=21)	82,54±0,33	24,57±3,09
	[82, 48–82, 60]	[24, 01–25, 13]
3-я (n=20)	84,79±4,7	24,7±2,7
	[83, 97–85, 61]	[24, 21–25, 19]
4-я (n=23)	85,34±4,06	24,34±2,7
	[84, 63–86, 05]	[23, 85–24, 83]
5-я (n=38)	82,36±83,22	24,45±3,06
	[81, 50–83, 2]	[23, 89–25, 01]

Примечание. [ДИ] – 95% ДИ для набора данных, n – число человек, I – госпитальный этап, II – амбулаторный этап.

 

У пациентов на госпитальном этапе в зависимости от степени тяжести ОСН выявлено статистически значимое повышение уровня VCAM-1 при Killip III (р<0,05, r=0,24); рис. 2.

 

Рис. 2. Значение уровня VCAM-1 у пациентов с разной степенью тяжести ОСН.

Fig. 2. The value of the VCAM-1 level in patients with varying degrees of acute heart failure severity.

 

При изучении молекул адгезии на амбулаторном этапе через год от индексного события у пациентов с ХСН, при увеличении степени тяжести ХСН наблюдается повышение уровня VCAM-1 (р<0,05); рис. 3. При анализе уровня VCAM-1 выявлено, что у умерших пациентов (83,99±1,17 нг/мл), а также с повторным ОИМ (84,56±2,01 нг/мл) на госпитальном этапе показатель выше, чем у остальных пациентов (р<0,03, р<0,02).

 

Рис. 3. Значение уровня VCAM-1 у пациентов с ХСН на амбулаторном этапе.

Fig. 3. The value of the VCAM-1 level in patients with CHF at the outpatient stage.

 

Связь между экспрессией молекул клеточной адгезии и секрецией группы ММП, вовлекаемых в процессы деградации ВКМ, через CD40 опосредует воспалительную реакцию после ОИМ. В исследовании на мышах показано, что в развитии сосудистого воспаления необходима VCAM-1-зависимая миграция лейкоцитов, которая невозможна без активации ММП, связанных с эндотелием (1, 3, 9-й типы) [20].

При изучении уровня ММП-9 выявлено значимое повышение показателя в острый период ИМ (13,12±8,40 нг/мл) по сравнению с группой контроля (1,67±0,43 нг/мл; р<0,05); рис. 4.

 

Рис. 4. Уровень ММП-9 у больных с ОИМ и у группы контроля.

Fig. 4. The level of MMP-9 in patients with acute myocardial infarction in the control group.

 

При исследовании через год после индексного события у пациентов уровень ММП-9 (7,59–0,67 нг/мл) статистически значимо снизился по сравнению с острой фазой ИМ (р<0,05), однако остается повышенным.

При изучении уровня ММП-9 и ИМТ выявлена прямая положительная связь между данными показателями (р<0,05, r=0,74), также имеется прямая положительная связь между ОТ и уровнем ММП-9 (р<0,05, r=0,55). При изучении уровня ММП-9 через год от индексного события и ИМТ и для ОТ сохраняется прямая положительная связь (р<0,05, r=0,34; р<0,05, r=0,30); см. табл. 1; рис. 5, 6.

 

Рис. 5. Уровень ММП-9 у пациентов с ОИМ в зависимости от ИМТ.

Fig. 5. The level of MMP-9 in patients with acute myocardial infarction, depending on the body mass index.

 

Рис. 6. Уровень ММП-9 у пациентов с ОИМ в зависимости от ОТ.

Fig. 6. The level of MMP-9 in patients with acute myocardial infarction, depending on the waist size.

 

При изучении ММП-9 в зависимости от групп висцерального ожирения выявлено, что уровень ММП-9 значимо выше при избыточном ИМТ и ОТ (р<0,05), группа пациентов с избыточным ИМТ и нормальным ОТ имела значимо меньшие показатели ММП-9 в крови (р<0,05, r=0,82); рис. 7.

 

Рис. 7. Уровень ММП-9 в группах висцерального ожирения на госпитальном этапе ИМпST.

Fig. 7. The level of MMP-9 in the groups of visceral obesity at the hospital stage of myocardial infarction.

 

При анализе уровня ММП-9 через год после индексного события сохраняются повышенные показатели ММП при повышении ИМТ и ОТ (р<0,05, r=0,82), но не выявлено статистически значимых отличий в группах с избыточным ИМТ и ОТ (рис. 8).

 

Рис. 8. Уровень ММП-9 в группах висцерального ожирения через год после ИМпST.

Fig. 8. The level of MMP-9 in the groups of visceral obesity one year after myocardial infarction with ST-segment elevation.

 

При изучении ММП-9 у пациентов в зависимости от осложнений ОИМ выявлено, что на госпитальном этапе уровень ММП-9 повышается при Killip II по сравнению с Killip I и остается значимо, но сопоставимо повышенным при Killip III (рис. 9; р<0,02). Уровень ММП-9 статистически не изменяется в зависимости от наличия других осложнений ИМпST.

 

Рис. 9. Уровень ММП-9 у пациентов с Killip I–III.

Fig. 9. The level of MMP-9 in patients with Killip I–III.

 

На этапе амбулаторного наблюдения через год также выявлено значимое повышение уровня ММП-9 в зависимости от стадии ХСН, при повышении стадии ХСН мы наблюдали статистически значимое повышение уровня ММП-9 (р<0,4, r=0,17); рис. 10.

 

Рис. 10. Уровень ММП-9 у пациентов с ХСН I–III.

Fig. 10. The level of MMP-9 in patients with CHF I–III.

 

 Оценивая уровень ММП-9 на госпитальном этапе у пациентов умерших в течение года, установили, что показатель ММП-9 (13,02±1,09 нг/мл) значимо выше, чем у остальных пациентов (р<0,03).

Обсуждение

Проблема неблагоприятных исходов и осложнений ОИМ является актуальной многие десятилетия, но в последние годы акцент направлен на клеточно-молекулярный уровень ответа на индексное событие. Гибель поврежденного миокарда определяет возникновение и дальнейшее прогрессирование ХСН – главной детерминанты сердечно-сосудистой летальности у пациентов, переживших ОИМ. Это событие зависит от перехода атеросклеротической бляшки в «уязвимое» состояние, важная роль в котором отводится обмену ВКМ с участием в первую очередь ММП и молекул клеточной адгезии [17]. Некоторые исследователи указывали, что циркулирующие молекулы адгезии клеток увеличиваются при ОИМ и являются потенциальными предикторами повышенного риска последующих сердечно- сосудистых событий [21]. Нами исследованы пациенты с ОИМпST после ЧКВ, у которых выявлено повышение VCAM-1 в острый период ИМ по сравнению с группой «здоровых» пациентов. Повышение молекулы VCAM-1 в острый период ИМ говорит о сосудистом воспалении и, соответственно, отсутствует у «здоровых» людей группы контроля, что подтверждается данными литературы [7, 21]. Согласно многоцентровому исследованию MESA, VCAM-1 достоверно связана с сердечной недостаточностью в течение длительного наблюдения [22]. Некоторые исследования предлагают использовать VCAM-1 для стратификации риска у пациентов с ХСН и при скрининге для выявления субъектов с риском событий, связанных с сердечной недостаточностью [14]. Анализ уровня VCAM-1 у группы наших пациентов с ОИМпST показал влияние маркера сосудистого воспаления на тяжесть острой сердечно-сосудистой недостаточности (ОССН) в остром периоде индексного события, а также на тяжесть ХСН в течение годового наблюдения. У пациентов с повторным ОИМ после индексного события уровень VCAM-1 выше, чем у пациентов без этого события. Многими исследователями рассматривалось влияние ожирения на течение ОИМ, где ИМТ использовали для оценки массы тела, но наиболее информативным методом оценки ожирения помимо ИМТ являлась оценка ОТ, которая отражает тип ожирения. Факт влияния ожирения на эндотелиальную дисфункцию не вызывает сомнения [1, 2, 23]. Нами получены результаты связи уровня ММП-9 не только с измененными значениями ИМТ, но и с повышенными показателями ОТ по сравнению с группой пациентов без изменения данных параметров. А.А. Турна при изучении активности ММП-9 у больных с ОКС отмечала максимальную выраженность биомаркера у лиц с ОИМ по сравнению с группой контроля [24]. В нашем исследовании также выявлено повышение уровня ММП-9 в группе пациентов с ОИМ по сравнению с группой контроля. Некоторыми авторами выявлено, что сывороточный уровень ММП-9 является чувствительным маркером неблагоприятных исходов сердечно-сосудистых заболеваний [23]. В исследовании AtheroGene установлено, что ММП-9 является независимым предиктором сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистой смерти у пациентов с ИБС [16]. Уровень ММП-9 у умерших пациентов нашего исследования выше, чем у «живых» пациентов с ОИМ. Динамика уровня ММП-9 у больных с ОССН нуждается в дальнейшем изучении, получены данные о повышении ММП-9 при повышении тяжести ОССН согласно степени по Killip. По данным литературы, авторы неоднократно связывали ММП-9 с ремоделированием миокарда сердца, которое приводит к ХСН [4, 17]. Установлено повышение уровня ММП-9 при ухудшении стадии ХСН. E. Zouridakis и соавт. продемонстрировали, что ММП-9 и VCAM-1 – независимые предикторы быстрого прогрессирования ИБС. Полученные нами результаты позволяют предположить, что наличие у пациентов с ОИМпST высокого уровня ММП-9, VCAM-1 можно рассматривать в качестве высокого риска развития неблагоприятных исходов ОИМ [25].

Заключение

Уровни биомаркеров VCAM-1 и ММП-9 повышаются в острый период ИМпST, статистически значимо снижаются, но остаются повышенными через 12 мес от индексного события, причем VCAM-1 – в 3,5 раза, а ММП – почти в 2 раза по сравнению с начальными значениями.

Уровень ММП-9 значимо выше при избыточном ИМТ и ОТ, а VCAM-1 не имеет связи с висцеральным ожирением.

VCAM-1 и ММП-9 повышаются у пациентов с летальным исходом, а также при повышении тяжести ОСН и ХСН. Уровень ММП-9 имеет сильную связь с летальным исходом и повторным ИМ, а VCAM-1 имеют связь сильнее с тяжестью ХСН.

Таким образом, VCAM-1 и ММП-9 – предикторы неблагоприятного исхода ОИМ, ММП-9 – на госпитальном этапе, а VCAM-1 – на амбулаторном. Одновременное определение уровней ММП-9 и VCAM-1 можно использовать для оценки интенсивности воспалительного процесса и риска развития неблагоприятных исходов.

 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства, согласно международным критериям ICMJE.

Authors' contribution. All authors confirm the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

About the authors

Irina N. Zakovryashina

Rostov State Medical University

Email: katelnitskay@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5487-5847

Graduate Student

Russian Federation, Rostov-on-Don

Vladislav A. Suroedov

Rostov State Medical University

Email: katelnitskay@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7850-6544

Graduate Student

Russian Federation, Rostov-on-Don

Larisa A. Khaisheva

Rostov State Medical University

Email: katelnitskay@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2419-4319

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Rostov-on-Don

Sergey V. Shlyk

Rostov State Medical University

Email: katelnitskay@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3070-8424

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Rostov-on-Don

Azat S. Samakaev

Rostov State Medical University

Author for correspondence.
Email: katelnitskay@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9127-7253

Graduate Student

Russian Federation, Rostov-on-Don

References

Supplementary files