Assessment of the effect of -blockers on the functional state in patients with ventricular arrhythmias: results of a comparative study

Full Text

Введение

b-Адреноблокаторы (b-АБ) – бесспорно, один из самых назначаемых в кардиологической практике классов препаратов. Основными показаниями для их назначения являются гипертоническая болезнь (ГБ), вторичная артериальная гипертензия (АГ), сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца (ИБС), аритмии (экстрасистолия, фибрилляция предсердий и др.), синдром удлиненного интервала QT. Рациональным обоснованием их применения служит угнетение симпатоадреналовой системы, находящейся в состоянии гиперактивации [1].

Лимитируют назначение b-АБ повышение тонуса бронхов и периферических артерий, эректильная дисфункция, снижение физической и умственной работоспособности. Их применение ограничено при брадикардиях, артериальной гипотензии, атриовентрикулярных блокадах, тяжелой систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ). Различные химическая структура, тропность к адренорецепторам и дополнительные свойства могут обусловить разнонаправленное влияние b-АБ на функциональное состояние организма – толерантность к физической нагрузке (ТФН), качество жизни (КЖ), способность к регуляции и адаптации [2].

В течение нескольких десятилетий сохраняется интерес к оптимизации медикаментозного лечения желудочковых нарушений ритма сердца (ЖНРС). Это обусловлено их большой распространенностью, широким выбором антиаритмических средств, значительным влиянием на прогноз. Частые причины ЖНРС – ГБ и ИБС. Интервенционная аритмология определяет новый подход к лечению сердечных аритмий. При этом остается актуальным выбор лекарственных препаратов, положительно влияющих как на органы-мишени, так и на функциональное состояние организма [3].

b-АБ убедительно продемонстрировали высокую результативность в профилактике и лечении ЖНРС, в том числе и жизнеопасных [4]. Однако в литературе нет сведений о комплексном определении влияния терапии b-АБ на функциональное состояние пациентов с ЖНРС.

Цель исследования – сравнить влияние бисопролола, небиволола и соталола на функциональное состояние пациентов с желудочковыми нарушениями ритма сердца.

Материал и методы

В исследование включены 120 человек с ЖНРС на фоне ГБ II–III стадий или ее сочетания с ИБС. После рандомизации (методом случайной выборки) в 1-й группе (n=40) назначался бисопролол (Конкор фирмы Nycomed, Норвегия), во 2-й (n=40) – небиволол (Небилет, Berlin-Chemie, Германия), в 3-й (n=40) – соталол (Сотагексал, Salutas Pharma, Германия). Начальная доза бисопролола и небиволола составляла 2,5 мг/сут в 1 прием, соталола – 80 мг/сут в 2 приема. Дозы препаратов титровались с интервалом 2–4 нед (бисопролол и небиволол – до 10 мг/сут, соталол – до 320 мг/сут), учитывая показатели гемодинамики и субъективную переносимость (табл. 1).

 

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов с ЖНРС на фоне ГБ II–III стадии или ее сочетания с ИБС и дозы основных фармакопрепаратов (M±SD)
Показатель	Бисопролол (n=40)	Небиволол (n=40)	Соталол (n=40)
Возраст, лет	53,2±10,8	52,1±12,7	49,8±11,2
Пол, мужчины/женщины	19/21	20/20	21/19
Длительность ГБ, годы	7,1±2,3	6,8±2,0	6,7±2,1
Длительность ИБС, годы	4,8±1,2	4,1±1,3	4,5±1,4
ЧСС, уд/мин	78,7±9,8	80,2±10,4	81,2±12,3
АД, мм рт. ст.:
• САД	152,1±10,1	158,9±12,2	156,0±10,8
• ДАД	98,3±4,1	97,0±4,8	98,6±5,4
Суточная доза b-АБ, мг	6,7±1,4	6,4±2,8	166,5±49,1
Суточная доза лизиноприла, мг	12,0±4,6	13,5±4,1	14,7±4,5

 

В составе комбинированной терапии все пациенты получали лизиноприл (Диротон, Gedeon Richter, Венгрия), а при наличии показаний – аторвастатин (Липримар, Pfizer, США) 16,1±4,9 мг/сут (n=17), 15,4±4,8 мг/сут (n=15) и 15,7±5,1 мг/сут (n=19) – и ацетилсалициловую кислоту (Тромбо АСС, Lannacher, Австрия) 94,2±17,7 мг/сут (n=20), 92,8±17,1 мг/сут (n=22) и 93,2±15,6 мг/сут (n=12) в группах с бисопрололом, небивололом и соталолом соответственно.

Критерии включения: пациенты в возрасте от 30 до 70 лет с симптомными, гемодинамически не значимыми ЖНРС I–IV градаций по классификации В. Lown, I–II групп по классификации J. Bigger на фоне ГБ II–III стадии или ее сочетания с ИБС, с сохранной систолической функцией ЛЖ (фракция выброса ≥50%), которые в течение предшествующих 10 дней не принимали препараты тестируемых групп по независимым причинам и дали письменное согласие на участие в исследовании после ознакомления с его протоколом.

Критерии исключения: алкогольная и/или наркотическая зависимость, перенесенные острые церебральные и коронарные события, стенокардия напряжения III–IV функциональных классов (ФК), АГ 3-й степени, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III–IV ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца и систолическая дисфункция ЛЖ, синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта, синоатриальная и атриовентрикулярная блокады, кардиохирургические и нейрохирургические вмешательства в анамнезе, дыхательная, почечная и печеночная недостаточность, злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания в фазе обострения, декомпенсированные эндокринные расстройства, беременность и лактация.

Исследование одобрено независимым этическим комитетом ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол №65 от 21.09.2018). Все пациенты дали письменное согласие на участие в исследовании после ознакомления с его протоколом.

Исходно и через 24 нед терапии выполнялось комплексное обследование (табл. 2).

 

Таблица 2. Методы исследования
Метод	Аппарат	Цель исследования
ЭхоКГ	TOSHIBA Nemio XG (Япония)	Оценка функционального состояния сердца
Тредмил-тест	SCHILLER CARDIOVIT CS 200 (Швейцария)	Выявление скрытой коронарной недостаточности и оценка ТФН
ТШМХ		Определение ФК ХСН
Анкетирование	Опросник «Качество жизни больного с аритмией» [5]	Оценка субъективного восприятия КЖ
СМ АД	BPLab (Россия)	Определение суточного профиля АД
СМ ЭКГ	МИОКАРД ХОЛТЕР (Россия)	Выявление аритмии, контроль эффективности фармакотерапии

 

Статистическая обработка проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica (версия 6.0) и включала в себя методы вариационной статистики с расчетом средней арифметической (М), стандартного отклонения средней арифметической (SD), t-критерия Стьюдента после оценки выборки по критерию Колмогорова–Смирнова. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Анализировались данные пациентов, полностью выполнивших протокол исследования.

Результаты

На фоне терапии с применением бисопролола (табл. 3) отмечались улучшение диастолической функции сердца: по данным эхокардиографии – ЭхоКГ увеличивались отношение максимальной скорости кровотока в фазу быстрого наполнения к максимальной скорости кровотока в систолу предсердий – V_Е/V_А (на 25,0%), отношение максимальной скорости движения митрального кольца в раннюю диастолу к максимальной скорости движения митрального кольца в позднюю диастолу – Ve´/Va´ (на 18,2%); уменьшались время замедления трансмитрального диастолического потока Е – DT (на 32,5%), V_Е/Ve´ (на 20,4%); существенно не изменялось время изоволюметрического расслабления (ВИВР) ЛЖ. Отмечалось повышение ТФН: по данным тредмил-теста максимальная нагрузка увеличивалась на 14,8%, двойное произведение уменьшалось на 17,6%; дистанция теста с 6-минутной ходьбой (ТШМХ) увеличивалась на 12,3%). Наблюдалось улучшение КЖ (сумма негативных баллов по данным опросника КЖ уменьшалась на 24,5%). Достигались целевые гипотензивные и антиаритмические эффекты: по результатам суточного мониторирования (СМ) артериального давления (АД) снижались систолическое АД – САД (на 21,0% днем и 12,8% ночью), диастолическое АД – ДАД (на 17,9% днем и 14,0% ночью); по результатам СМ электрокардиограммы (ЭКГ) уменьшались средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) на 21,1%, общее количество желудочковых экстрасистол на 77,3% и эпизодов желудочковой аллоритмии (ЖАР) – на 80,5%.

 

Таблица 3. Результаты ЭхоКГ, тредмил-теста, ТШМХ, опросника КЖ, СМ АД и СМ ЭКГ пациентов с ЖНРС исходно и через 24 нед терапии с применением бисопролола (M±SD)
Показатель	Исходно (n=40)	Через 24 недели (n=40)
VЕ/VА	1,2±0,3	1,5±0,4**
DT, мс	280,3±69,4	189,1±47,3**
ВИВР ЛЖ, мс	94,0±26,1	90,7±21,2
Ve´/Va´	1,1±0,3	1,3±0,3**
VЕ/Ve´	10,8±2,3	8,6±1,8**
Максимальная нагрузка, METs (метаболический эквивалент)	8,1±1,7	9,3±1,8*
Двойное произведение	288,3±26,3	237,6±24,5**
Дистанция ТШМХ, м	443,3±47,2	498,0±49,5*
КЖ, баллы	35,9±10,7	27,1±6,8*
Среднее САДд, мм рт. ст.	160,7±9,1	126,9±5,6*
Среднее ДАДд, мм рт. ст.	100,1±7,1	82,2±6,3*
Среднее САДн, мм рт. ст.	136,4±6,9	118,9±5,2*
Среднее ДАДн, мм рт. ст.	92,3±6,7	79,4±5,1*
Средняя ЧСС, уд/мин	82,4±9,5	65,0±6,7**
ЖЭ (в сутки)	2678,4±698,5	606,8±121,9*
Эпизоды ЖАР (в сутки)	50,8±16,5	9,9±2,2*
Здесь и далее в табл. 4, 5: *р<0,05, **р<0,01 при сравнении с исходным значением показателя. САДд – САД в дневное время, ДАДд – ДАД в дневное время, САДн – САД в ночное время, ДАДн – ДАД в ночное время, ЖЭ – желудочковая экстрасистолия.

 

На фоне терапии с небивололом (табл. 4) отмечались улучшение диастолической функции сердца (по данным ЭхоКГ увеличивались V_Е/V_А на 27,3%, Ve´/Va´ – на 20,0%; уменьшались DT на 33,9%, V_Е/Ve´ – на 22,2%; существенно не изменялось ВИВР ЛЖ), повышение ТФН (по данным тредмил-теста увеличивалась максимальная нагрузка на 31,1%, уменьшалось двойное произведение на 26,8%; дистанция ТШМХ увеличивалась на 24,2%), улучшение КЖ (сумма негативных баллов по данным опросника КЖ уменьшалась на 47,3%). Достигались целевые гипотензивные и антиаритмические эффекты: по результатам СМ АД снижались САД (на 25,1% днем и 18,2% ночью), ДАД (на 18,6% днем и 17,1% ночью); по результатам СМ ЭКГ уменьшались средняя ЧСС на 16,0%, общее количество желудочковых экстрасистол – на 72,8% и эпизодов ЖАР – на 79,8%.

 

Таблица 4. Результаты ЭхоКГ, тредмил-теста, ТШМХ, опросника КЖ, СМ АД и СМ ЭКГ пациентов с ЖНРС исходно и через 24 нед терапии с применением небиволола (M±SD)
Показатель	Исходно (n=40)	Через 24 нед (n=40)
VЕ/VА	1,1±0,2	1,4±0,3**
DT, мс	271,9±64,3	179,7±41,2**
ВИВР ЛЖ, мс	94,8±22,3	93,3±20,3
Ve´/Va´	1,0±0,2	1,2±0,3**
VЕ/Ve´	11,7±3,0	9,1±2,3**
Максимальная нагрузка, METs (метаболический эквивалент)	9,0±2,1	11,8±3,0**
Двойное произведение	284,7±53,4	208,3±31,0**
Дистанция ТШМХ, м	426,9±47,4	530,5±55,0*
КЖ, баллы	36,8±9,7	19,4±5,3*
Среднее САДд, мм рт. ст.	166,4±8,1	124,7±6,8*
Среднее ДАДд, мм рт. ст.	103,5±6,1	84,3±5,0**
Среднее САДн, мм рт. ст.	147,4±7,6	120,5±4,7*
Среднее ДАДн, мм рт. ст.	93,6±5,8	77,6±4,7*
Средняя ЧСС, уд/мин	79,4±10,7	66,7±8,6**
ЖЭ (в сутки)	2511,2±716,4	684,1±92,7*
Эпизоды ЖАР (в сутки)	51,6±12,6	10,4±2,7

 

В результате терапии с применением соталола (табл. 5) отмечались улучшение диастолической функции сердца (по данным ЭхоКГ увеличивались V_Е/V_А на 27,3%, Ve´/Va´ – на 30,0%; уменьшались DT на 35,6%, V_Е/Ve´ – на 23,1%; существенно не изменялось ВИВР ЛЖ), повышение ТФН (по данным тредмил-теста увеличивалась максимальная нагрузка на 13,4%, уменьшалось двойное произведение на 20,4%; дистанция ТШМХ увеличивалась на 14,6%), улучшение КЖ (сумма негативных баллов по данным опросника КЖ уменьшалась на 41,2%). Достигались целевые гипотензивные и антиаритмические эффекты: по результатам СМ АД снижались САД – на 24,3% днем и 9,1% ночью, ДАД – на 19,9% днем и 19,9% ночью; по результатам СМ ЭКГ уменьшались средняя ЧСС на 18,2%, общее количество желудочковых экстрасистол – на 77,1% и эпизодов ЖАР – на 80,6%.

 

Таблица 5. Результаты ЭхоКГ, тредмил-теста, ТШМХ, опросника КЖ, СМ АД и СМ ЭКГ пациентов с ЖНРС исходно и через 24 нед терапии с применением соталола (M±SD)
Показатель	Исходно (n=40)	Через 24 нед (n=40)
VЕ/VА	1,1±0,3	1,4±0,4**
DT, мс	274,4±58,5	176,7±38,2**
ВИВР ЛЖ, мс	93,5±14,2	91,4±15,7
Ve´/Va´	1,0±0,2	1,3±0,3**
VЕ/Ve´	10,8±3,2	8,3±2,1*
Максимальная нагрузка, METs (метаболический эквивалент)	8,2±2,3	9,3±1,9**
Двойное произведение	285,4±35,0	227,1±32,6**
Дистанция ТШМХ, м	431,3±53,0	494,4±63,2*
КЖ, баллы	37,1±10,4	21,8±6,5*
Среднее САДд, мм рт. ст.	166,0±8,3	125,7±5,1*
Среднее ДАДд, мм рт. ст.	99,5±5,8	79,7±4,6**
Среднее САДн, мм рт. ст.	132,4±7,0	120,3±4,5*
Среднее ДАДн, мм рт. ст.	95,1±6,2	76,2±4,7*
Средняя ЧСС, уд/мин	78,0±11,4	63,8±9,6**
ЖЭ (в сутки)	2816,6±905,8	644,9±115,1*
Эпизоды ЖАР (в сутки)	48,4±10,2	9,4±2,5*

 

При сравнении между группами динамики показателей улучшение диастолической функции было сопоставимым; небиволол в большей степени повышал ТФН в сравнении с бисопрололом и соталолом; небиволол и соталол в сравнении с бисопрололом в большей степени улучшали КЖ. Во всех трех группах регистрировались сопоставимые гипотензивные и антиаритмические эффекты (табл. 6).

 

Таблица 6. Динамика результатов ЭхоКГ, тредмил-теста, ТШМХ, опросника КЖ, СМ АД и СМ ЭКГ пациентов с ЖНРС через 24 нед терапии с применением бисопролола, небиволола и соталола (M±SD)
Показатель	Бисопролол (n=40)	Небиволол (n=40)	Соталол (n=40)
VЕ/VА, D	0,4±0,5	0,3±0,4	0,2±0,3
DT, msec, D	-92,8±66,1	-101,6±97,8	-86,9±80,1
ВИВР ЛЖ, msec, D	6,6±26,6	-1,3±21,0	-5,2±20,2
Ve´/Va´, D	0,1±0,5	0,1±0,6	-1,2±1,5
VЕ/Ve´, D	-1,5±2,5	-1,7±2,0	0,2±0,6
Максимальная нагрузка, 2 METs (метаболический эквивалент)	1,1±1,4	2,7±2,6^^	1,0±1,3×
Двойное произведение, D	-51,7±31,6	-76,5±46,2^	-57,2±32,5×
Дистанция ТШМХ, D м	58,3±24,1	102,8±52,1^	67,1±30,4×
КЖ, баллы, D	-9,1±6,3	-16,2±8,4^	-15,7±7,6°
Среднее САДд (D мм рт. ст.)	-35,7±14,6	-40,7±24,4	-42,0±24,4
Среднее ДАДд (D мм рт. ст.)	-17,7±8,6	-19,7±11,4	-19,0±12,3
Среднее САДн (D мм рт. ст.)	-17,4±9,3	-27,0±14,6	-11,9±12,1
Среднее ДАДн (D мм рт. ст.)	-13,3±7,6	-15,6±9,1	-18,8±9,3
Средняя ЧСС (D в минуту)	-16,1±9,4	-13,4±8,0	-14,8±8,4
ЖЭ (D в сутки)	-2040,2±972,4	-1841,7±903,1	-2182,1±977,4
Эпизоды ЖАР (D в сутки)	-38,6±21,5	-37,9±20,2	-37,2±19,5
^р<0,05, ^^р<0,01 при сравнении динамики показателя между бисопрололом и небивололом; °р<0,05, °°р<0,01 при сравнении динамики показателя между бисопрололом и соталолом; ×р<0,05, ××р<0,01 при сравнении динамики показателя между небивололом и соталолом.

 

Побочные эффекты терапии носили слабовыраженный и преходящий характер, не требовали отмены препаратов или исключения пациентов из исследования. Частота их развития была сопоставима во всех трех группах.

Обсуждение

В работе проведено сравнение трех актуальных представителей группы b-АБ, обладающих четкими фармакохимическими различиями.

Бисопролол – гидролипофильный кардиоселективный b-АБ с мембраностабилизирующими свойствами. Благодаря избирательной блокаде потенциала действия кардиомиоцитов бисопролол подавляет возбудимость синусового узла и эктопических водителей ритма вследствие уменьшения их скорости спонтанной деполяризации. Кроме того, антиишемическое действие бисопролола способствует снижению пейсмекерного автоматизма и тормозит механизмы re-entry. В исследованиях BIMS, BISOMET, TIBBS, MIRSA бисопролол снижал общую смертность и частоту острых коронарных событий у больных с ГБ и ИБС, уменьшал ремоделирование сердца при ХСН, обладал достаточным гипотензивным действием [6].

Небиволол – липофильный высокоселективный b-АБ III поколения, оказывающий вазодилатирующее действие благодаря потенцированию высвобождения оксида азота из эндотелия сосудов. В клинических проектах MR NOED, NEBIS, SENIORS небиволол подтвердил свою эффективность при лечении АГ и ХСН. Его применение снижало общую смертность и частоту острых коронарных событий у больных с ИБС, уменьшало ремоделирование сердца, стабилизировало АД. К дополнительным преимуществам препарата относили позитивное влияние на липидный и углеводный обмен, отсутствие негативного действия на эректильную функцию [7].

Соталол – гидрофильный неселективный b-АБ, обладающий антиаритмическими свойствами препаратов III класса. Это сопряжено с удлинением фазы реполяризации и потенциала действия кардиомиоцитов. Соталол блокирует как b₁-, так и b₂-адренорецепторы, подавляет функцию калиевых каналов. Как все b-АБ, он уменьшает потребность миокарда в кислороде. В проектах ESVEM, VT-MASS, Brazilian multicenter study of sotalol effectiveness in ventricular arrhythmias, AVID при отсутствии достоверного снижения риска внезапной сердечной смерти у больных с ГБ и ИБС соталол предупреждал суправентрикулярную и желудочковую тахикардию, контролировал АГ [8].

У пациентов с ЖНРС на фоне ГБ II–III стадии или ее сочетания с ИБС все применяемые b-АБ (бисопролол, небиволол, соталол) в составе комбинированной терапии проявляли целевую гипотензивную и антиаритмическую эффективность, сопоставимую позитивную динамику диастолической функции ЛЖ. Были выявлены достоверные различия в их влиянии на ТФН и КЖ. Небиволол в сравнении с бисопрололом в большей степени повышал ТФН, улучшал КЖ. Применение соталола, в сравнении с бисопрололом, приводило к более выраженному улучшению КЖ. Применение небиволола, в сравнении с соталолом, в большей степени увеличивало ТФН.

Очевидно, что полученные результаты требуют дальнейшего детального изучения в многочисленных клинических исследованиях. В настоящее время не существует единого подхода к пониманию структурных и функциональных основ жизнедеятельности организма. Неоднозначно трактуется значимость мобилизации местных и общих резервных его реакций, часто переоценивается роль вторичных органных и системных изменений в контексте формирования адаптивных сдвигов. Зачастую отсутствуют четкие критерии эффективности и безопасности фармакотерапии на разных уровнях патогенеза – молекулярном, клеточном, органном и организменном. Разобщенно проводимые традиционные исследования – тредмил-тест, ТШМХ, оценка КЖ – позволяют определить лишь отдельные клинические параметры пациентов с ЖНРС. Напротив, применение их в составе комплексной диагностики позволит расширить и объективизировать представление о функциональном состоянии и сместить приоритет уже на целостный, организменный уровень. При этом комплексный подход к оценке влияния фармакотерапии на функциональное состояния целостного организма открывает новые возможности в персонификации лечения.

Выводы

1. В составе комбинированной терапии применение бисопролола, небиволола или соталола у пациентов с ЖНРС на фоне ГБ II–III стадии или ее сочетания с ИБС вызывало сопоставимые целевые антиаритмические и гипотензивные эффекты, улучшение диастолической функции ЛЖ.
2. Терапия с применением небиволола в большей степени повышала ТФН в сравнении с бисопрололом и соталолом; сопоставимо с соталолом и более выраженно в сравнении с бисопрололом улучшала КЖ.
3. Учитывая более выраженное позитивное влияние небиволола на функциональное состояние пациентов с ЖНРС на фоне ГБ II–III стадии или ее сочетания с ИБС, его применение может быть предпочтительнее в сравнении с бисопрололом и соталолом.

About the authors

Iosif Z. Shubitidze

Regional Clinical Hospital №2

Author for correspondence.
Email: iosif.shubitidze@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4588-9515

cardiologist, Regional Clinical Hospital №2

Russian Federation, Krasnodar

Vitalii G. Tregubov

Kuban State Medical University

Email: iosif.shubitidze@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0635-3598

D. Sci. (Med.), Kuban State Medical University

Russian Federation, Krasnodar

References

Supplementary files