Magnetic resonance imaging can diagnostic early morphofunctional changes in the myocardium in young people with type 1 diabetes

Full Text

Введение Сахарный диабет (СД) и его осложнения являются одной из основных причин инвалидизации и смертности населения трудоспособного возраста, где ведущую роль играет патология сердечно-сосудистой системы [1]. Вклад СД в развитие болезней, ассоциированных с атеросклерозом сосудов, установлен давно, а результаты клинических исследований указывают на то, что для предупреждения развития атеросклеротических сосудистых событий у пациентов с диабетом должен осуществляться контроль не только гликемии, но и других факторов риска [2]. В то же время поражению миокарда неишемического генеза, связанного с диабетом, уделяется значительно меньше внимания по сравнению с коронарными и церебральными сосудистыми событиями, особенно у молодых пациентов с СД 1-го типа (СД 1). Больные СД 1 молодого возраста, как правило, не имеют клинических признаков поражения сердечно-сосудистой системы, что приводит к поздней диагностике изменений, связанных с диабетом. В этой связи терапия, направленная на замедление прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, своевременно им не назначается [3, 4]. Одним из предполагаемых механизмов развития кардиальной патологии, включая сердечную недостаточность с сохранной фракцией левого желудочка (ЛЖ), у больных СД 1 является развитие микро- и макроангиопатии, метаболических нарушений и диабетической автономной нейропатии независимо от атеросклероза или артериальной гипертонии [5, 6]. В то время как многие осложнения заболевания характерны для обоих типов СД, такой феномен как «dead in bed» встречается только у молодых пациентов с СД 1. В качестве основной причины, приводящей к остановке сердца в ночное время, рассматривают удлинение интервала QT, возникающее, предположительно, на фоне гипогликемии. К предикторам также относят наличие диабетической автономной кардиоваскулярной нейропатии, генетическую предрасположенность. Несмотря на то что феномен «dead in bed» у молодых пациентов с СД 1 встречается крайне редко, спрогнозировать это осложнение СД затруднительно [7, 8], в том числе и потому, что не изучены другие механизмы, способные приводить к летальному исходу в этой популяции. Какие морфофункциональные изменения в миокарде могут привести к неблагоприятному сердечно-сосудистому исходу у больного СД 1? Для правильного понимания особенностей развития миокардиальной дисфункции важно знать о принципах взаимодействия структур сердца и физиологических механизмах реализации сокращения миокарда, понимать, какие физиологические и патологические компенсаторные механизмы могут быть реализованы в сердце, представлять закономерность смены изменений, происходящих в сердце на фоне прогрессирования патологических процессов. Понятие о стрейне миокарда Врачи общей практики привыкли выносить суждение о миокардиальной дисфункции, основываясь на данных эхокардиографии - ЭхоКГ (глобальная фракция выброса ЛЖ - ФВ ЛЖ), допплерографии (исследование трансмитрального кровотока), наличии гипертрофий. Отсутствие гипертрофии не является обязательным признаком диабетиндуцированной желудочковой дисфункции. В пользу нарушения систолической функции ЛЖ при диабете свидетельствуют результаты последних исследований [9]. Мнимому благополучию показателя ФВ могут также способствовать повышение скорости стрейна, увеличение ротации миокарда и/или скручивания миокарда (разнонаправленной ротации базальных и верхушечных сегментов ЛЖ). При снижении стрейна активизация вышеперечисленных механизмов компенсации приводит к тому, что показатель ФВ желудочка сердца остается нормальным [10]. Вышесказанное говорит о том, что систолическая миокардиальная дисфункция начинается не в момент констатации снижения глобальной ФВ ЛЖ, а раньше. Снижение ФВ ЛЖ - показатель декомпенсации патологических процессов, происходящих в миокарде [11, 12]. К современным методам функциональной диагностики миокарда относят оценку стрейна, ротации и скручивания миокарда ЛЖ. Почему же именно стрейн необходимо оценивать для выявления миокардиальной дисфункции? Почему не сосредоточиться на исследовании ротации и скручивания? Скручивание сильно зависит от показателей жесткости миокарда (т.е. от распространенности фиброзных процессов в самом миокарде, от состояния перикарда и прочих анатомических факторов), а ротация - от характера ориентации мышечных волокон, что также является индивидуальной анатомической характеристикой. Стрейн же напрямую и высокочувствительно зависит от потребления миокардом кислорода: чем больше миокард потребляет кислорода, тем больше показатели стрейна. Стрейн - это изменение геометрии миокарда, оцениваемое в разных направлениях. В стрейне выделяют деформацию (изменение стартовой, или исходной геометрии) и перформацию (восстановление исходной геометрии). Стрейн миокарда исследуют в продольном, радиальном и циркулярном направлениях. Стрейн связан с глобальной ФВ желудочка через показатель ударного объема [13]. Процессы, протекающие при систолической миокардиальной дисфункции, можно разделить на три стадии развития: ранняя, развернутая и стадия декомпенсации. В ранней стадии происходят незначительное снижение продольной деформации миокарда (продольного стрейна) и начальные проявления нарушения диастолической функции ЛЖ. Для компенсации возникающих изменений происходит увеличение показателей циркулярного стрейна. Глобальная ФВ желудочка остается нормальной [14]. Развернутая стадия миокардиальной дисфункции наступает тогда, когда показатели циркулярного стрейна перестают нарастать и начинают постепенно снижаться (однако циркулярный стрейн все еще находится в пределах нормативных значений). На этой стадии продолжается и усиливается снижение показателей продольного стрейна и нарастает диастолическая дисфункция ЛЖ [15]. ФВ все еще находится в пределах нормативных значений. В стадии декомпенсации происходит снижение показателей циркулярного стрейна ниже нормативных значений, тем самым исчерпываются компенсаторные механизмы, и ФВ начинает снижаться [16]. Таким образом, самыми ранними признаками систолической и диастолической миокардиальной дисфункции являются снижение показателей продольного стрейна и компенсаторное повышение показателей циркулярного стрейна, что является «ключом» к диагностике начальной дисфункции миокарда у больных СД 1. Однако необходимо помнить о сложности интерпретации показателей в различных сегментах сердца. Существуют четыре возможные трактовки стрейна миокардиального сегмента: удовлетворительный стрейн (к нему же относят высокий стрейн), сниженный стрейн, отсутствие стрейна (нулевой стрейн) и парадоксальный стрейн. Если какие-то сегменты миокарда имеют сниженный, нулевой или даже парадоксальный стрейн, но остальные - удовлетворительный или повышенный, то глобальная ФВ может быть компенсирована за счет гиперфункции отдельных сегментов и иметь нормальное значение, несмотря на уже текущий процесс механической дисфункции в миокарде [17]. Оценка стрейна возможна при помощи ЭхоКГ и магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца, однако значимость последней методики недооценена. МРТ сердца позволяет оценить все параметры и индексы, доступные ЭхоКГ, но в то же время делает их объективными, измерения - повторяемыми и гораздо более доступными восприятию [18]. МРТ сердца позволяет не только визуализировать фиброзные и рубцовые изменения, но также определить объем сохранного и фиброзированного миокарда [19]. Обследование при помощи МРТ сердца больших когорт пациентов без диагностированной сердечно-сосудистой патологии в течение 8 лет с расчетом индекса релаксации стрейна (ИРС) миокарда показало высокую независимую прогностическую ценность ИРС для прогнозирования сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий, не зависящих от установленных факторов риска и маркеров субклинического течения сердечно-сосудистого заболевания [20]. Цель - изучить морфофункциональное состояние миокарда у молодых лиц с СД 1 при помощи технологий МРТ. Материалы и методы Дизайн исследования В исследование отбирались молодые пациенты с СД 1 на добровольных условиях после оформления информированного согласия на использование полученных результатов в научно-исследовательских целях. Лабораторно-инструментальное обследование проводилось на протяжении 2-3 дней. Всем участникам выполнялись ЭхоКГ, суточное мониторирование (СМ) электрокардиограммы (ЭКГ), МРТ сердца с контрастным усилением и лабораторная диагностика, включая забор крови для определения уровня маркера сердечной недостаточности (N-концевой про В-тип натрийуретический пептид - NT-proBNP). Критерии соответствия исследование были включены молодые пациенты от 18 до 36 лет со стажем заболевания СД 1 от 5 до 16 лет. Критериями невключения и исключения являлись: выраженные нарушения электролитного состава крови (калий, кальций, натрий), диспротеинемия, хроническая печеночная (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза) и почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации - СКФ по формуле EPI≤60 мл/мин/1,73 м2), нарушения функции щитовидной железы, ожирение (индекс массы тела - ИМТ≥30 кг/м2), диагностированные сердечно-сосудистые заболевания (хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, врожденные пороки сердца, клинически значимые нарушения ритма), противопоказания к выполнению МРТ. Условия проведения МРТ сердца, СМ ЭКГ, ЭхоКГ были выполнены по специализированному протоколу в отделении МРТ и функциональной диагностики ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Результаты лабораторных анализов, необходимых для включения пациентов в исследование, предоставлялись пациентами. При необходимости проводились повторные лабораторные анализы в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Продолжительность исследования Набор пациентов осуществлялся с сентября 2017 г. На момент написания статьи в исследование были включены 38 пациентов. Минимальное планируемое число участников - 50. Описание медицинского вмешательства Магнитно-резонансные исследования сердца выполнялись на томографе General Electric Optima MR 450 w GEM 1,5 Т с использованием поверхностной кардиальной катушки с применением контрастных препаратов с содержанием активного вещества 1 ммоль/мл, в дозировке 0,15 мл/кг Гадовист (Bayer). Синхронизация с сердечным ритмом проводилась в стандартных VCG-отведениях. Исследование выполнялось в стандартных плоскостях (2- и 4-камерной, по короткой оси) с применением последовательностей с кино-петлей во время задержек дыхания пациентами. Для расчета стандартных функциональных показателей ЛЖ: ФВ, ударный объем (УО), конечно-диастолический (КДО) и конечно-систолический объемы (КСО), индексы КДО и КСО, масса миокарда ЛЖ - использовалась программа постобработки МР-изображений Cardio VX. МРТ сердца выполнялась с отсроченным контрастированием (10-25 мин от введения контраста). Для оптимальной контрастности изображения у каждого пациента перед выполнением отсроченного контрастирования индивидуально подбиралось время инверсии с использованием сегментированной последовательности inversion-recovery. Визуализация зон отека в миокарде желудочков также проводилась при помощи получения последовательностей «Black blood» c и без подавления сигнала от жировой ткани по 4-камерной и короткой оси сердца. Показатель диастолической дисфункции (ИРС) получен на основании рекомендаций авторов методики [20]. Расчет стрейна и скорости стрейна проводился при помощи математических формул [S=(L-L0)/L0, где S - стрейн (%), L - длина объекта после деформации, L0 - исходная длина объекта; скорость стрейна (VS, %/c) рассчитывалась по формуле: VS=(V1-V2)/L, где L - расстояние между двумя точками, а V1 и V2 - скорость движения в этих точках] на уровне среднего сегмента, срединной толщины стенки ЛЖ, использовалась программа постобработки МР-изображений - Cardio VX. Показатель ИРС рассчитывался на основании циркулярного стрейна и скорости циркулярного стрейна (рис. 1) как отношение длительности самой ранней релаксации миокарда к длительности диастолического интервала, разделенной на пик раннего диастолического стрейна (B.Ambale-Venkatesh, A.Armstrong, C.Liu и соавт., 2013) [20]. Этическая экспертиза Протокол исследования одобрен Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, протокол №2 от 08.02.2017. Статистический анализ Принципы расчета размера выборки. Размер выборки предварительно не рассчитывался. Методы статистического анализа данных. Статистическая обработка полученных данных осуществлена с помощью программы SPSS 22. В связи с малыми объемами выборок принято решение применить непараметрические методы анализа данных, методы описательной статистики (процентили, медиана). Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного размаха [Q25; Q75]. Результаты В исследование включены 38 пациентов (14 мужчин и 24 женщины) в возрасте - 25 [22, 75; 28] лет, со стажем СД 1 - 11 [9; 14, 5] лет, ИМТ - 22,3 [20, 225; 24, 225] кг/м2, СКФ по формуле EPI - 104 [93, 75; 118] мл/мин/1,73 м2 (табл. 1). Семиотика поражения ЛЖ при СД 1 проявлялась в выявлении двух признаков морфофункциональных изменений: показателей нарушения стрейна (циркулярный стрейн - 22,1945284% [18, 3659; 24, 171925], пиковая скорость раннего диастолического стрейна - ПСРДС - 0,13351 %/мс [0, 1035; 0, 1600475], ИРС 0,72218453 [0, 58321984; 0, 91567863] мс/%) и визуализации зон накопления контрастного препарата в отсроченном периоде (без введения контрастного препарата/отказ от инфузий - 7,89%, без накопления - 50%, незначительное - 28,95%, умеренное накопление - 13,16%). Также получены стандартные показатели оценки ЛЖ: КДО - 98,7 [85, 075; 112] мл, индекс КДО - 57,45 [49,875; 62,225 мл/] м2, КСО - 31,55 [26, 9; 42, 93] мл, индекс КСО - 18,2 [15, 625; 22, 8] мл/м2, ФВ - 68 [59; 71] %, УО - 64,9 [55, 475; 79, 7] мл, масса миокарда ЛЖ - 103 [90; 131, 75] г, толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) - 7 [6; 8] мм и задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ) - 6 [5; 7] мм (табл. 2). При статистической обработке полученных данных проявлений отека миокарда при использовании «Black blood» последовательности обнаружено не было. В ходе исследования нежелательных явлений зафиксировано не было. Обсуждение Новые методы визуализации движения миокарда дали толчок к исследованиям в области физиологии сердца, позволили проводить раннюю диагностику и контроль сердечной недостаточности, определять систолическую и диастолическую функцию миокарда, проводить дифференциальный диагноз кардиомиопатий, болезней накопления. В нашем исследовании МРТ сердца с контрастным усилением проводилась у молодых больных СД 1 с целью выявления ранних морфофункциональных изменений миокарда. В ходе исследования значимых отклонений от нормы рутинных показателей МРТ сердца выявлено не было (результаты ФВ, УО, КДО, КСО, индекс КСО, индекс КДО, массы миокарда ЛЖ сопоставлялись с рекомендациями N.Kawel-Boehm и соавт., 2015 [21]. Полученные результаты показателей стрейна (циркулярный стрейн, ПСРДС, ИРС) неоднозначны. Сложность интерпретации изменений стрейна заключается на настоящий момент в отсутствии четких понятий нормы и патологии, в особенности при магнитно-резонансных исследованиях. Несмотря на большое количество ЭхоКГ-исследований циркулярного стрейна у пациентов, не существует единого мнения о минимальных пороговых значениях, нижние границы нормативов глобальной циркулярной деформации составляют 15,4% [22], по данным других авторов, - 17% [23]. То же касается и верхних границ циркулярного стрейна. Сравнивая полученные показатели ПСРДС и ИРС в данном исследовании с результатами B.Ambale-Venkatesh и соавт. [20], значения ПСРДС сопоставимы, однако полученные показатели ИРС значительно снижены. В особенности любопытным фактом является то, что в расчете ИРС учитывается показатель ПСРДС. Принимая во внимание формулу ИРС, снижение показателя, вероятно, связано с различными значениями Тpos, Тsys или RR. Нельзя исключить, ИРС взаимосвязан с вариабельностью сердечного ритма, что можно подтвердить при помощи выполнения СМ ЭКГ. Интерпретация зон накопления контрастного препарата в отсроченную фазу также имеет определенные трудности. Визуализация зон накопления контрастного препарата оценивалась по 3 степеням: без накопления (рис. 2), незначительное (рис. 3) и умеренное накопление (рис. 4). Накопление контрастного препарата отмечалось преимущественно эндокардом клапанного аппарата сердца (митральный и трикуспидальный), в одном случае - в сочетании с невыраженной диффузной неоднородностью миокарда ЛЖ (рис. 5). С одной стороны, на представленных изображениях визуализируются накопления контрастного препарата эндокардом клапанного аппарата сердца, видна их градация. С другой стороны, визуализация сама по себе является субъективной оценкой, не может быть статистически оценена. Также необходимо помнить об артефактах движения структур сердца (эффект «наложения срезов»), некорректном времени сканирования (слишком раннее/позднее), приводящее к изменениям МР-сигнала от миокарда, которые могут быть интерпретированы как незначительное накопление контрастного препарата. Целесообразно проведение сравнительного анализа результатов МРТ сердца с ЭхоКГ и маркерами сердечной недостаточности для получения полноценной картины изменения сердца у больных СД 1. Возможно, использование новых методик оценки диффузного фиброза (Т1-картирование) сможет стать «ключом» к решению проблемы феномена «dead in bed». Вывод Раннее выявление поражения миокарда у пациентов с СД 1 имеет прогностическое значение ввиду особенностей течения и быстрого прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, приводящих к ранней инвалидизации и смертности в этой популяции. МРТ сердца является перспективным направлением диагностики ранних изменений миокарда у больных СД 1. Для полноценного внедрения этого метода в клиническую практику требуются дополнительные исследования на большем количестве наблюдений, сопоставление с данными ЭхоКГ, СМ ЭКГ, уровнем маркеров сердечной недостаточности в крови, эпигенетического статуса пациента. Дополнительная информация Работа выполнена в рамках Государственного задания «Выявление иммуногистохимических и патофизиологических механизмов поражения сосудистой стенки и кальцификации артерий, а также механизмов развития микрососудистой ишемии у больных сахарным диабетом». Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests. Информация об авторах / Information about the authors

About the authors

Kirill A. Popov

Endocrinology Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation; A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mbinfakare@mail.ru
1, 20, Delegatskaia st., Moscow, 127473, Russian Federation

Irina Z. Bondarenko

Endocrinology Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: iz_bondarenko@mail.ru
D. Sci. (Med.), Leading Researcher 1, 20, Delegatskaia st., Moscow, 127473, Russian Federation

Elena V. Biryukova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

D. Sci. (Med.), Professor of the Department of Endocrinology and Diabetology 1, 20, Delegatskaia st., Moscow, 127473, Russian Federation

Elena V. Averkieva

Endocrinology Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), Radiologist 1, 20, Delegatskaia st., Moscow, 127473, Russian Federation

Alexander V. Vorontsov

Endocrinology Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

D. Sci. (Med.), Professor, Head of the Division of Radiation Diagnosis 1, 20, Delegatskaia st., Moscow, 127473, Russian Federation

References

Supplementary files