Ticagrelor in patients with acute coronary syndrome without ST elevation and a conservative treatment strategy

Full Text

З а последние годы в структуре заболеваемости острым коронарным синдромом (ОКС) в мире постепенно уменьшается доля пациентов с ОКС с подъемом ST (ОКпST) и растет доля больных с ОКС без подъемов ST (ОКСбпST) [1]. И соотношение боль- ных с ОКСпST к больным с ОКСбпST составляет при- мерно 1:2, а значит, врачам приходится гораздо чаще сталкиваться именно с пациентами с ОКСбпST. Современные клинические руководства по лече- нию ОКСбпST установили довольно строгие крите- рии для отбора пациентов, которые нуждаются в проведении инвазивных коронарных процедур - ди- агностической коронарографии (КАГ) и чрескож- ных коронарных вмешательств (ЧКВ). Согласно этим правилам чем выше у больного риск ишемических осложнений, тем скорее он должен быть направлен на инвазивное лечение (рис. 1). В рамках этих правил лишь очень небольшая доля пациентов с ОКСбпST без признаков высокого или умеренного риска может лечиться консервативно в ранние сроки от начала заболевания. Однако в реаль- ной клинической практике доля больных, которым требуется, но не проводится инвазивная терапия, значительно ниже требуемой. Так, например, по дан- ным разных регистров, от 30 до 72% пациентов с ОКСбпST остаются без инвазивного лечения [2-5]. Пока неопубликованные данные российского реги- стра ОКС РЕКОРД-3 говорят о том, что частота инва- зивной стратегии лечения у больных с ОКСбпST даже в оборудованных для ЧКВ стационарах составляла около 27%. Причины, по которым при ОКСбпST выбирается консервативная стратегия, довольно разнообразны. Помимо тех пациентов, у которых нет ни одного признака высокого и умеренного риска, консерва- тивное лечение часто проводится в тех случаях, ког- да польза от инвазивной терапии может быть сомни- тельна (например, при сопутствующей деменции; у больных, которые в силу коморбидности и прочих обстоятельств могут считаться «хрупкими»; при тя- желой почечной недостаточности, очень высоком риске крупных кровотечений, далеко зашедшем он- кологическом процессе). Кроме того, объективными причинами для отказа от выполнения ЧКВ вскоре после ОКС могут считаться такие технические слож- ности проведения реваскуляризации, как многососу- дистое поражение, выраженный кальциноз коронар- ных артерий, стеноз ствола левой коронарной арте- рии. Консервативная стратегия также должна быть выбрана у тех пациентов, у которых по данным КАГ не было выявлено гемодинамически значимых сте- нозов. По неопубликованным пока данным регистра РЕКОРД-3, эта группа больных составила почти 18% от тех, кому в связи с ОКСбпST была выполнена КАГ. При этом вопреки существующим руководствам на практике консервативная стратегия выбирается пре- имущественно для пациентов с более высоким рис- ком. Данные нескольких регистров показали, что консервативно лечащиеся больные были в среднем старше, имели более высокий класс по Killip, чаще в прошлом переносили инфаркт миокарда (ИМ) [6, 7]. При этом существует достаточно много данных, по- казывающих, что консервативная стратегия у паци- ентов с ОКСбпST была связана с худшими исходами как за время госпитализации, так и в отдаленный пе- риод по сравнению с больными, которые лечились инвазивно [7-10]. Более того, результаты крупных регистров показы- вают, что помимо того, что пациенты более высокого Рис. 1. Выбор лечебной стратегии при ОКСбпST в зависимо- сти от оценки риска. риска реже, чем должны, получают необходимое им инвазивное лечение, медикаментозная терапия у них также реже проводится в соответствии с требования- ми клинических руководств [11, 12]. Особенно важно, когда это различие касается того медикаментозного лечения, которое воздействует на механизмы развития ОКС - агрегацию и адгезию тромбоцитов [13]. Использование ацетилсалицило- вой кислоты (АСК) и в дополнение к ней второго ан- тиагреганта препарата, известное как двойная анти- тромбоцитарная терапия (ДАТ), довольно давно яв- ляется «золотым стандартом» терапии любого типа ОКС [14, 15]. В современных клинических руковод- ствах говорится, что для лечения всех пациентов с ОКСбпST обязательно должна быть использована ДАТ, сочетающая АСК и блокатор P2Y12-рецепторов (это рекомендация IA класса) [16, 17]. Следовательно, ДАТ должна быть использована у каждого пациента с признаками ОКСбпST, если у них нет противопоказаний. И если с АСК как с одним компонентом ДАТ вопросов почти не возникает, то в качестве второго компонента в арсенале врачей в на- стоящее время есть выбор из нескольких блокаторов P2Y12-рецепторов - тикагрелора, праcугрела, кан- грелора и клопидогрела. Правильно сделанный вы- бор препарата для ДАТ важен для любого типа ОКС, но особенно для тех больных с ОКСбпST, которые в силу тех или иных обстоятельств не получают инва- зивной терапии. Именно группа консервативно ле- ченных пациентов, имея традиционно худший про- гноз, оказывается также дискриминируемой по тера- пии, связанной с улучшением исходов, что делает прогноз у этих больных особенно серьезным. Имен- но поэтому выбор медикаментозного, а особенно ан- титромбоцитарного, лечения для этих пациентов должен быть особенно тщательным, чтобы выбрать препараты, эффективность которых будет наиболее выраженной. Несколько лет в качестве второго компонента для ДАТ при ОКС не было альтернативы клопидогрелу. Однако после появления других антиагрегантов си- туация изменилась и у врачей появилась возмож- ность выбора. Говоря о выборе блокатора P2Y12, нужно сразу сказать, что один из них - прасугрел - хотя и продемонстрировал преимущество перед кло- пидогрелом, не должен быть использован у пациен- тов с консервативной стратегией при ОКСбпST, так как его эффективность в исследовании TRITON- TIMI-38 была доказана только для тех, кто лечится инвазивно [18]. То же можно сказать и про кангрелор: в клиническом исследовании CHAMPION PHOENIX он лучше предотвращал ишемические неблагопри- ятные события у пациентов после ЧКВ (из них лишь у 25% был ОКСбпST) [19], но у консервативно леченных больных с ОКС не изучался. В отличие от кангрелора и прасугрела в клиниче- ское исследование PLATO (Study of Platelet Inhibition And Patient Outcomes), где блокатор P2Y12-рецепто- ров тикагрелор сравнивался с клопидогрелом, было включено довольно много пациентов с консерватив- ной стратегией терапии при ОКСбпST. Именно поэ- тому можно разобрать доказательную базу тикагре- лора у этой подгруппы больных более подробно. Клиническое исследование PLATO было рандоми- зированным двойным слепым исследованием, в ко- торое включались пациенты с ОКСпST, с запланиро- ванным первичным ЧКВ и больные с ОКСбпST неза- висимо от стратегии лечения, госпитализированные в первые 24 ч от начала симптомов ОКС. У пациентов с ОКСбпST для включения в исследова- ние должны были быть признаки умеренного или вы- сокого риска, как минимум 2 из следующих 3 призна- ков: смещение сегмента ST на электрокардиограмме, повышение уровня биомаркеров некроза миокарда, а также хотя бы один из таких признаков, как возраст 60 лет и старше, ИМ или коронарное шунтирование в прошлом, известный коронарный стеноз 50% и бо- лее, ишемический инсульт или транзиторная ишеми- ческая атака в прошлом, сахарный диабет, заболева- ние периферических артерий или скорость клубоч- ковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73м2. В исследование не включались пациенты, у кото- рых были любые противопоказания к приему клопи- догрела; больные, которым был проведен фибрино- лизис при ОКСпST в последние 24 ч, нуждающиеся в постоянном приеме пероральных антикоагулянтов, а также те, у кого был высокий риск брадикардии или сопутствующее лечение препаратами, влияющими на цитохром Р450 3А. Все включенные в исследование PLATO пациенты принимали АСК, а в дополнение к ней были рандоми- зированы к приему клопидогрела либо тикагрелора. Больным, рандомизированным к приему тикагрело- ра, он назначался в нагрузочной дозе 180 мг, а затем 90 мг 2 раза в сутки. К приему тикагрелора были ран- домизированы также те пациенты, которые догоспи- тально длительно или «остро» получали клопидогрел (его открытый прием после рандомизации прекра- щался). Запланированная длительность лечения со- ставляла 12 мес, и за это время в виде первичных ко- нечных точек оценивалась частота наступления смерти от сосудистых причин, нового ИМ или ин- сульта. Первичными критериями безопасности были крупные кровотечения. Из 18 624 пациентов с ОКС, включенных в исследо- вание PLATO, неинвазивная стратегия была исходно запланировна при рандомизации у 5216 больных с ОКСбпST (28% от всех включенных в исследование). Из 11 080 пациентов с ОКСбпST у 5366 (48,4%) не бы- ла проведена процедура реваскуляризации в течение 10 дней от рандомизации. Больные, включенные в субпопуляцию неинвазив- ной стратегии, были значимо старше тех, кому было запланировано инвазивное лечение (медиана воз- раста 65 лет vs 61 год), среди них было больше жен- щин (36,5% vs 25,2%), а также чаще встречались паци- енты с указаниями на стенокардию (59,1% vs 39,4%), хроническую сердечную недостаточность (11,8% vs 3,3%), перенесенный в прошлом ИМ (29,6% vs 17,0%). Рис. 2. Связь использования тикагрелора или клопидогрела с развитием первичного неблагоприятного события у пациентов с ОКСбпST с консервативной и инвазивной стратегией лечения. Рис. 3. Связь использования тикагрелора или клопидогрела с развитием смертельного исхода у пациентов с ОКСбпST с консервативной и инвазивной стратегией лечения. У пациентов с запланированной консервативной стратегией на исходной электрокардиограмме чаще определялись депрессии сегмента ST (62,6% vs 46,4%) [20]. При сравнении групп пациентов с ОКСбпST, лечен- ных инвазивно и консервативно, отмечалось сход- ное пропорциональное снижение частоты первич- ных неблагоприятных событий при использовании тикагрелора по сравнению с группой применения клопидогрела (отношение риска 0,86 по сравнению с 0,85; значение р для взаимодействия 0,89), что не противоречит общим результатам исследования [21] (рис. 2). Надо отметить, что достоверных различий по ре- зультатам, связанным с развитием первичного небла- гоприятного события, между инвазивно и консерва- тивно леченными пациентами получено не было. Это показывает, что эффективность тикагрелора в отношении предотвращения сердечной-сосудистой смерти, инфаркта или инсульта была в среднем рав- ной у всех больных с ОКСбпST независимо от вы- бранной стратегии терапии. Важной находкой анализа результатов исследова- ния PLATO, касающихся пациентов с ОКСбпST, стал тот факт, что в подгруппе лечившихся консерватив- но (т.е. без реваскуляризации) прием тикагрелора по сравнению с приемом клопидогрела был связан с до- стоверно меньшим количеством развития любых смертельных исходов (рис. 3). Так, за 12 мес терапии частота смертельных исхо- дов среди консервативно леченных пациентов с ОКСбпST, принимавших тикагрелор, была 4,77%, а среди получавших клопидогрел - 6,65% (относитель- ный риск - ОР 0,73; 95% доверительный интервал - ДИ 0,57-0,93). Интересно, что среди больных с ОКСбпST и реваскуляризацией не было продемон- стрировано статистически значимой связи приема тикагрелора со снижением общей смертности. Обсуждая вопросы, связанные с использованием ДАТ, обязательно надо касаться вопросов безопасно- сти. Это особенно актуально для пациентов, остаю- щихся без инвазивного лечения, так как в среднем они имеют больше сопутствующих заболеваний и факторов риска, а значит, выше риск кровотечений. Результаты клинического исследования PLATO под- тверждают это предположение: частота геморраги- ческих осложнений у больных с ОКСбпST, получив- ших консервативное лечение, была в среднем почти в 2 раза выше, чем у пациентов, лечившихся инвазив- но. При этом частота больших кровотечений за время лечения больных с ОКСбпST в исследовании PLATO была сравнимой между подгруппами тикагре- лора и клопидогрела как у тех, кому проводилась ре- васкуляризация (5,25% vs 4,86%; ОР 1,10; 95% ДИ 0,84-1,44), так и у тех, кто лечился консервативно (11,83% vs 11,43%; ОР 1,05; 95 ДИ% 0,88-1,26). Таким образом, анализ подгруппы пациентов с ОКСбпST в исследовании PLATO показывает, что ис- пользование тикагрелора в качестве компонента ДАТ именно у консервативно лечащихся больных может быть связано с уменьшением общей смертности без повышения частоты больших кровотечений. Результаты исследования PLATO нашли отражение в современных клинических руководствах по тера- пии ОКСбпST. Так, руководства Европейского обще- ства кардиологов 2015 г. [17] устанавливают необхо- димость всем пациентам с умеренным и высоким риском кровотечений и не имеющим противопока- заний (перенесенный геморрагический инсульт, продолжающееся кровотечение, необходимость длительно принимать оральные антикоагулянты) не- зависимо от стратегии лечения в дополнение к АСК назначить тикагрелор (180 мг нагрузочно, а затем 90 мг 2 раза в день). Эта рекомендация относится к классу IB и является обязательной к использованию. Таким образом, кажется совершенно очевидным, что для консервативно леченных пациентов с ОКСпST необходимо применять максимально эф- фективное медикаментозное лечение для улучшения исходов. Имеющиеся доказательства показывают, что сочетание АСК и тикагрелора является оптималь- ным сочетанием для ДАТ на ближайшие 12 мес после ОКС.

About the authors

A. D Erlikh

N.E.Bauman City Clinical Hospital №29; Institute of Physico-Chemical Medicine of Russia

Email: alexeyerlikh@gmail.com
111020, Russian Federation, Moscow, Gospital'naya pl., d. 2

References

Supplementary files