Predictive value of copeptin in the development of severe heart failure in patients with acute coronary syndrome without ST-segment elevation

Full Text

Введение Биомаркеры играют важную роль в диагностике и прогнозировании рисков неблагоприятных событий у пациентов с острым коронарным синдром без подъема сегмента ST (ОКСбпST) и влияют на выбор диагностических и терапевтических стратегий ведения пациента. Несмотря на огромные возможности использования биомаркеров в диагностике и стратификации рисков, вряд ли будет найден один идеальный маркер, который будет строго специфичен для каждого конкретного заболевания и не подвержен влиянию других патофизиологических процессов. Комбинированная стратегия использования нескольких биомаркеров одновременно, где каждый биомаркер дает представление о разных путях нейрогуморальной регуляции, может стать мощным инструментом для прогнозирования рисков развития острой сердечной недостаточности (СН) в краткосрочный период наблюдения и разработки индивидуальной и целенаправленной терапии у каждого пациента [1]. Нейроэндокринная активация играет ключевую роль в патофизиологии развития СН, которая может приводить к повреждению миокарда и смерти пациента [2-4]. При развитии СН происходит повышение уровня нейрогормонов, одним из которых является аргинин-вазопрессин, который выделяется гипоталамусом в ответ на изменения осмолярности плазмы и артериальной гиповолемии. Показатели аргинин-вазопрессина при СН связаны с тяжестью течения заболевания, а при хронической СН имеют взаимосвязь с повышением смертности в долгосрочной перспективе [5-7]. Копептин - пептид, состоящий из 39 аминокислот, фрагмент пре-про-вазопрессина, который синтезируется и секретируется в эквимолярных количествах совместно с вазопрессином в задней доле гипофиза [8]. В отличие от аргинин-вазопрессина копептин является стабильным пептидом и может быть легко измерен в лабораторных условиях [9]. В проведенном исследовании было оценено прогностическое значение показателей копептина в развитии СН у пациентов с ОКСбпST. Материалы и методы В исследование включены 128 пациентов, поступивших в приемное отделение с направительным диагнозом ОКСбпST в первые 3 ч от манифестации болевого синдрома, имеющих факторы риска развития ишемической болезни сердца и давших письменное информированное согласие на участие. Пациенты разделены в ходе исследования на группы в зависимости от исхода ОКС: развитие острого инфаркта миокарда (ОИМ), нестабильная стенокардия, исключенная коронарная патология. Статистически значимых различий между возрастом в группах не обнаружено (p>0,05), средний возраст обследуемой выборки составил 64,4±10,8 года. Распределение по полу в группах было примерно одинаковое, женщины составили 42,3% в 1-й группе, 51,7% - во 2-й и 33,3% - в 3-й, однако статистически значимых различий между женщинами и мужчинами в группах не обнаружено (p>0,05). Все группы обследованы по рекомендованным стандартам с определением уровня копептина и тропонина T в момент поступления, с повторным тестированием на тропонин Т через 12-72 ч в случаях отрицательных или сомнительных значений. Анализ риска возникновения острой левожелудочковой недостаточности проводили в 30-дневный период наблюдения во всех группах. Левожелудочковая недостаточность оценивалась по шкале Killiр с помощью методов эхокардиографии, данных рентгенографии, клинической симптоматики. Для количественного определения уровня сердечного тропонина был использовали диагностический набор TnT Test Kit, предназначенный для использования с анализатором AQT90 FLEX фирмы Radiometer. Исследование образцов плазмы крови на копептин проводили с помощью набора реагентов производства Phoenix Pharmaceuticals согласно инструкции и протоколу производителя методом конкурентного иммуноферментного анализа. Статистический анализ Для статистического анализа данных использовали программу SPSS, версия 10/11, Statistica 10. Количественные переменные выражались как средняя (стандартное отклонение) или в виде медианы, в зависимости от распределения, качественные переменные как частоты, абсолютные и относительные. Две независимые выборки и определение значимости различий между ними оценивали с помощью критерия Манна-Уитни и Т-теста Стьюдента. Для сравнения двух независимых выборок по качественным признакам использовали критерий c2. Анализ взаимосвязи признаков проводили с помощью таблиц сопряженности с использованием критерия c2, корреляционного регрессионного анализа. Корреляционную связь между копептином и непараметрическими переменными оценивали с помощью ранговой корреляции Спирмена. Анализ функции выживаемости цензурированных данных осуществлялся с применением процедуры Каплана-Мейера. Оценка чувствительности, специфичности, положительной прогностической и отрицательной ценности проводилась путем анализа площади под кривой Receiver Operating Characteristics (AUC ROC); точка отсечения для расчета эффективности копептина в прогнозировании риска развития СН определена с помощью AUC ROC при анализе всех групп. Уровень значимости считался достоверным при р<0,05. Результаты Клинические проявления застойной СН анамнестически имели 28,1% (36) обследуемых, частота встречаемости в группах составила 38,5% (20 человек) в 1-й группе, во 2-й - 27,6% (16 человек), в 3-й - пациентов с явлениями застойной СН не выявлено. Статистически значимое снижение фракции выброса (ФВ) по данным эхокардиографии при поступлении отмечалось в 1 и 2-й группах по сравнению с 3-й группой (p<0,05). На момент госпитализации СН II класса по классификации Killip была диагностирована у 14,1% (18) пациентов, у оставшихся 85,9% обследуемых явления СН соответствовали I классу по классификации Killip или вовсе отсутствовали. В первые часы наблюдения не отмечено зависимости между классом СН и показателями копептина. Показатели копептина у пациентов с I классом СН по классификации Killip при поступлении варьировали в широких пределах, среднее значение 2,66 нг/мл (95% доверительный интервал - ДИ 0,71-4,51); рис. 1. При динамическом наблюдении выявлена прямая корреляционная связь (r=0,76) между значениями копептина при поступлении и усугублением тяжести СН по классификации Killip у пациентов с развившимся ОИМ в период стационарного лечения и в отдаленные сроки наблюдения (рис. 2). Обследуемые группы значимо различались между собой по тяжести развития СН в период госпитализации, а также по показателям копептина в момент поступления (р<0,05). Развитие СН III и IV класса по классификации Killip за время стационарного лечения выявлено у 12 обследуемых, при этом среднее значение копептина у данных пациентов определено на уровне 2,99 нг/мл (95% ДИ 1,89-4,09) для СН III класса, а для пациентов с СН IV класса среднее значение составило 5,57 нг/мл (95% ДИ 5,08-6,06) соответственно. Отмечено, что все 12 пациентов относились к 1-й группе с диагностированным ОИМ, в то время как во 2 и 3-й группе пациентов с СН выше II класса по классификации Killip за период госпитализации не выявлено, средние значения копептина в данных группах составили 0,84 нг/мл (95% ДИ 0,20-1,48) для 2-й группы и 0,26 нг/мл (95% ДИ 0,16-0,68) для 3-й соответственно (рис. 3). С помощью ROC-анализа было определено пороговое значение копептина как предиктора развития тяжелой СН в краткосрочный период наблюдения, которое составило 2,95 нг/мл. Площадь под кривой (ROC) для копептина равна 0,82 (95% ДИ 0,70-0,93). Полученные значения позволили правильно предсказать развитие тяжелой СН у 12 обследуемых из 14 и отнести их к группе высокого риска. Ошибочно 2 пациента, имеющих показатели копептина 2,95 нг/мл и более, были отнесены к группе высокого риска по развитию СН, однако за весь период наблюдения тяжесть СН у данных пациентов не превышала II класса, а столь высокие значения копептина были обусловлены обширностью ОИМ и в дальнейшем коррелировали с развитием повторных острых сердечно-сосудистых осложнений в отдаленные сроки наблюдения. Показатели копептина 2,95 нг/мл и более достоверно (p<0,0001) увеличивали риск развития тяжелой СН в 11 раз (относительный риск - ОР 11,4; 5,64-22,9) по сравнению с пациентами, у которых показатели копептина были ниже диагностического среза (ОР 0,15; 0,04-0,56) с отрицательным прогностическим значением, равным 98% (95% ДИ 93,00-99,45), специфичностью 92,45% (95% ДИ 85,81-96,13), точностью 91,67% (95% ДИ 84,99-95,53), чувствительностью 85,71% (95% ДИ 60,06-95,99); рис. 4. Для стратификации пациентов в группу низкого риска в группе пациентов, у которых отсутствовали признаки СН выше I класса, с помощью ROC-анализа были определены пороговые значения копептина. Точкой отсечения было определено значение копептина, равное 1,41 нг/мл. На основании ROC-анализа по уровню копептина пациенты могут быть стратифицированы в группы низкого (показатели копептина ниже порогового значения 1,41 нг/мл), промежуточного (значения копептина варьируют в диапазоне 1,41-2,93 нг/мл) и высокого риска развития тяжелой СН у пациентов с ОКСбпST (уровень копептина 2,95 нг/мл и выше; р<0,0005). ри оценке ФВ по данным эхокардиографии на 30-й день наблюдения отмечено значимое снижение показателей в 1-й группе по сравнению с пациентами из 2 и 3-й групп (p<0,05). Среднее значение показателей ФВ для пациентов 1-й группы составило 51±6,6%, 2-й - 53±7,5%, 3-й - 57±1,9% соответственно (рис. 5). При сопоставлении расчетных рисков развития СН в краткосрочный и долгосрочный периоды наблюдения у пациентов, включенных в исследование, выявлено, что единственным различием, достигавшим степени статистической значимости в сформированной выборке, был риск развития тяжелой СН в период стационарного лечения пациентов. Анализ предсказательной ценности значений тропонина Т в развитии СН оценивали в те же временные сроки наблюдения, что и копептина. Сравнение проводили по таким показателям, как чувствительность, специфичность, точность, прогностическое положительное и отрицательное значение. Средние значения тропонина Т при поступлении в стационар в 1-й группе при СН I класса по классификации Killip составили 50,0 нг/л (95% ДИ 23,7-76,3) и 65,6 нг/л (95% ДИ 59,2-71,9) для СН II класса, во 2-й - 49,2 нг/л (95% ДИ 43,8-54,5) и 48,0 нг/л (95% ДИ 32,8-63,2), в 3-й - 48,3 (95% ДИ 38,3-58,2) соответственно (пациенты с СН II класса и выше в 3-й группе отсутствовали). Прогрессирование СН до III-IV класса в период стационарного лечения отмечено у 12 пациентов, которые имели средние показатели тропонина Т при поступлении 98,0 нг/л (95% ДИ 71,7-124,3) при СН III класса и 56,8 нг/л (95% ДИ 45,0-68,6) - при СН IV класса (рис. 6). Исследование тропонина Т в динамике (через 12-72 ч от поступления) показало значительное повышение его значений у тех пациентов, у которых в период стационарного лечения были наиболее неблагоприятное течение явлений СН, ее прогрессирование вплоть до кардиогенного шока и худший прогноз по сравнению с другими пациентами, уровни тропонина которых были значительно ниже. Средние значения тропонина Т у пациентов с СН IV класса по классификации Killip составили 819,0 нг/л (95% ДИ 697,1-941,0), III класса - 137,7 нг/л (95% ДИ 123,4-422,8). Самые высокие показатели тропонина Т были отмечены в группе пациентов, у которых впоследствии был диагностирован ОИМ (рис. 7). Проведенный ROC-анализ для тропонина Т показал неинформативность его значений в качестве предиктора развития СН у пациентов, поступивших в стационар с направительным диагнозом ОКСбпST в первые 3 ч от манифестации заболевания (рис. 8). Площадь под кривой для тропонина Т составила 0,58 (95% ДИ 0,45-0,71), пороговые значения определены на уровне 49,5 нг/л. На основании полученных показателей на момент поступления ни один пациент не был стратифицирован в группу высокого или промежуточного риска. При динамическом исследовании тропонина Т через 12-72 ч отмечено значительное увеличение его предсказательной ценности как маркера развития СН и неблагоприятного прогноза. С помощью ROC-анализа определено пороговое значение тропонина Т на уровне 324 нг/л, показатели которого выше данной точки отсечения у пациентов были сопряжены с увеличением риска развития СН практически в 6 раз (ОР 5,81; 2,68-12,6, р<0,0002). Таким образом, при динамическом исследовании на основании значений тропонина Т все 12 пациентов были правильно стратифицированы в группы высокого и промежуточного риска с высокой специфичностью (92,1%; 95% ДИ 85,1-95,9) и точностью до 84% (95% ДИ 75,8-89,8) для данного метода. Площадь под кривой для тропонина составила 0,78 (95% ДИ 0,66-0,90), положительное прогностическое значение 60,00% (95% ДИ 38,66-78,12), отрицательное прогностическое значение 88,57% (95% ДИ 81,1-93,3) с чувствительностью 50% (95% ДИ 31,4-68,6); рис. 9. Полученные результаты свидетельствуют о низкой значимости тропонина Т в первые часы от момента манифестации заболевания как предиктора в отношении риска развития СН и неблагоприятного прогноза по сравнению с копептином в те же временные сроки наблюдения. При динамическом тестировании значения тропонина Т коррелировали с тяжестью СН и были сопоставимы со значением копептина в стратификации пациентов на группы высокого, промежуточного и низкого риска и отмечается увеличение его прогностического значения в более поздние часы наблюдения (рис. 10). Обсуждение результатов Стратификация риска развития СН на ранней стадии ОИМ по-прежнему имеет крайне важное значение и может быть полезной для выбора схемы лечения в будущем. Стратегия мультимаркерного подхода после ОИМ с использованием независимых биомаркеров имеет преимущества в том, что она объединяет разные пути нейроэндокринной регуляции и учитывает временные параметры активации и циркуляции каждого биомаркера, что в совокупности может значительно повысить диагностическое и прогностическое значение в оценке развития неблагоприятных событий [7, 10]. В раннем постинфарктном периоде активация системы аргинин-вазопрессина может способствовать развитию СН вследствие увеличения постнагрузки и напряжения стенки левого желудочка за счет периферического сосудосуживающего действия, повышения синтеза белка в миоцитах, что приводит к развитию гипертрофии миокарда, увеличению преднагрузки за счет повышения реабсорбции воды в почечных канальцах, и может быть связана с плохим исходом после ОИМ [7, 11]. В проведенном исследовании установлено, что уровень копептина является важным прогностическим маркером риска развития тяжелой СН и независимым прогностическим фактором исхода у пациентов с ОКСбпST. Измерение концентрации копептина у больных с ОКСбпST и явлениями СН независимо или в сочетании с широким диапазоном биомаркеров, в том числе и с тропонином Т, играет важную роль в прогнозировании исходов у таких пациентов. Значения копептина 2,95 нг/мл и более были ассоциированы с 11-кратным увеличением риска развития тяжелой СН (р<0,0001) по сравнению с пациентами, у которых показатели копептина были ниже диагностического среза (отрицательное прогностическое значение 98%; 95% ДИ 93,00-99,45) и достоверно имели взаимосвязь с риском развития СН и смертности в результате развития острой СН в краткосрочный период наблюдения. ROC-анализ показал, что исследования тропонина Т в динамике и копептина были одинаково точны в предсказании смерти или развития тяжелой СН в краткосрочный период наблюдения (площадь под кривой для тропонина Т через 12-72 ч составила 0,78; площадь под кривой для копептина равна 0,82 соответственно). Выводы Уровень копептина 2,95 нг/мл и более, определенный в первые 3 ч от начала болевого синдрома, является важным прогностическим маркером риска развития тяжелой СН и независимым прогностическим фактором исхода у пациентов с ОКСбпST, а комбинированная стратегия определения копептина и тропонина Т в стратификации риска обеспечивает большую точность прогноза у пациентов с ОКСбпST

About the authors

A. V Zhukova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: anyutka1002@yandex.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

G. G Arabidze

N.I.Pirogov City Clinical Hospital №1 of the Department of Health of Moscow

119049, Russian Federation, Moscow, Leninskii pr-t, d. 8

References

Supplementary files