A patient with arterial hypertension and a very high risk of complications: a role of a triple fixed drug combination

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) занимает ведущую позицию среди сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в амбулаторной практике как самая распространенная патология на сегодняшний день. Если в 2015 г. пациенты с повышенным уровнем артериального давления (АД) составляли 41%, в 2016 г. - 42%, то в 2017 г. - уже 42,9% [1, 2]. Помимо этого АГ сохраняется одним из модифицируемых факторов риска ССЗ и смертности [3]. Данные клинических рандомизированных и наблюдательных исследований, метаанализов, регистров и обычная клиническая практика свидетельствуют о недостаточной вторичной профилактике АГ, как на популяционном уровне, так и среди лиц, имеющих высокий и очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [4]. Современная стратегия лечения АГ определяется комплексным подходом, включающим коррекцию факторов риска и назначение комбинированной антигипертензивной терапии (АГТ), поскольку показано, что на монотерапию отвечают лишь около 50% больных АГ 1-2-й степени. Традиционно комбинированная фармакотерапия ассоциируется с формально увеличивающимся числом принимаемых лекарственных препаратов (ЛП) в сутки, что нередко вызывает негативную реакцию пациентов в виде снижения приверженности лечению как за счет обычной забывчивости и путаницы в приеме, так и из-за отрицательного отношения к излишнему, с их точки зрения, количеству ЛП. В связи с этим вполне обоснованным является применение фиксированных комбинаций при лечении АГ, поскольку факт их приема для достижения целевого АД и снижения жизнеугрожающих осложнений был доказан в ряде крупных проспективных контролируемых клинических исследований, таких как ALLHAT, SHEP, ASCOT, LIFE. Преимущества фиксированной комбинированной лекарственной терапии представлены на рис. 1. Комбинацию из двух и более антигипертензивных препаратов рекомендовано назначать пациентам уже на этапе стартовой терапии и в первую очередь пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском (ССР), субклиническим поражением органов-мишеней, имеющим метаболический синдром или сахарный диабет (СД) и ассоциированные клинические состояния [5, 6]. Рациональная комбинация антигипертензивных средств подразумевает использование препаратов с разным механизмом действия с целью получения дополнительного гипотензивного эффекта и снижения риска нежелательных эффектов. При создании комбинированного препарата всегда необходимо учитывать два фактора, влияющих на успешность и целесообразность его применения в клинической практике. Во-первых, это клиническая обоснованность сочетанного приема лекарственных средств, входящих в данную комбинацию, во-вторых - фармакологическая обоснованность, а именно возможные лекарственные взаимодействия компонентов комбинированного препарата. Согласно современным рекомендациям наиболее рациональными считаются комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокатора рецепторов ангиотензина II, блокатора медленных кальциевых каналов (БМКК) дигидропиридинового ряда и диуретика [7] предпочтительно в одной таблетке, что, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, соответствует классу I, степени доказанности A [5]. При неэффективности двойной терапии рекомендовано назначить 3-й антигипертензивный ЛП. Поскольку АГ представляет собой многофакторное заболевание, сочетание лекарственных средств с различным механизмом действия, дополняя друг друга, позволяет оптимально влиять на разные патогенетические механизмы, что не только обеспечивает снижение АД до целевого уровня, но и положительно влияет на метаболические процессы, органопротекцию и коррекцию модифицируемых факторов риска. Кроме того, рациональный подбор компонентов в одной таблетке направлен на максимальное снижение риска развития осложнений ССЗ у пациентов с АГ и создает предпосылки для назначения препарата однократно в сутки, что имеет принципиальное значение для повышения приверженности лечению [8]. В качестве примера подбора оптимальной гипотензивной терапии АГ в виде фиксированной комбинации трех ЛП в амбулаторных условиях у пациента с очень высоким ССР может послужить представленное клиническое наблюдение. Пациент В. 59 лет обратился к врачу-терапевту поликлиники с жалобами на повышение АД до 190/100 мм рт. ст., периодическую головную боль в затылочной области, ощущение тяжести в голове, которые беспокоят в течение последнего месяца. Принимает постоянно бисопролол 10 мг утром, эналаприл 20 мг 2 раза в день, амлодипин 5 мг вечером, глимепирид 4 мг, метформин 1000 мг. Со слов пациента, на фоне указанной АГТ АД снизилось до 150/90 мм рт. ст., но после эмоционального стресса вновь повысилось. Из анамнеза заболевания известно, что у пациента повышается АД в течение 15 лет без клинических проявлений. СД 2-го типа с 2015 г., инфаркт миокарда от 2014 г., пупочная грыжа, правосторонний коксартроз, базалиома (со слов пациента), диагностированная 4 года назад. В связи с базалиомой пациент был направлен онкологом на оперативное вмешательство, но из-за семейных обстоятельств не завершил лечение. Пациент не курит с 2008 г., работает в вахтовом режиме (3/3 нед) охранником в церкви, употребляет алкоголь не менее 10 стандартных доз алкоголя в неделю. Ведет малоактивный образ жизни в связи с ограничением движения в правом тазобедренном суставе из-за коксартроза. Семейный анамнез: у матери отмечалось повышение АД, у отца наличия ССЗ не помнит. При осмотре состояние удовлетворительное, кожные покровы и видимые слизистые бледно-розовые, чистые. Рост 186 см, масса тела 140 кг, индекс массы тела 40,5 кг/м2, окружность талии 130 см, окружность бедер 120,5 см. Локальный статус: на лбу с левой стороны образование 4×3 см с изъязвлением в центре. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Пастозность нижней трети голеней. В легких перкуторно ясный легочный звук, при аускультации жесткое дыхание, хрипы не выслушиваются. Область сердца не изменена. Ритм правильный, пульс удовлетворительного наполнения, частота сердечных сокращений (ЧСС) 80 уд/мин. Границы сердечной тупости не расширены, тоны сердца приглушены, АД сидя после 5 мин отдыха в спокойной обстановке 185/102 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень по краю реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Физиологические отправления в норме. Согласно опроснику 8-item Morisky Medication Adherence Scale (MMAS-8) [9] у пациента была выявлена средняя степень приверженности лечению (6 баллов). Клинический анализ крови без особенностей, гликозилированный гемоглобин (HbA1c) 8,9%. Биохимический анализ крови: креатинин 70,4 мкмоль/л, мочевина 5,07 ммоль/л, общий холестерин 5,81 ммоль/л, мочевая кислота 344,4 мкмоль/л, глюкоза 8,36 ммоль/л, С-реактивный белок 2,98 мг/л, липопротеиды низкой плотности 3,25 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности 1,61 ммоль/л, триглицериды 2,08 ммоль/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) 29 ед/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) 31,7 ед/л. Эхокардиограмма: дилатация (до 5,8 см) и объемная перегрузка левого предсердия, полость левого желудочка (ЛЖ) расширена: конечный диастолический размер 6,2 см; конечный систолический размер 4,5 см. Эксцентрическая гипертрофия и дилатация ЛЖ, относительная толщина стенки ЛЖ 0,41; индекс массы миокарда ЛЖ 181 г/м2, фракция выброса ЛЖ по Симпсону 51%. Сегментарно гипокинез нижнего сегмента на апикальном, среднем и базальном уровне, нижнеперегородочного сегмента - на среднем и базальном уровне, бокового сегмента - на среднем и базальном уровне, диастолическая функция ЛЖ нарушена по 1-му типу, признаки незначительной легочной гипертензии. Признаки недостаточности трикуспидального клапана 1-й степени. Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили на аппарате МЕДИКОМ МД-01 (Россия): в дневные часы - каждые 30 мин, в ночные - каждый час. Согласно данным СМАД у пациента выявлено повышение суточного систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), дневного САД и ДАД, ночного САД и ДАД. Обращает на себя внимание, что за весь период измерения у пациента были высокие показатели АД. Степень ночного снижения САД составила 10,2% (диппер), ДАД - 14% (диппер); рис. 2. Суточный индекс времени (нагрузка давлением) САД и ДАД составил 100 и 99,9% соответственно (рис. 3). Учитывая жалобы пациента, анамнез, физикальный осмотр, лабораторные и инструментальные исследования, был поставлен диагноз: гипертоническая болезнь III стадии, 2-я степень АГ. Ишемическая болезнь сердца: постинфарктный кардиосклероз. Дислипидемия. Гипертрофия ЛЖ. СД 2-го типа, 4-й риск ССО (очень высокий). С учетом тяжести основного заболевания с очень высоким риском развития сердечно-сосудистого события или летального исхода у пациента и неэффективности указанной комбинированной АГТ отменены эналаприл и амлодипин, дополнительно назначен комбинированный препарат амлодипин/индапамид/периндоприл в дозе 10/2,5/10 мг. Назначен розувастатин в дозе 5 мг 1 раз в день вечером. Помимо этого даны немедикаментозные рекомендации: снижение употребления поваренной соли до 5 г/сут, уменьшение употребления алкоголя до 2 стандартных доз в сутки, коррекция избыточной массы тела, самостоятельный контроль АД утром и вечером дома. Рекомендована консультация эндокринолога по месту жительства для коррекции терапии СД. При повторных осмотрах через 1 нед и 1 мес состояние пациента удовлетворительное, жалоб активно не предъявлял, АД снизилось до 140/80 мм рт. ст., ЧСС в пределах 75-80 уд/мин. Эффект терапии расценен как хороший, было рекомендовано продолжить лечение. Через 3 мес пациент отмечает значительное улучшение самочувствия. Жалоб не предъявляет. АД сидя после 5 мин отдыха 140/85 мм рт. ст., ЧСС 81 уд/мин. Согласно опроснику MMAS-8 у пациента выявлена высокая степень приверженности терапии (8 баллов). Данные лабораторного исследования до и спустя 3 мес лечения тройной фиксированной комбинацией у пациента В. представлены в табл. 1. Согласно данным повторного СМАД отмечены снижение суточного САД и ДАД, дневного САД и ДАД, незначительное снижение ночного САД и ДАД. Степень ночного снижения САД составила 0,7% (нон-диппер), ДАД - 1,2% (нон-диппер); рис. 4. Суточный индекс времени САД и ДАД составил 82,9 и 62,5% соответственно (рис. 5). Данные СМАД до и спустя 3 мес лечения тройной фиксированной комбинацией ЛП у пациента В. представлены в табл. 2. Обсуждение В данном клиническом наблюдении на приеме у терапевта поликлиники находился мужчина 59 лет, с неконтролируемой АГ, гипертонической болезнью III стадии, ожирением, отягощенной наследственностью по АГ и очень высоким ССР. Кроме того, у пациента имелся СД, в связи с чем он принимал глимепирид и метформин. При обследовании выявлены дополнительные признаки очень высокого риска - дислипидемия, гипертрофия миокарда ЛЖ. На момент первичного осмотра пациент уже получал комбинированную АГТ, включающую ИАПФ, БМКК и диуретик, однако согласно данным физикального осмотра и СМАД терапия не была эффективной: средние значения АД за сутки и нагрузка давлением превышали норму, не было зарегистрировано достаточного снижения АД в ночное время. Именно эти обстоятельства и наличие очень высокого ССР заставили провести коррекцию терапии в виде добавления фиксированной комбинации ИАПФ, БМКК и диуретика в максимальных дозах. Назначение конкретного гипотензивного ЛП базируется, как правило, на клиническом опыте врача и рекомендациях по выбору препарата с учетом сопутствующих заболеваний, его хорошей переносимости и метаболической безопасности. Препаратами первого выбора в лечении больных АГ с сопутствующими ассоциируемыми клиническими состояниями являются средства, блокирующие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, поскольку они обладают наиболее благоприятным метаболическим эффектом, улучшают функцию эндотелия, способствуют обратному ремоделированию органов-мишеней. На сегодняшний день работу врача-терапевта или врача общей практики невозможно представить без назначения ИАПФ больным АГ, которые составляют основную массу пациентов. Разработки ИАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II проходили параллельно благодаря открытию в 1965 г. S.Ferreira брадикининпотенцирующего пептида в составе яда южноамериканской змеи Bothrops jararaca [10]. Позже H.Yang и соавт. показали, что фермент кининаза идентичен АПФ, и в результате дальнейших исследований был синтезирован первый брадикининпотенцирующий пептид - тепротид (teprotid). Этот препарат не применялся в клинической практике, поскольку имел парентеральную форму введения, быстро разрушался протеолитическими ферментами и обладал токсическим эффектом. В 1978 г. в «New England Journal of Medicine» опубликованы первые результаты по применению каптоприла у больных АГ, что положило начало широкому использованию ЛП этой группы [11]. Уникальность ИАПФ заключается в оказании двойного терапевтического эффекта: ослабление агрессивного действия ангиотензина II (прессорное звено) и усиление защитного действия вазодилатирующего пептида брадикинина (депрессорное звено), который подавляет агрегацию тромбоцитов и циркуляцию ингибитора активатора плазминогена, способствует высвобождению простациклинов, оксида азота и эндотелийзависимого гиперполяризирующего фактора. Кроме того, брадикинин обладает кардиопротективным действием: ограничивает зону инфаркта, уменьшает риск возникновения нарушений ритма, индуцированных ишемией [12, 13]. Многие исследования показали, что ИАПФ, блокируя ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, уменьшают капиллярное давление в гломерулах почек за счет дилатации эфферентных артерий, уменьшают уровень альбуминурии, замедляют прогрессирование хронической болезни почек и уменьшают риск развития ССЗ. Благодаря результатам крупных клинических исследований и метаанализов полагают, что ренопротективный эффект ИАПФ при диабетической нефропатии - самый высокий по сравнению с другими препаратами. Это объясняется негемодинамическими антипротеинурическими эффектами ИАПФ, а именно: усилением селективности гломерулярного барьера, компенсаторным ростом резидуальных нефронов и замедлением интерстициального воспаления и фиброза (возможное участие горалатида) [14]. Систематический анализ The Cochrane Renal Group’s Specialised Register включал рандомизированные исследования, которые сравнивали антигипертензивные препараты с плацебо или другими препаратами у пациентов с СД, АГ или без нее и без заболеваний почек (критерий включения - уровень экскреции альбумина менее 30 мг/дл; участвовали 61 264 пациента из 26 исследований). ИАПФ статистически значимо уменьшали риск возникновения новых случаев микроальбуминурии и смертность по сравнению с плацебо. Было показано, что ИАПФ предотвращают появление новых случаев диабетической нефропатии и летального исхода у пациентов с СД и нормоальбуминурией (6 исследований, 11 350 участников) и, следовательно, являются препаратами первого выбора в этой популяции пациентов [15]. Среди множества ИАПФ следует выделить длительно действующий̆ и липофильный препарат периндоприл, обладающий высоким сродством к АПФ в тканях и сосудах. В ряде крупных исследований, таких как PROGRESS (2001 г.), EUROPA (2003 г.), ASCOT-BPLA (2005 г.), PREAMI (2006 г.), и при дальнейшем комбинированном анализе были доказаны высокий антигипертензивный, органопротективный, особенно ангиопротективный эффект данного препарата [16-19]. Периндоприл, применяемый в качестве монотерапии или в сочетании с индапамидом, улучшает клиническое состояние, качество жизни и увеличивает продолжительность жизни пациентов с разными ССЗ (АГ, СД, хроническая сердечная недостаточность, стабильная стенокардия, после перенесенного инфаркта миокарда и инсульта). БМКК дигидропиридинового ряда амлодипин благодаря выраженному гипотензивному эффекту (период полувыведения более 45 ч), нефропротективному действию, благоприятному влиянию на липидный профиль доказал влияние на снижение риска развития инфаркта миокарда, инсультов и смертности. Плей̆отропный эффект амлодипина, в первую очередь антиатерогенный (уменьшение воспаления, пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и внеклеточного матрикса, апоптоза эндотелиальных клеток), который связан с высокой липофильностью, вносит дополнительный вклад в положительные свойства этого препарата. Метаанализ 10 исследований с участием 4294 больных АГ при медиане наблюдения 60 дней показал, что применение амлодипина способствует плавному снижению АД в течение 24 ч (показатель равномерности гипотензивного эффекта для САД составил 1,33, для ДАД - 1,09, при оптимальной равномерности гипотензивного действия в пределах 1,2-1,5) [20]. Диуретики являются наиболее активным компонентом комбинированной фармакотерапии, что обусловлено многими факторами. К диуретикам (тиазидным и тиазидоподобным) чувствительны все категории пациентов с АГ, они наиболее эффективные и дешевые препараты для ее лечения. Диуретики применяются при лечении АГ значительно дольше (с конца 1950-х годов), чем другие антигипертензивные препараты, усиливают действие других гипотензивных средств, с которыми используются в комбинации, а однократный прием в сутки, безусловно, улучшает приверженность лечению [21]. Фиксированная комбинация периндоприла, индапамида и амлодипина в полной мере реализует принципы, лежащие в основе современной терапии АГ. Помимо этого периндоприл, амлодипин и индапамид являются наиболее часто назначаемыми ЛП как отдельно, так и в виде комбинаций, что подтверждает их хорошую эффективность и переносимость [22] и послужило основанием для выбора именно этой комбинации при коррекции терапии. Каждый из компонентов указанной комбинации имеет доказательную базу, а ее антигипертензивная эффективность подтверждена в крупных международных контролируемых клинических исследованиях, где на фоне тройной фиксированной комбинации были достигнуты целевые значения АД в группе пациентов с высоким риском ССО [6, 23, 24]. Недавно опубликованные результаты 4-месячного двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования с участием 454 пациентов с АГ показали превосходство тройной фиксированной комбинации периндоприла/амлодипина/индапамида над двойной фиксированной комбинацией периндоприла/амлодипина в контроле уровня АД в 80% случаев, что подтвердилось данными самоконтроля АД и СМАД [25]. Аналогичные данные были представлены в субанализе исследования ADVANCE с участием 11 140 пациентов с АГ и СД 2-го типа. В одной группе пациенты получали фиксированную комбинацию периндоприла и индапамида, в другой - к этой комбинации был добавлен амлодипин. В результате исследования значительно снизились общая смертность и число макрососудистых событий в группе пациентов, получавших БМКК дополнительно к фиксированной комбинации периндоприла и индапамида (на 28 и 12% по сравнению с 5 и 6% в группе без добавления БМКК соответственно) [26]. Научно-практическая программа ДОКАЗАТЕЛЬСТВО, организованная с целью изучения антигипертензивной эффективности и безопасности фиксированной комбинации периндоприла, индапамида и амлодипина у 1599 пациентов с АГ в рутинной клинической практике Российской Федерации, показала хорошую переносимость препарата, достижение целевого офисного АД (менее 140/90 мм рт. ст.) у 87%, амбулаторного АД (менее 135/85 мм рт. ст.) - у 68,1% пациентов к 3-му месяцу наблюдения, повышение приверженности лечению (р<0,001), метаболическую нейтральность, улучшение функции почек и отсутствие негативного влияния на уровень электролитов в сыворотке крови [27]. Полученные результаты подтвердили возможность использования данной фиксированной комбинации с целью быстрого достижения целевого АД у большинства пациентов, что обусловлено ее хорошими переносимостью и безопасностью. В исследовании PIANIST с участием 4731 пациента с высоким и очень высоким риском ССО данная комбинация ЛП позволила снизить АД на 28,3/13,8 мм рт. ст., что считается критерием эффективности АГТ, а 72% больных смогли достигнуть целевых значений АД и была подтверждена метаболическая нейтральность этого сочетания [23]. Соблюдение рекомендаций врача по лечению АГ зависит от многих обстоятельств: пола и возраста, психологических особенностей и уровня образования пациента, длительности заболевания, хорошей переносимости, количества и кратности приема ЛП в течение 1 сут. Данная комбинация ЛП полностью удовлетворяет этим требованиям, в связи с чем была рекомендована пациенту. Коррекция терапии в виде добавления фиксированной комбинации ИАПФ, БМКК и диуретика в максимальных дозах способствовала снижению уровней офисного САД и ДАД на 24 и 16% соответственно, CАД и ДАД по данным СМАД - на 16%, индекса времени САД (гипертоническая нагрузка) - на 17,1%, ДАД - на 37,4% и вариабельности САД и ДАД - на 18 и 30% соответственно, которые являются прогностически неблагоприятными признаками развития сердечно-сосудистых событий. Индекс времени отражает процент времени, в течение которого АД превышает критический уровень (днем - 140/90 мм рт. ст., ночью - 120/80 мм рт. ст.) за соответствующий временной период, и у здоровых лиц не должен превышать 10-25%. Вариабельность АД - это показатель колебания АД, превышающий физиологическую норму и ассоциированный с развитием и прогрессированием не только поражения органов-мишеней, но и угрожающих жизни сердечно-сосудистых событий [28, 29]. В основе повышенной вариабельности АД лежат ригидность артерий и снижение эластичности стенки сосудов, что приводит к уменьшению сглаживания пульсовой волны и развитию атерогенеза [30]. Одной из причин эффективного лечения АГ является приверженность лечению пациентов, которая рассматривается в качестве одной из важнейших составляющих успешного контроля АД. В этом случае комбинация двух или более антигипертензивных препаратов, объединенных в одной таблетке, имеет преимущества перед свободными комбинациями. В Рекомендациях 2018 г. Европейского общества по АГ повышены класс и уровень доказанности инициации терапии с двойной фиксированной комбинацией (стратегия одной таблетки) до IВ [5]. Поскольку есть данные, свидетельствующие о низкой приверженности АГТ мужчин в возрасте 20-59 лет [31], упомянутая тройная фиксированная комбинация может рассматриваться в качестве препарата выбора у этой категории пациентов. Таким образом, фиксированную комбинацию ИАПФ, БМКК и диуретика возможно рассматривать в качестве оптимального препарата для лечения АГ у больных с очень высоким риском ССО. Данный ЛП позволяет эффективно контролировать уровень АД как в дневные, так и в ночные часы, а его дополнительным преимуществом является удобство применения (однократно в сутки), что является особенно актуальным для улучшения приверженности пациента лечению.

About the authors

V. N Larina

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

D. A Orlov

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

V. P Sidorova

Diagnostic Center №1 of the Department of Health of Moscow

Email: larinav@mail.ru
117485, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 29, korp. 2

References

Supplementary files