Features of zofenopril and enalapril in patients with stable ischemic heart disease in combination with arterial hypertension

Full Text

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертония (АГ) широко распространены в мире и России. Это до настоящего времени остается одной из важнейших проблем современной кардиологии и диктует необходимость интенсивного изучения всех аспектов патогенеза ука занных заболеваний и подбора оптимальных схем терапии. Для лечения стабильной ИБС используются как хирургические методы (аортокоронарное шунтирование, стентирование, баллонная ангиопластика), так и медикаментозные препараты. Однако хирургические вмешательства, несмотря на возрастающую популярность, не улучшают прогноз заболевания и в дальнейшем требуют назначения дополнительных лекарственных препаратов, кроме того, в России их применение в настоящее время в силу ряда причин ограничено. Среди лекарственных препаратов, используемых в настоящее время для лечения ИБС, известно 8 групп: нитраты, .-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или сартаны, ацетилсалициловая кислота, статины, метаболические препараты, из которых наибольший антиангинальный эффект оказывают нитраты, тем самым улучшая качество жизни пациентов [1, 2]. Однако известным недостатком длительной терапии нитратами является развитие толерантности. Один из ее механизмов развития - истощение запасов сульфгидрильных (SH) групп, которые служат кофакторами при синтезе экзогенного оксида азота (NO). Кроме того, при длительном приеме нитратов развивается эндотелиальная дисфункция, в частности, возрастает содержание эндотелина-1, что приводит к ряду неблагоприятных эффектов [2]. Как известно, SH-группу содержат некоторые ИАПФ, такие как каптоприл и зофеноприл, следовательно, эти препараты могут служить донаторами SH-соединений при приеме нитратов [3, 4]. Известно, что точкой приложения ИАПФ является ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), имеющая ключевое место в патогенезе как ИБС, так и АГ. Активация этой системы приводит к цепочке неблагоприятных событий, включающих дисфункцию эндотелия, системную вазоконстрикцию, задержку жидкости в организме, поражение органов-мишеней с развитием таких фатальных осложнений, как инфаркт миокарда (ИМ), мозговой инсульт, сердечная недостаточность [4-6]. Таким образом, эффективность ИАПФ, основанная на доказательной медицине, позволяет их применять как при АГ, так и при ИБС (исследования HOPE, EUROPA, SOLVD, PERSPECTIVE, CONSENSUS) [7-11]. В связи с изложенным особую актуальность приобретает проблема поиска оптимального ИАПФ в комплексной терапии стабильной ИБС и АГ, который обладал бы не только органопротективным, гипотензивным, но и возможным антиоксидантным, антитолерантным эффектом при длительной терапии нитратами. Цель исследования - оптимизация терапии стабильной ИБС в сочетании с АГ при применении ИАПФ зофеноприла в сравнении с эналаприлом в составе комплексной терапии. Материалы и методы В нашем исследовании принимали участие 80 больных, из них 58 мужчин и 22 женщины (средний возраст - 58,8±8,8 года), страдающих ИБС: постинфарктным кардиосклерозом и/или стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса (ФК). Длительность заболевания стенокардией составила в среднем 7,3±4,4 года. Все больные страдали АГ 1-2-й степени, средняя длительность заболевания составила 8,4±5,6 года. Пациенты поступали в стационар для подбора адекватной терапии. Больные включались в исследование после добровольного подписания информированного согласия. Исследование было простым, открытым, контролируемым. Критерии исключения: острый коронарный синдром; ИМ давностью менее 6 мес; геморрагический Таблица 1. Клиническая характеристика больных со стенокардией II-III ФК и АГ 1-2-й степени Признаки 1-я группа 2-я группа Число больных 40 40 Мужчины 30 (75%) 28 (70%) Женщины 10 (25%) 12 (30%) Средний возраст, лет 58,9±8,29 58,78±9,37 Стенокардия II ФК (n) 23 20 Стенокардия III ФК (n) 17 20 Средний ФК стенокардии 2,42±0,50 2,50±0,51 Среднесуточное САД, мм рт. ст. 149,0±1,4 148,8±1,2 Среднесуточное ДАД, мм рт. ст. 88,2±1,6 87,7±1,6 ИМ в анамнезе (n) 32 (80%) 32 (80%) Хроническая сердечная недостаточность I-II ФК по NYHA (n) 21 (53%) 22 (55%) Средняя доза эналаприла, мг/сут 24,25±5,94 Средняя доза зофеноприла, мг/сут 37,31±4,65 Количество принимаемых таблеток нитроглицерина в неделю 8,4±1,8 8,4±1,9 инсульт в анамнезе; симптоматическая АГ; хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК по НьюЙоркской кардиологической ассоциации (NYHA); постоянная форма мерцательной аритмии; декомпенсированный сахарный диабет типа 1 или 2; атриовентрикулярная блокада 2-3-й степени; хроническая обструктивная болезнь легких; бронхиальная астма; ангионевротический отек в анамнезе, в том числе на фоне приема ИАПФ; стеноз почечных артерий; значимые заболевания печени и почек. Методом случайной выборки больные распределялись в 2 группы по 40 человек в каждой. После 3-7 дней «чистого фона» с отменой антигипертензивной терапии пациентам 1-й группы назначался зофеноприл, а 2-й - эналаприл дополнительно к базисной терапии, включающей: ацетилсалициловую кислоту 75 мг/сут, симвастатин 10-20 мг/сут, небиволол 2,5-10 мг/cут, изосорбид-5-мононитрат 20-40-50 мг/сут. За время «отмывочного» периода больные по потребности принимали нитроглицерин, каптоприл 12,5-25 мг или пропранолол 20-40 мг на прием. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1. Первую неделю пациенты наблюдались в стационаре, затем при стабильном состоянии выписывались и наблюдались амбулаторно. Контрольные визиты в процессе титрования дозы препаратов проходили раз в 2 нед, затем раз в месяц. Целью являлось достижение наибольшей переносимой дозы, которая для эналаприла составила 20-40 мг, для зофеноприла - 30-60 мг. В нашей работе применялись ИАПФ зофеноприл (Зокардис, «Берлин-Хеми», Германия) в таблетках по 7,5-30 мг и ИАПФ эналаприла малеат (Берлиприл, «Берлин-Хеми», Германия) в таблетках по 10 мг. Длительность наблюдения составила 6 мес. В начале и конце исследования пациенты проходили комплексное обследование, включающее подробный клинический осмотр, снятие электрокардиограммы (ЭКГ), суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с одновременной регистрацией ЭКГ с помощью портативного прибора CardioTens (Meditech, Венгрия), исследование параметров внутрисердечной гемодинамики с помощью эхокардиографии на аппарате Voluson 730 (CША). Уровень толерантности к физической нагрузке контролировали с помощью тред Таблица 2. Динамика клинических показателей (M±sd) у больных со стенокардией II-III ФК и АГ 1-2-й степени на фоне разных схем комплексной терапии Показатель 1-я группа (n=40) 2-я группа (n=40) р1-2Исходно Через 6 мес .% Исходно Через 6 мес .% I ФК стенокардии, n (%) 0 20 0 8 II ФК стенокардии, n (%) 23 18 20 24 III ФК стенокардии, n (%) 17 2 20 8 Средняя величина ФК 2,4±0,5 2,0±0,6** -19,4 2,5±0,5 2,2±0,7** -14 <0,05 Количество приступов стенокардии за неделю 29,4±2,5 9,2±1,2** -68,7 28,6±1,9 16,4±1,4** -42,8 <0,05 Количество принимаемых таблеток нитроглицерина в неделю 8,4±1,8 2,8±2,1** -70 8,4±1,9 3,5±0,5** -42 <0,05 Тредмил-тест, с 365,8±48,4 482,8±72 ,3** +33,1 348,4±69,3 425,4±58,3** +22,1 <0,05 Объем внешней работы, МЕТ 4,6±0,4 6,9±0,3** +33,3 4,4±0,3 6,7±0,2** +34,3 >0,05 Средний балл качества жизни по Сиэтлскому опроснику 73,1±3,9 83,2±2,1** +13,8 72,6±4,2 78,2±2,3* +7,7 <0,05 Здесь и далее в табл. 3, 4: *p<0,05; **p<0,01 относительно исходных значений. мил-теста по модифицированному протоколу R.Bruce. Оценка качества жизни проводилась с использованием Сиэтлского опросника для больных стенокардией (SAQ). О вазоконстрикторной функции судили по уровню эндотелина-1 высокочувствительным методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием реактивов ELISA (США). Для определения использовался планшетный иммуноферментный ридер «Униплан» (Россия). Степень выраженности оксидативного стресса оценивалась по содержанию малонового диальдегида (МДА) в образцах венозной крови по методу М.С.Гончаренко и соавт. Активность супероксиддисмутазы (СОД) и общего антиоксидантного статуса определяли на многоканальном приборе - анализаторе Sapphir (Япония) c наборами реактивов Ransod и Randox (Англия) соответственно. Для оценки динамики состояния окислительного баланса нами рассчитывался индекс окислительной устойчивости (ИОУ) плазмы по формуле: ИОУ=СОД/МДА. Реологические свойства крови определяли с использованием вискозиметра ротационного типа АКР-2 путем ее центрифугирования при различных скоростях сдвига (20, 100 и 200 оборотов в секунду). Исследование тромбоцитарного звена гемостаза проводили на фотоэлектроколориметре КФК-2МП по методу Born в модификации В.Г.Лычева. Определялась спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов. В качестве индуктора агрегации использовали аденозиндифосфат в конечной концентрации 2 мкМ. Исследование состояния липидного спектра крови проводили ферментативным методом с использованием реактивов фирмы Boehinger Mannheim. Для статистической обработки результатов использовался пакет программ Statistica 6.0. Статистически значимым считался уровень p<0,05. Данные представлены в виде среднего ± ошибка среднего. Результаты и обсуждение Через 6 мес наблюдения в обеих группах произошли положительные сдвиги: улучшились клинические показатели, толерантность к физической нагрузке. Достоверно уменьшился средний ФК стенокардии, причем часть больных (больше в 1-й группе) перешла в I ФК. По данным тредмил-теста возросла толерантность к физической нагрузке и увеличилось время его проведения. Качество жизни по опроснику SAQ, отражающее самооценку больных со стенокардией, достоверно улучшилось в обеих группах. К концу наблюдения в 1-й группе на фоне применения зофеноприла произошло выраженное достоверное снижение числа приступов стенокардии и принимаемого по потребности нитроглицерина на 69,7% и 66,7% соответственно, в контрольной группе - на 42,6% и 42% соответственно. Таким образом, согласно полученным результатам исследования, по большинству показателей положительные эффекты в 1-й группе были достоверно более выражены, чем в контрольной группе. Межгрупповые различия достигли статистической значимости (p<0,05). Динамика клинических показателей в группах наблюдения представлена в табл. 2. По данным СМАД отмечено следующее: исходно в обеих группах наблюдения отмечалось повышение среднедневных, средненочных и среднесуточных значений систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) при нормальных показателях частоты сердечных сокращений (ЧСС). Стабильно регистрировался уровень среднедневного ДАД>90 мм рт. ст. Была увеличена вариабельность АД, в обеих группах различия исходных показателей носили недостоверный характер (все р1-2>0,05). На фоне проведенной терапии в обеих группах произошло достоверное снижение основных показателей САД и ДАД за сутки и межгрупповые различия оказались недостоверными (р>0,05). Достоверные межгрупповые различия были выявлены по динамике суточного индекса САД, вариабельности САД и ДАД (р1-2<0,05). Динамика показателей СМАД представлена в табл. 3. В то же время при анализе данных суточного мониторирования ЭКГ было выявлено достоверно более выраженное снижение числа и длительности эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ) в 1-й группе наблюдения (р1-2<0,05). Кроме того, в группе зофеноприла в начале исследования никому из пациентов не понадобилась назначать ретардную форму изосорбид-5-мононитрата, в контрольной группе по потребности 8 пациентам назначался изосорбид-5-мононитрат ретард в дозе 50 мг/сут на 1-й неделе лечения. Назначение зофеноприла в дозе от 15 до 60 мг 1 раз в сутки позволяет контролировать уровень АД в течение 24 ч, не влияя на циркадианный ритм АД. Зофеноприл потенцирует действие изосорбид-5мононитрата, уменьшая тем самым частоту и интенсивность эпизодов стенокардии, а также частоту и длительность эпизодов ББИМ, что значительно снижает риск развития осложнений (острый коронарный синдром, ИМ, внезапная сердечная смерть) [4, 12]. Таблица 3. Динамика показателей СМАД (M±sd) с одновременной регистрацией ЭКГ у больных со стенокардией II-III ФК и АГ 1-2-й степени на фоне разных схем терапии Показатель 1-я группа (n=40) 2-я группа (n=40) р1-2Исходно Через 6 мес .% Исходно Через 6 мес .% Среднесуточное САД, мм рт. ст. 149,0±1,4 126,1±2,3** -15,4 148,8±1,2 125,4±2,4** -15,7 >0,05 Среднесуточное ДАД, мм рт. ст. 88,2±1,6 72,1±2,1** -18,2 87,7±1,6 70,9±3,2** -19,1 >0,05 Среднедневное САД, мм рт. ст. 158,8±3,7 135,1±2,7* -14,9 156,6±2,2 134,5±3,8* -14,1 >0.05 Среднедневное ДАД, мм рт. ст. 99,3±2,1 81,5±3,2* -17,9 98,3±1,6 73,9±3,5* -18,7 >0,05 Средненочное САД, мм рт. ст. 142,4±1,5 114,9±2,7* -19,3 128±2,6 106,4±2,8* -16,9 >0,05 Средненочное ДАД, мм рт. ст. 83±3,1 66,3±2,2* -20,1 78±2,3 56,7±4,1* -21,2 >0,05 ЧСС среднесуточная 81,4±10,8 66,2±11,2** -18,7 82,5±11,2 66,6±9,7** -19,3 >0,05 Временной гипертонический индекс САД, % 49,1±4,5 24,4±5,3** -50,2 48,8±1,6 24,7±2,7** -49,3 >0,05 Временной гипертонический индекс ДАД, % 42,4±1,7 25,1±4,2** -40,9 43,8±2,4 27,5±3,4** -37,2 >0,05 Суточный индекс САД, % 12,6±2,8 17,2±2,4* +36,1 15,0±1,2 17,8±1,4* +18,5 <0,05 Суточный индекс ДАД, % 20,9±2,2 23,0±3,1* +10,1 20,3±2,1 22,7±2,3* +12,0 >0,05 Вариабельность САД 10,6±3,1 9,8±2,5 -7,6 11,4±2,4 10,2±2,1* -10,5 <0,05 Вариабельность ДАД 9,1±2,3 8,3±2,1 -8,8 8,4±2,1 7,3±1,9* -13,1 <0,05 Пациенты с ББИМ, % 90,0 47,5 -47,4 82,5 77,5 -30 <0,05 Число пациентов с ББИМ 36 19 -47,4 33 23 -30 <0,05 Число эпизодов ББИМ 14,1±6,9 4,7±3,1** -66,8 12,8±7,5 7,4±6,3** -42,4 <0,01 Длительность эпизодов ББИМ, мин 30,2±8,7 6,6±4,2** -78,2 28±5,6 15,2±4,8** -45,8 <0,01 Таблица 4. Динамика ЭхоКГ-показателей (M±sd) у больных со стенокардией II-III ФК и АГ 1-2-й степени на фоне разных схем комплексной терапии Показатель 1-я группа (n=40) 2-я группа (n=40) р1-2Исходно Через 6 мес .% Исходно Через 6 мес .% Левое предсердие, см 3,6±0,2 3,4±0,2* -4,8 3,5±0,1 3,4±0,2* -4,1 >0,05 КДР, см 5,9±0,2 5,3±0,1* -9,8 5,9±0,2 5,4±0,2* -9,2 >0,05 КСР, см 4,5±0,1 4,2±0,2 -7,4 4,5±0,2 4,1±0,1* -8,1 >0,05 Индекс КДО, мл/м2 110,3±6,8 89,1±6,1** -19,2 108,1±6,1 89,9±6,9* -16,8 >0,05 Индекс КСО, мл/м2 43,5±3,7 34,3±5,7** -21,2 42,8±3,4 33,3±3,7** -22,3 >0,05 ФВ, % 53,5±4,2 57,1±3,8* +6,8 54,3±3,8 58,3±4,2* +7,4 >0,05 ИММЛЖ, г/м2 137,8±6,7 118,8±6,0** -13,8 136,1±5,8 121,8±6,3** -10,5 <0,05 ОПСС, дин.с.см-5 1360,4±62,9 1160,4±58,6** -14,7 1387,7±65,6 1232,3±72,1** -11,2 <0,05 E/A 0,85±0,09 1,01±0,07** +18,8 0,83±0,08 1,02±0,04** +15,8 <0,01 Изменения показателей внутрисердечной гемодинамики в процессе лечения больных со стенокардией II-III ФК и АГ 1-2-й степени Параметры внутрисердечной гемодинамики исходно и через 6 мес лечения оценивались у 80 больных со стабильной стенокардией II-III ФК и АГ 1-2-й степени, динамика которых представлена в табл. 4. Как видно, в обеих группах исходно наблюдалось увеличение конечного диастолического объема (КДО) и конечного диастолического размера (КДР) левого желудочка (ЛЖ). Конечный систолический объем (КСО) и конечный систолический размер (КСР) находились на верхней границе нормы, фракция выброса (ФВ) ЛЖ не была ниже критического уровня и составила в среднем 53,5±4,2% и 54,3±3,8% соответственно. Толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) составила в среднем 1,24±0,11 см и 1,21±0,09 см. Толщина задней стенки ЛЖ была 1,24±0,1 см и 1,2±0,1 см. Отмечалось повышение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). По средним данным было отмечено увеличение индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) до 137,8±6,7 г/м2 и 136,1±5,8 г/м2 соответственно в 1 и 2-й группах. При анализе полученных результатов в обеих группах получена сопоставимая положительная динами ка в размере левого предсердия, КДР, КСР, индексах КДО, КСО на фоне незначительного прироста ФВ ЛЖ, причем по этим показателям межгрупповые различия оказались недостоверными (р>0,05). В то же время динамика ИММЛЖ, ОПСС и показателя Е/А как показателя диастолической дисфункции миокарда ЛЖ была достоверно более выраженной в 1-й группе наблюдения (р<0,01). Таким образом, при применении зофеноприла нами получены более выраженные положительные эффекты, которые можно объяснить следующими механизмами: • класс-эффект: уменьшение уровня ангиотензина II, снижение АД и ОПСС; • увеличение содержания кининов; • стойкое ингибирование тканевой сердечной РААС; • эндотелийзависимая вазодилатация; • усиление антиишемического действия нитратов; • повышение активности аденозинтрифосфатзависимых K+-каналов; • антиоксидантное действие за счет наличия SHгрупп; • уменьшение реперфузионного повреждения миокарда [3, 6, 12, 13]. Особые свойства зофеноприла выгодно отличают его от эналаприла. По итогам выполненного исследования у пациентов обеих групп была выявлена положительная динамика в клиническом состоянии: уменьшились слабость, головная боль и головокружение, возросла толерантность к физической нагрузке по данным тредмил-теста, повысилось качество жизни. Уменьшилось количество приступов стенокардии и принимаемых таблеток нитроглицерина. Улучшилось качество жизни, нормализовались показатели СМАД. В то же время 8 пациентам 2-й группы, принимавшим эналаприл, на 1-й неделе лечения понадобилось назначение ретардной формы изосорбида мононитрата в дозе 50 мг с последующей его отменой при стабилизации состояния. Ни у кого из пациентов 1-й группы на фоне приема зофеноприла не было необходимости в назначении пролонгированного изосорбид-5-мононитрата. При анализе суточного мониторирования ЭКГ было выявлено достоверно большее снижение числа и длительности эпизодов ББИМ у пациентов 1-й группы (р1-2<0,01). По данным эхокардиографии зофеноприл приводил к более выраженному достоверному снижению ИММЛЖ, ОПСС, диастолической дисфункции. Положительные эффекты зофеноприла главным образом связаны с длительным ингибированием тканевой сердечной РААС за счет его высокой липофильности, а также с увеличением периода полужизни NO и потенцированием его действия. Имея в своем составе SH-группы, зофеноприл выступает их донатором при образовании экзогенного NO из нитратов, оказывает не только антиоксидантные, но и антиишемические и антипролиферативные эффекты [12, 13]. Заключение Применение зофеноприла у больных со стабильной стенокардией II-III ФК в сочетании с АГ 1-2-й степени в большей степени, чем эналаприл, приводит к улучшению клинического состояния, качества жизни, повышению толерантности к физической нагрузке, не требует дополнительного применения антиангинальных препаратов, нормализует суточный профиль АД, уменьшает продолжительность и частоту эпизодов ишемии, снижает выраженность гипертрофии ЛЖ.

About the authors

A. G Evdokimova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: Aevdokimova@rambler.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. V Smetanin

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; City Clinical Hospital №115 of the Department of Health of Moscow

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1; 123308, Russian Federation, Moscow, ul. Dem'iana Bednogo, d. 8

V. V Evdokimov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E. V Kovalenko

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E. V Kiyakbaeva

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files