Systemic inflammation as a risk factor for cardiovascular disease: review of the literature

Full Text

В XXI в., несомненно, можно говорить о росте числа сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В течение последнего десятилетия ССЗ являются ведущей причиной смерти населения в большинстве экономически развитых стран, в том числе и России. Так появился термин «неинфекционная эпидемия заболеваний, обусловленных атеросклерозом». Такие заболевания, как ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка, системная склеродермия, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и системный васкулит, имеют разные клинические проявления и иммунопатологические механизмы развития, но в основе всех перечисленных патологий лежит системное воспаление. Эти заболевания, совместно именуемые как аутоиммунные ревматические заболевания, также ассоциируются с предрасположенностью к ССЗ. В настоящее время хорошо известно, что РА ассоциирован с повышенным риском как заболеваемости, так и смертности от ССЗ по сравнению с популяцией в целом. РА повышает риск сердечно-сосудистой смертности до 50% по сравнению с общей популяцией, а ССЗ являются ведущей причиной смерти у пациентов с РА [1, 2-7]. Большие ретроспективные исследования среди пациентов с РА показали, что риск инфаркта миокарда (ИМ) с поправкой на традиционные факторы риска развития ССЗ увеличивается приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольными группами. Два независимых исследования, проведенных недавно, показали, что повышенный риск ССЗ у больных с РА сопоставим с таковым для пациентов с сахарным диабетом типа 2 [8, 9]. Следует отметить, что структура ССЗ у пациентов с РА отличается от таковой в основной популяции. Среди больных с РА значительно чаще выявляются безболевые формы ишемической болезни сердца (ИБС) и внезапная коронарная смерть либо развивается тяжелая хроническая сердечная недостаточность, приводящая к более ранней сердечно-сосудистой смертности [7]. Традиционные факторы риска развития ССЗ, такие как артериальная гипертензия, курение и сахарный диабет типа 2, конечно, способствуют повышению риска смертности у пациентов с РА, но не в полной мере это объясняют. Высокая воспалительная активность, связанная с РА, по-видимому, является одним из ключевых факторов повышенного риска ССЗ. Системное воспаление при РА ассоциировано с ускоренным развитием атеросклероза, а также способностью усугублять негативные влияния традиционных факторов риска [10-12]. Появляются все новые и новые свидетельства того, что бремя чрезмерного воспаления ответственно за липидный парадокс при РА, при котором холестерин, являющийся важным фактором риска развития ССЗ в общей популяции, находится в обратной зависимости с риском ССЗ у пациентов с активным РА [13, 14]. А подавление ассоциированного с РА воспаления приводит к некоторому увеличению уровней липидов, но при этом - к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений [14-17]. Таким образом, изучение механизмов прогрессирования атеросклероза и связанного с ним повышенного риска ССЗ у пациентов с системными заболеваниями в целом и РА в частности представляется интересным в свете современной проблемы неинфекционной эпидемии ССЗ. В этом обзоре мы рассмотрим взаимосвязь между бременем системного воспаления при РА и риском ССЗ, проследим, как воспаление влияет на липидный профиль, а также проанализируем влияние терапии РА на изменения липопротеинов. Кроме того, мы рассмотрим доказательства и обсудим стратегии для выявления наиболее надежного метода мониторинга риска ССЗ у пациентов с РА. Бремя системного воспаления и риски ССЗ при РА Было показано, что воспаление является основным фактором риска развития ССЗ, и в настоящее время имеются существенные доказательства того, что уменьшение воспаления снижает риск ССЗ у больных с РА [19-21]. Таким образом, по сравнению с общей популяцией увеличение сердечно-сосудистых событий при РА обусловлено особенностью системного воспаления, связанного с активностью заболевания. В связи с этим применение традиционных методов оценки факторов риска ССЗ (шкала Framingham, оценочные модели Systematic COronary Risk Evaluation - SCORE) у пациентов с РА недооценивает их риск, так как они не в полной мере учитывают влияние системного воспаления и его искажающего влияния на липидный профиль [14, 22-29]. В 2008 г. метаанализ с использованием данных 24 рандомизированных клинических исследований, включавших 111 758 пациентов с РА, определил стандартизированный коэффициент смертности от сердечно-сосудистых причин как 1,5 (95% обследованных имели значения риска от 1,39 до 1,61) [30]. Однако даже применение множителя 1,5, рекомендованного EULAR (European League Against Rheumatism) для пациентов с РА, которые имеют 2 из 3 критериев дополнительного риска (длительность заболевания более 10 лет; РФ- или АЦЦП-позитивность; наличие внесуставных проявлений) при использовании модифицированной шкалы SCORE (mSCORE), не исключает значимую недооценку риска ССЗ у пациентов с РА [1, 18, 30-32]. Ведущая роль воспаления в патофизиологии ССЗ при РА Многочисленные данные указывают, что воспаление участвует в патогенезе атеросклероза и ССЗ популяции в целом [19, 20-21]. Эпидемиологические исследования показывают, что ряд провоспалительных молекул, таких как С-реактивный белок (СРБ), фибриноген и цитокины воспаления, участвуют в опосредовании этого процесса [33-35]. Уровни этих провоспалительных молекул и цитокинов повышены у пациентов с РА; они не только способствуют эндотелиальной дисфункции и формированию структурной аномалии сосудов, но также вызывают появление других факторов риска развития ССЗ, таких как изменения в уровнях липидов, резистентность к эндогенному инсулину и окислительный стресс [36-38]. Так, на популяции больных с РА многие исследования показали значительную связь между маркерами воспаления, в частности скоростью оседания эритроцитов (СОЭ), и риском ССЗ [14, 22, 23]. Каким образом воспаление приводит к ускоренному развитию атеросклероза при РА? Воспаление участвует во всех стадиях развития атеросклероза, от процесса образования бляшки до ее возможной дестабилизации и разрыва [3, 28, 44]. Атеросклероз и РА имеют много общих путей развития, а механизмы, приводящие к воспалению синовиальной оболочки, аналогичны выявленным в нестабильной атеросклеротической бляшке [24, 38]. Например, высокие уровни фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина (ИЛ)-6 и ИЛ-1, связанные с РА, также играют центральную роль в прогрессировании атеросклероза [24]. Уровень ИЛ-6 в ряде исследований показал значительно большее влияние на риск развития атеросклероза у пациентов с РА, независимо от традиционных факторов риска ССЗ. Кроме того, было показано, что острофазовые белки (APRs), как правило, повышенные при РА, связаны с субклиническим атеросклерозом, подтвержденным по увеличению толщины интимы-медии (ТИМ). В общей популяции уровень СРБ является независимым предиктором риска развития ССЗ, в частности ИМ, а среди пациентов с РА уровень СРБ увеличивается прямо пропорционально росту количества атеросклеротических бляшек и ТИМ [27, 45, 46]. Примечательно, что более высокие уровни ИЛ-6 связаны с повышенной смертностью у пациентов с острым коронарным синдромом [47], а также повышенным риском повторного ИМ у здоровых мужчин [48]. Два недавних крупномасштабных исследования генетических маркеров и биомаркеров атеросклероза выявили, что ИЛ-6-рецептор (ИЛ-6R) играет ключевую роль в развитии ИБС, таким образом, было высказано предположение, что блокада ИЛ-6R может считаться потенциальным терапевтическим подходом для профилактики ИБС [44, 49]. Влияние воспаления на дислипидемию при РА При РА воспаление связано с парадоксальной инверсией обычного соотношения между риском ССЗ и уровнем липидов [14, 44, 50]. Аналогичное обратное отношение наблюдалось также и при других хронических воспалительных заболеваниях: при сепсисе, раке и после недавно перенесенного ИМ, когда повышение СРБ ассоциировалось с более низким уровнем циркулирующих липидов [51-55]. Эта зависимость также отмечена в ближайший период после хирургических вмешательств, где обратная ассоциация наблюдается между ИЛ-6 и повышением уровня холестерина [56]. Важно отметить, что в ряде исследований было продемонстрировано увеличение уровней липидов на фоне успешного снижения активности РА [57]. Так, эти наблюдения показывают, что традиционная трактовка липидных профилей для оценки риска развития ССЗ у населения в целом может быть искажена активностью заболевания у пациентов с РА [14, 50]. Липидный парадокс Парадигма, при которой повышение воспалительного бремени при РА ассоциируется с понижением уровней липидов, была названа липидным парадоксом и описана также при других воспалительных заболеваниях. Механизмы, с помощью которых воспалительный процесс может привести к этим липидным изменениям, полностью не поняты, но, предположительно, могут включать подавление ретикулоэндотелиальной системы и снижение синтеза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [14, 44, 50, 51-56]. Вполне возможно, что под влиянием высокого воспалительного бремени чрезмерное производство белков острой фазы (APR) может нарушить обмен холестерина в печени или препятствовать его нормальному производству. Кроме того, СРБ опосредует поглощение и окисление ЛПНП макрофагами, индуцирует отложение ЛПНП и увеличивает поглощение ЛПНП гепатоцитами [58, 59]. Воспалительная активность при РА ассоциируется как с качественными, так и с количественными изменениями в структуре липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), которые играют многочисленные противовоспалительные и атеропротективные роли за счет обеспечения обратного транспорта холестерина плазмы в печень и предотвращения окисления ЛПНП [60]. Эта защитная функция может быть нарушена в ходе патологических процессов, что и ускоряет развитие ССЗ [61, 62]. Молекулярные исследования показали, что субфракции в составе ЛПВП, взятых от больных с РА, были значительно изменены, и это привело к потере противовоспалительной функции, а также способности обеспечивать обратный транспорт холестерина [60, 63, 64]. Другие подобные работы показали, что именно оценка противовоспалительной природы ЛПВП может быть более чувствительным маркером ССЗ, чем абсолютные уровни ЛПВП. Хорошим примером этого является исследование ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина - дальцетрапида и торцетрапида, в котором уровни циркулирующих ЛПВП были увеличены даже на 30-70% у больных с РА, однако не наблюдалось никакого дополнительного кардиопротективного действия [65, 66]. Таким образом, эти результаты показывают, что количественные и качественные изменения должны учитываться при оценке липидного профиля пациента с РА. Влияние традиционных базисных противовоспалительных препаратов на риск ССЗ при РА Традиционные базисные противовоспалительные препараты (БПВП), такие как метотрексат, сульфасалазин и гидроксихлорохин, играют защитную роль в развитии ССЗ [67]. Механизмы, посредством которых использование БПВП влияет на риск ССЗ, плохо изучены, но подтверждают гипотезу, что уменьшение воспаления имеет большое значение для снижения риска развития ССЗ. Из традиционных БПВП мето-трексат является «золотым стандартом» в лечении РА [68]. Тем не менее механизмы, лежащие в основе его противовоспалительных свойств, до сих пор не полностью понятны. Метотрексат увеличивает уровни общего холестерина (ОХС), ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов при РА. Однако его назначение приводит к нормализации уровней липидов у «здоровых» лиц. Кроме того, это увеличение липидов не повышает риск ССЗ. Напротив, есть свидетельства из систематических обзоров и больших наблюдательных исследований, в которых терапия метотрексатом уменьшала ССЗ и смертность у пациентов с РА, хотя выводы следует интерпретировать с осторожностью. Потенциальные механизмы снижения риска ССЗ на фоне терапии метотрексатом также не очень хорошо изучены [69-71], хотя подавление воспаления может частично объяснить выявленные кардиопротективные эффекты метотрексата. В настоящее время проводится исследование по оценке влияния терапии низкими дозами метотрексата (15-20 мг/нед) на исходы ССЗ (A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Event-driven Trial of Weekly Low-dose Methotrexate - LDM in the Prevention of Cardiovascular Events Among Stable Coronary Artery Disease Patients With Type 2 Diabetes or Metabolic Syndrome). Результат этого исследования будет иметь большое клиническое значение, а положительный вывод станет решающим подтверждением воспалительной гипотезы атеротромбоза и, как следствие, подтвердит ведущую роль воспаления в развитии ССЗ [72]. Биологические агенты: ФНО-ингибиторы и риск ССЗ при РА ФНО-a - это ключевой цитокин при хроническом воспалении. В ряде исследований показано его влияние на метаболизм липидов, инсулинорезистентность и функцию эндотелия [73, 74]. Анти-ФНО-терапия уменьшает воспаление, включая уровни СРБ и СОЭ [75, 76], изменяет спектр липопротеинов, а в комбинации с метотрексатом или другими БПВП ассоциируется со снижением риска развития ССЗ у пациентов с РА [77-80]. Метаанализы показывают, что блокада ФНО, как правило, связана со значительным увеличением ЛПВП, ОХС и триглицеридов при РА [57, 77], но недавно выполненное исследование предполагает, что анти-ФНО-терапия может значительно увеличить ЛПНП [78]. Примечательно, что большинство исследований показывает: отношение липидов, ОХC, ЛПВП заметно не изменяется на фоне анти-ФНО-терапии или эти изменения незначительны (≤25%). Систематические обзоры показали связь между анти-ФНО-терапией и уменьшением риска ССЗ при РА [80, 81] с общим снижением риска всех сердечно-сосудистых событий на 54%, несмотря на увеличение уровня липидов [81]. Менее достоверная ассоциация была выявлена при оценке влияния на риск развития отдельных событий: ИМ, инсульт и сердечная недостаточность, но эти данные могут быть сопоставимы с пациентами, получавшими другие БПВП, связанные со снижением риска ССЗ, включая метотрексат [69, 80]. Интересно, что некоторые исследования демонстрируют значимость именно уровня ответа на анти-ФНО-терапию, у ответчиков определяется значительно более низкий риск ССЗ в сравнении с неответчиками [77, 80]. Хотя данные исследования имеют, как правило, малую выборку и некоторые методологические вопросы, анти-ФНО-терапия показала способность модифицировать другие факторы, связанные с риском ССЗ и атеросклероза при РА, в том числе уменьшение эндотелиальной дисфункции, антиоксидантного потенциала ЛПВП [82-85] и улучшение чувствительности к инсулину [74]. Биологические агенты: ИЛ-6R-блокаторы и риск ССЗ при РА Тоцилизумаб ингибирует ИЛ-6 путем блокады ИЛ-6R, в результате чего развивается сильное и устойчивое воздействие на воспаление с быстрой нормализацией СРБ и СОЭ [86-90]. Исследования показали, что терапия тоцилизумабом связана с увеличением уровней липидов в контексте со снижением уровня воспалительных маркеров [86, 88, 91-95]. Механизмы, с помощью которых тоцилизумаб увеличивает уровень липидов, еще не полностью изучены, особенно после выявления полиморфизма ИЛ-6R и появления функциональных вариантов, не имеющих никакого влияния на концентрации липидов. Однако данная терапия действительно повышает уровни циркулирующего ИЛ-6 при одновременном снижении уровня острофазовых белков [49]. Важно отметить, что, как и при анти-ФНО-терапии, все основные липопротеины - ЛПВП, ОХC, ЛПНП и триглицериды - увеличиваются при лечении тоцилизумабом, а отношения ЛПНП к ЛПВП и триглицеридов к ЛПВП остаются относительно стабильными. Эти коэффициенты, как известно, более тесно связаны с риском ССЗ, чем индивидуальные уровни липидов, которые могут быть искажены эффектом воспаления [19, 96, 97]. Отношение аполипопротеина В (ApoB) к аполипопротеину A1 (ApoA1), которое, как показано, может предсказать риск ССЗ более точно, чем любой другой индекс холестерина, оставалось стабильным в течение 6 мес лечения тоцилизумабом [88, 98, 99]. В двойном слепом исследовании IV фазы адалимумаба (ADalimumab ACTemrA - ADACTA), в котором оценивались эффекты монотерапии тоцилизумабом против монотерапии адалимумабом у пациентов с РА и непереносимостью метотрексата, у большего числа пациентов в группе тоцилизумаба, чем в группе адалимумаба, возросли уровни ЛПВП наряду со значительно более выраженным уменьшением уровней СРБ, СОЭ, DAS28 и других параметров активности заболевания при оценке на 24-й неделе [100]. Качественные изменения в липидных субфракциях при терапии тоцилизумабом были оценены в исследовании MEASURE. Так, терапия тоцилизумабом не способствовала увеличению концентрации мелких плотных частиц ЛПНП, которые считаются проатерогенными, по сравнению с монотерапией мето-трексатом. В отличие от этого малые и средние частицы ЛПВП, считающиеся антиатерогенными, значительно увеличивались на фоне терапии тоцилизумабом. Интересно, что исследование также продемонстрировало значительные изменения в уровнях ЛПВП-ассоциированного сывороточного амилоида А (SAA) и фосфолипазы A2 (sPLA2-IIa) в группе тоцилизумаба. Рекомендации EULAR по оценке риска ССЗ при РА Рекомендации EULAR по контролю ССЗ, основанные на систематическом обзоре литературы и мнении междисциплинарной целевой группы, являются отправной точкой для выявления и совершенствования контроля риска ССЗ у пациентов с РА. Учитывая высокий уровень системной воспалительной активности, которая характеризует РА и рассматривается в качестве ключевого фактора риска развития ССЗ, наряду с увеличением распространенности традиционных факторов риска, рекомендации EULAR подчеркивают важность адекватного контроля заболевания с целью снижения риска развития ССЗ. Эффективная коррекция риска ССЗ, скорее всего, представляет собой не только адекватное лечение обычных факторов риска, но и полноценный и устойчивый контроль активности заболевания [31]. Совместное влияние воспаления на состав частиц липидов, а также феномен липидного парадокса при РА усложняют интерпретацию уровня циркулирующих липидов и потенциально ограничивают их ценность в качестве маркера риска ССЗ [14, 50]. Кроме того, при вторичном анализе смертности, ассоциированной с уровнем ApoB в исследовании AMORIS, была найдена менее выраженная взаимосвязь между уровнем ОХС и частотой острого ИМ среди пациентов с РА, чем в общей популяции [101]. Это позволяет предположить, что традиционное понимание гиперхолестеринемии как фактора риска ССЗ не может применяться для пациентов с РА, а уровни липидов у пациентов с РА не могут быть определяющими факторами в трактовке риска ССЗ. Таким образом, EULAR предлагает алгоритм оценки риска ССЗ для пациентов с РА (см. таблицу). Кроме того, при использовании стандартных оценочных шкал, таких как SCORE, расчет суммарного риска ССЗ должен проводиться с учетом дополнительного множителя 1,5 [102-104]. Мощное подавление воспаления биологической терапией РА сопровождается увеличением параметров липидов, которые обычно связаны с повышенным риском ССЗ в общей популяции. Значит, для того чтобы надлежащим образом контролировать уровни липидов у больных с РА, целесообразно пересмотреть липидные профили пациентов после купирования воспаления. Далее липидный профиль у больного с РА можно мониторировать и при необходимости корректировать гиполипидемическими препаратами в соответствии с национальными рекомендациями. Стратегия Treat to Target (T2T) с ремиссией или низкой активностью заболевания как основной клинической целью лечения с момента первичной диагностики РА представляется весьма эффективной для быстрого уменьшения воспаления и достижения жесткого контроля активности заболевания. Вывод Риск ССЗ при РА увеличивается до того же масштаба, что и при сахарном диабете типа 2. Это связано с наличием бремени системного воспаления при РА, а также увеличением распространенности традиционных факторов риска. Эффективная терапия РА способна повысить уровень ОХС и ЛПВП, хотя в свете липидного парадокса при РА преимущества подавления воспаления перевешивают риск липидных изменений, которые могли бы в противном случае считаться неблагоприятными. Таким образом, подавление воспаления через жесткий и устойчивый контроль заболевания имеет важное значение не только для снижения риска развития ССЗ, но и для обеспечения точного скрининга пациентов с высоким риском ССЗ, несмотря на то что оптимальный подход для идентификации пациентов с РА с повышенным риском ССЗ до сих пор не полностью установлен.

About the authors

I. M Marusenko

Petrozavodsk State University

Email: imarusenko@yandex.ru
185910, Russian Federation, Petrozavodsk, pr. Lenina, d. 33

I. I Polskaya

Petrozavodsk State University

Email: irina_polskaya82@mail.ru
185910, Russian Federation, Petrozavodsk, pr. Lenina, d. 33

References

Supplementary files