The increased risk of cardiovascular events in chronic kidney disease: pathogenetic mechanisms, the possibility of correction

Full Text

Х роническая болезнь почек (ХБП) является од- ной из важных проблем здравоохранения. Учитывая глобальный рост заболеваемости ве- дущих причин ХБП - сахарного диабета, артериаль- ной гипертензии, ожирения, - повсеместный рост больных с хроническим заболеванием почек стал своего рода «немой эпидемией». В связи с длитель- ным бессимптомным течением болезни ХБП может долгое время не обнаруживаться, становясь «лабора- торной находкой» при обращении за медицинской помощью по поводу других причин. Это печально, поскольку ранняя диагностика заболеваний почек, основанная на протеинурии и/или уменьшении ско- рости клубочковой фильтрации (СКФ) может позво- лить на ранних этапах определить степень вмеша- тельства для снижения скорости прогрессирования ХБП до терминальной стадии и связанных с этим вы- соких рисков сердечно-сосудистых осложнений и летального исхода. В последние годы многих исследователей все более привлекает вопрос взаимоотношения между кардио- васкулярной летальностью и функциональным со- стоянием почек. Среди всей популяции населения в возрасте 45-74 лет в качестве независимого фактора риска общей и сердечно-сосудистой смертности, острого инфаркта миокарда выступает снижение СКФ менее 60 мл/мин [1]. По данным проведенного исследования, среди 1 120 295 взрослого населения США (средний воз- раст составил 52 года) в период между 1996 и 2000 г. без заместительной почечной терапии риск смерти от любых причин увеличивался на 17% при СКФ от 45 до 59 мл/мин/1,73м2, а при расчетной СКФ менее 15 мл/мин/1,73м2 наблюдалось почти 600% увеличе- ние риска. То же касается и риска развития любых сердечно-сосудистых событий: наблюдалось 43% увеличение риска при СКФ от 45 до 59 мл/мин/ 1,73 м2 и 343% увеличение при СКФ менее 15 мл/мин/1,73 м2. В ходе проведенного исследова- ния было установлено, что снижение СКФ было до- стоверно связано с повышением риска смерти, сер- дечно-сосудистых событий вне зависимости от из- вестных факторов риска и наличия или отсутствия анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний. По дан- ным исследования NHANES II (National Health and Nutrition Examination Survey II), отмечаются 68% уве- личение риска смерти от любых причин и 51% уве- личение риска смерти от сердечно-сосудистых при- чин при СКФ менее 70 мл/мин/1,73м2 по сравнению с расчетной СКФ по крайней мере 90 мл/мин/1,73м2 [2]. Другое исследование, проведенное в датском г. Хоорн, показало, что риск сердечно-сосудистой ле- тальности среди пациентов от 50 до 75 лет увеличивал- ся на 26% при снижении СКФ на каждые 5 мл/мин [1].‌‌‌ Развитие острого коронарного синдрома у лиц с умеренным снижением СКФ менее 70 мл/мин ассо- циировано с более высокой частотой летальности и повторных инфарктов на 30- и 180-й день наблюде- ния [1]. Риск внезапной смерти в 100 раз чаще встре- чается у пациентов с ХБП по сравнению с общей по- пуляцией [3]. Несмотря на последние достижения в области тех- нологии диализа, растворов и мембран, ежегодная смертность у диализных больных составляет более 20%, а сердечно-сосудистая смертность в среднем в 10-30 раз выше, чем в общей популяции, с особенно высокими темпами роста среди лиц молодого воз- раста [1, 4, 5]. В России, по данным Московского реги- стра больных с хронической почечной недостаточ- ностью (ХПН), за период 1995-2000 гг. структура смертности диализных больных от сердечно-сосуди- стых причин составила 45,5 и 42,3% в группе пациен- тов, получающих лечение методом перитонеального диализа [6]. Кроме того, сердечно-сосудистые осложнения остаются лидирующей причиной смерти после ус- пешной трансплантации почки, составляя 36%. У ре- ципиентов с функционирующим трансплантатом ишемическая болезнь сердца (ИБС) диагностируется в 15-20 раз выше, чем в общей популяции, хотя после трансплантации почки было отмечено сниже- ние частоты кардиоваскулярных событий примерно в 2 раза [6]. Нарушения минерально-костного метаболизма при ХБП (Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disor- der) являются одной из составляющих прогрессирую- щего снижения функции почек. Прогрессирующее снижение массы действующих нефронов при ХБП приводит к снижению выработки кальцитриола (ак- тивной формы витамина D - 1,25-дигидроксивитами- на D) и развитию дисбаланса в сыворотке крови уров- ней кальция и фосфора, что связано не только с про- грессированием почечной недостаточности, но и с развитием повышенного риска кардиоваскулярных событий и смертности. Возникающие многофактор- ная гиперфосфатемия, гиперкальциемия, компенса- торное повышение уровня фактора роста фибробла- стов-23 (FGF-23), а также резистентность к действию паратиреоидного гормона (ПТГ), снижение актива- ции и уменьшение количества рецепторов (VDR, Са- SR, FGF-23/Klotho) наряду с другими факторами спо- собствуют избыточному синтезу и секреции ПТГ, в итоге приводя к развитию вторичного гиперпарати- реоза и разных форм почечной остеодистрофии. Эти изменения, связанные с ХБП, могут выходить за ранее привычные рамки нарушений минерального метаболизма на уровне кости. В этом контексте рабочей группой в 2009 г. были опубликованы новые рекомен- дации по диагностике и лечению минерально-кост- ных нарушений (МКН) при ХБП (Kidney Disease Im- proving Global Outcomes Chronic Kidney Disease-Mine- ral and Bone Disorde - KDIGO CKD-MBD, 2009), под- черкивая, что речь идет не только о нарушениях мине- рального обмена, затрагивающих кость, но и о сердеч- но-сосудистой системе, прежде всего ассоциирован- ной с МКН, кальцификацией сосудов и сердечных кла- панов, вносящей значительный вклад в структуру смертности пациентов с CKD-MBD. Аномалия липидного профиля при ХБП, как и в об- щей популяции, является независимым фактором рис- ка коронарного атеросклероза и обнаруживается при снижении СКФ до 50 мл/мин [6, 7]. У пациентов с ХБП нарушения липидного обмена чаще всего проявляют- ся гипертриглицеридемией, повышенными концент- рациями липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности, снижением липопротеинов высокой плотности при отсутствии значимых изменений общего холестерина крови [6]. Дислипидемия при ХБП имеет многофакторную при- роду, в настоящее время обсуждаются разные меха- низмы ее развития, в том числе - протеинурия, сниже- ние активности липопротеинлипазы и триглицерид- липазы, связанные с изменением инсулинового ба- ланса, а также вторичным гиперпаратиреозом (ВГПТ), способствующим повышению холестерина и тригли- церидов при ХБП. Кроме того, возникающий при ХПН дефицит кальцитриола приводит к нарушению инги- биции процессов атерогенеза [6, 7]. Достижение оптимального уровня липидного про- филя у пациентов с ХБП дает преимущество как с точки зрения снижения сердечно-сосудистого риска, так и предотвращения прогрессирования почечной дисфункции, основываясь на плейотропных эффек- тах статинов: противоспалительном, антипролифе- ративном действии, снижении экспрессии эндотели- альных молекул адгезии, маркеров окислительного стресса и провоспалительных факторов. Учитывая клинические преимущества статинов в отношении первичной и вторичной профилактики сердечно-со- судистых событий в популяции пациентов без ХБП, аналогичные преимущества можно предположить и у пациентов, имеющих почечную дисфункцию [7]. Два крупных исследования было проведено по ис- пользованию статинов у пациентов на гемодиализе, это исследования 4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse Study) и AURORA (Study to Evaluate the Use of Rosuva- statin in Subjects on Regular Hemodialysis: An Assess- ment of Survival and Cardiovascular Event). В исследо- вании 4D, проведенном у 1255 пациентов с сахар- ным диабетом, получающих диализ, сравнивался прием 20 мг аторвастатина и плацебо. Несмотря на эффективное снижение ЛПНП в течение 4 нед, это исследование не показало значительного снижения смертности от сердечных причин. На фоне приема статинов риск смерти от сердечно-сосудистых со- бытий снижался на 18%, но не в отношении цереб- роваскулярных событий и общей смертности. Кро- ме того, в ходе проведенного исследования наблю- дался необъяснимо более высокий уровень леталь- ного исхода от инсульта. Отрицательный результат исследования 4D стал неожиданностью. Исследова- ние продемонстрировало низкую частоту побочных эффектов аторвастатина в дозе 20 мг/сут у пациен- тов с ХБП без каких-либо случаев рабдомиолиза или лекарственного поражения печени. В исследовании 4D большинство смертей было связано с внезапной смертью, не ассоциированной с ИБС, т.е. от причин, не связанных с атеросклерозом, без реализации по- тенциально защитной роли статинов. Количество смертельных исходов, ассоциированных с сердеч- но-сосудистыми событиями, было 35% [7]. В иссле- довании AURORA участвовали 2776 пациентов в воз- расте 50-80 лет, получающих лечение методом про- граммного гемодиализа, рандомизированные в две группы - принимающие розувастатин в дозе 10 мг/сут или плацебо. Комбинированной конечной точкой была смерть от сердечно-сосудистых при- чин. Средний период наблюдения в этом исследова- нии составил 3,8 года, в течение которых, несмотря на снижение ЛПНП на 43% в группе, получавшей лечение по сравнению с 1,9% снижением в группе плацебо, розувастатин не показал снижения смерт- ности от сердечно-сосудистых причин. Оба исследования AURORA и 4D продемонстриро- вали отсутствие успешного эффекта от терапии ста- тинами у пациентов, находящихся на гемодиализе. Авторы исследований AURORA и 4D предположили, что сердечно-сосудистые события у пациентов на диализе отличаются от общей популяции и проте- кают совершенно по «другому сценарию», в котором атеросклероз играет малую роль [7], что, однако, не привело к повсеместному отказу нефрологов от на- значения данной группы препаратов. Исследование SHARP (Study of Heart and Renal Pro- tection) додиализной группы пациентов доказало, что пациенты с нарушенной функцией почек подхо- дят для лечения статинами с точки зрения снижения кардиоваскулярного риска. Комбинация эзетимиба и симвастатина у предиализных пациентов снижала риск сердечно-сосудистых событий на 16%. Эпидемиологические исследования показали пря- мую зависимость между уровнями сывороточного кальция, фосфора и смертности у больных на диали- зе. Кальцификация сосудов, являясь частым осложне- нием у пациентов с терминальной стадией ХПН, спо- собствуя высокой смертности среди данной группы населения, определяет высокую заинтересованность в отношении патогенеза, клинической картины и возможных терапевтических воздействий относи- тельно данного состояния. На додиализном этапе распространенность каль- цификации коронарных артерий составляет 40% по сравнению с 5-13% в общей популяции [8]. Интерес к сосудистой кальцификации возник практически с первых дней гемодиализа. Проведен- ное в 1976 г. радиологическое исследование лиц с тя- желой почечной недостаточностью показало 30% за- болеваемость в возрастной группе 15-30 лет и более 50% - в возрастной группе 40-50 лет. Проведенные аутопсии в 1969 и 1977 г. также продемонстрировали обширные кальцификации мягких тканей и сосудов у 50-80% больных, находящихся на гемодиализе [4]. Кальцификация коронарных артерий является ча- стой находкой у диализных пациентов и в 2-5 раз выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек и ангиографически подтвержден- ной ИБС. В исследовании, проведенном Goodman и др., на молодых больных на гемодиализе (средний возраст от 20 до 30 лет) продемонстрировано, что коронарная кальцификация, присутствующая у боль- шей доли пациентов, была связана с наличием гипер- фосфатемии, повышением фосфорно-кальциевого продукта и приемом препаратов кальция в качестве фосфатбиндеров. В другом исследовании у больных, находящихся на гемодиализе в возрасте от 19 до 39 лет, кальцификация коронарных артерий была выявлена более чем в 90% случаев [4]. Высокая распространенность сердечно-сосуди- стых заболеваний среди пациентов с ХПН ассоции- рована с высокой частотой выявления Фремингем- ских факторов риска. Тем не менее было показано, что оценка риска сердечно-сосудистых событий, ос- нованных на использовании исключительно Фре- мингемских факторов риска, является недостаточ- ной для объяснения высокой частоты кардиоваску- лярных осложнений у пациентов с ХБП, подразуме- вая наличие дополнительных факторов риска. Оценка вклада каждого из факторов риска в разви- тие сердечно-сосудистых осложнений в целом за- труднительна, так как в большинстве случаев у одно- го пациента определяется сочетание нескольких факторов. Суммарно к традиционным факторам риска отно- сят: возраст, мужской пол, наличие сахарного диабе- та, ожирения, артериальной гипертензии, табакоку- рение, стресс, дислипидемию, малоподвижный образ жизни. К связанным с уремией относят: продолжи- тельность диализа, анемию, гипергомоцистеинемию, МКН (включая гиперфосфатемию, изменения мета- болизма витамина D, гиперпаратиреоз, повышенный уровень FGF-23), дисэлектролитемию, окислитель- ный стресс, гипоальбуминемию, хроническое воспа- ление, повышение экспрессии остеогенных факто- ров (ядерный связывающий фактор a-1, runt-связан- ный транскрипционный фактор-2), снижение экс- прессии фетуина-А [7, 8]. Также факторы риска сердечно-сосудистой каль- цификации у пациентов с ХБП можно разделить на 4 группы [8]: генетические; клинические (возраст, са- харный диабет, ИБС, степень снижения функции по- чек, длительность диализа, патология костной тка- ни); биохимические (гиперфосфатемия, гиперкаль- циемия, повышение уровня FGF-23, гиперпаратире- оз, остеогенные факторы, оксидативный стресс, по- вышение уровня альдостерона); медикаментозные (прием кальцийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов, варфарина, высоких доз витамина D). Анатомически могут наблюдаться 4 отдельных ви- да сосудистого осаждения кальция: атеросклеротиче- ское/фиброзное обызвествление, медиальная каль- цификация артерий, кальцификация сердечных кла- панов и сосудистая кальцифилаксия [4]. Артериальная кальцификация представлена двумя разными моделями: кальцификация внутренней обо- лочки (интимы), тесно связанная с атеросклеротиче- ским процессом, и средней оболочки - медиальная кальцификация, характеризующаяся диффузной кальцификацией медии, особенно на уровне внут- ренней эластической пластинки, что часто наблюда- ется у больных на гемодиализе, особенно молодого возраста, и не всегда сопровождается атеросклеро- зом. Интимальная кальцификация, как правило, связана с развитием острых осложнений в результате окклю- зии просвета сосуда на фоне разрыва бляшки и раз- вития тромботических осложнений. Медиасклероз чаще протекает бессимптомно, вызывая неокклюзи- рующее поражению сосудов, однако, приводя при этом к снижению их эластичности, увеличению же- сткости, что клинически определяется в виде уве- личения скорости распространения пульсовой вол- ны, систолического артериального давления (псев- догипертензия), гипертофии левого желудочка, нарушения коронарной перфузии и развития сердеч- ной недостаточности [4, 8, 9]. У пациентов с уремией кальцификация медии яв- ляется преобладающей гистологической формой по крайней мере среди молодых больных. Однако, учиты- вая тот факт, что хроническая уремия протекает в ате- рогенной среде, нередко встречаются два вида кальци- фикации одновременно у одного пациента [4, 8]. Каль- цификации могут подвергаться артерии предплечья, приводя к затруднению при формировании артерио- венозной фистулы, запястья, кистей, брюшной поло- сти, нижних конечностей, таза, грудной клетки, голов- ного мозга. Кальцификация сосудов может быть на- столько выраженной, что затрудняет измерение арте- риального давления ввиду отсутствия возможности пе- режать сосуды конечностей манжеткой [10]. Кальцифилаксия или кальцифицирующая уреми- ческая артериолопатия развивается у 2-5% пациен- тов с ХПН [8], особенно длительно получающих диа- лизную терапию. Это тяжелое ишемическое пораже- ние кожи с формированием некрозов, протекающее на фоне кальцификации медии мелких кожных и подкожных артериол и высокой летальности до 80% [9, 11]. Известными факторами риска кальцифилак- сии являются: женский пол, ожирение, сахарный диабет, недостаточность питания и гипоальбумине- мия, гипотония, высокий уровень сывороточного кальция и фосфатов, дефицит протеинов C и S, ги- перкоагуляция, локальные травмы, а также прием варфарина. Последний является ингибитором акти- вации матриксного витамин К-зависимого ингиби- тора кальцификации (GLA-протеина - MGP) [9]. С развитием висцеральной кальцификации связа- но поражение клапанов сердца (от 20 до 47% у паци- ентов на диализе) [8], миокарда, почек, легких и дру- гих органов. На протяжении многих лет сосудистая кальцифи- кация считалась результатом пассивного процесса осаждения кристаллов гидроксиапатита из-за повы- шенного уровня в крови кальция и фосфатов и свя- зывалась с преклонным возрастом, атеросклерозом и редко - с генетическими заболеваниями. Тем не ме- нее более свежие данные поддерживают концепцию активно регулируемого клеточно-опосредованного процесса, напоминающего минерализацию костной ткани [4, 8, 9]. Кальцификация сосудов при ХБП многофакторна и связана в первую очередь с повышением концент- рации кальция и фосфатов в сыворотке крови, что приводит к росту кристаллов апатита посредством пассивной преципитации и активации процессов клеточных и тканевых механизмов кальцификации. Под влиянием гиперфосфатемии происходит уве- личение потока фосфатов в сосудистые гладкомы- шечные клетки (СГМК), в миоцитах медиального слоя артерий происходит их трансформация по ос- теоцитарному фенотипу, реагируя далее на повы- шенные уровни кальция и фосфора сыворотки отло- жением кальций-фосфатных соединений. Клетки с остеобластоподобным фенотипом утрачивают спо- собность к экспрессии сократительных белков, с инициацией экспрессии протеинов, присутствую- щих обычно при костном метаболизме (остеокаль- цин, остеопонтин - ОПН, MGP и остеопротегерин - ОПГ). Также характерно появление внутриклеточ- ных матриксных везикул, содержащих кальций и фосфор, выделение последних во внеклеточную сре- ду из живых и погибающих СГМК ведет к апоптозу клеток и возникновению ядер минерализации. Сосудистая кальцификация представляет собой многоступенчатый процесс, на начальном этапе включающий в себя дифференциацию сосудистых мезенхимальных клеток в остеобластоподобные клетки. Основным транскрипционным активатором в дифференциации мезенхимальных клеток в остео- бластный фенотип является Cbfa1/Runx2 [4, 8, 9]. Дру- гие механизмы сосудистой кальцификации связы- вают с дефицитом ингибиторов эктопической ос- теохондрогенной минерализации: FGF-23, Klotho, MGP, ОПН, ОПГ, фетуин-А. FGF-23 - белок с молекулярной массой 32 кДа и пе- риодом полужизни 58 мин, состоящий из 251 амино- кислоты, синтезирующийся в остеобластах и остео- кластах в ответ на действие гиперфосфатемии и кальцитриола [9, 12]. FGF-23 избирательно уменьша- ет реабсорбцию фосфора в почках, оказывая супрес- сивный эффект на экспрессию натрий-фосфорного котранспортера типа IIa и IIc (NaPiIIa и NaPiIIc), по сути являясь фосфатурическим гормоном, а также снижает поступление фосфатов из кишечника за счет уменьшения концентрации кальцитриола [12, 13]. Реализация эффекта FGF-23 осуществляется через сложный рецептор, состоящий из собственно- го FGF-рецептора (FGF1с) и ко-рецептора Klotho, экспрессирующихся в почках и паращитовидных железах. Klotho является трансмембранным пептидом с мо- лекулярной массой 130 кДа, b-глюкорозонидаза - на- званный в честь одной из трех греческих богинь судьбы, прядущей нить жизни и определяющей ее срок. В ходе исследований было установлено, что Klotho участвует в механизмах старения и его уро- вень существенно снижается с возрастом [7]. Мыши с выбитым геном Klotho быстро старели, параллельно со стремительным развитием атеросклероза и каль- циноза [12]. Генетически модифицированные мыши, в организме которых отсутствовал FGF-23, также ха- рактеризовались тяжелой кальцификацией сосудов и мягких тканей. MGP - белок, первоначально выделенный из кости, с молекулярной массой около 10 кДа, содержащий остатки 5-g-карбоксиглутаминовой кислоты (GLA). MGP ингибирует активность костного морфогенети- ческого белка BMP-2, который участвует в костном преобразовании сосудистых гладкомышечных кле- ток. MGP также связывается с кристаллами солей кальция и ингибирует их рост [4, 9]. Фетуин-А является важным системным ингибито- ром внекостной кальцификации. В большом количе- стве он находится в плазме, где образует комплекс с MGP. Фетуин-А продуцируется преимущественно в печени и является кальций-связывающим белком. В проведенных исследованиях с фетуин-А-нокаути- рованными мышами в условиях гиперкальциемии определялась обширная внекостная кальцификация [4, 9]. У пациентов с ХБП уровень фетуина-А в сыво- ротке значительно уменьшен. В системном кровото- ке концентрация фетуина-А снижается во время вос- паления, в том числе у пациентов на гемодиализе, и коррелирует в обратной зависимости от уровня С-реактивного белка [4]. ОПГ является членом семейства фактора некроза опухоли a и регулятором резорбции костной ткани в основном за счет влияния на активность остеокла- стов и своего действия как рецептор-ловушка для RANKL. ОПГ продуцируется разными тканями, в том числе сердечно-сосудистой системы, легких, почек, иммунной системы. Экспериментально было доказано, что у OПГ-дефицитных мышей развиваются тя- желый остеопороз и кальцификация медии артерий. У пациентов, находящихся на диализе, уровень ОПГ значительно повышен в отличие от пациентов без нарушения функции почек. Также экспериментально было доказано, что сывороточные уровни OПГ кор- релируют с выраженностью коронарной кальцифи- кации и представляют собой независимый фактор риска прогрессирования атеросклероза [4, 9, 14]. ОПН представляет собой кислый фосфопротеин, который экспрессируется в минерализованных тка- нях и ингибирует образование гидроксиапатита. OПН ингибирует кальцификацию, связываясь с по- верхностью кристаллов. У мышей с выбитым только OПН-геном сосудистая кальцификация не выявляет- ся, тогда как при их скрещивании с мышами с выби- тым геном MGP и спонтанным развитием кальцифи- кации сосудов последняя значительно усиливается. Эти данные означают, что кальцификация сосу- дов при ХБП и связанные с ней неблагоприятные последствия являются не пассивным процессом, об- условленным пересыщением сыворотки кальцием и фосфатом, а активным процессом, во многом напо- минающим остеогенез, протекающий с изменением дифференцировки клеток под влиянием дисбалан- са между промоутерами и ингибиторами кальцифи- кации. Электронно-лучевая компьютерная томография (EBCT) и мультиспиральная компьютерная томогра- фия (МСКТ) в настоящее время являются наиболее часто используемыми методами для оценки кальци- фикации коронарных артерий. EBCT считается «зо- лотым стандартом» для этой цели и используется в большинстве исследований, касающихся кальцифи- кации сердца у уремических пациентов. Ограниче- нием для широкого применения EBCT являются от- носительно высокая стоимость и ограниченная до- ступность этой техники в отличие от применения МСКТ, являющейся более доступным методом. Разум- ной альтернативой этим методам, согласно рекомен- дациям KDIGO, у пациентов с ХБП III-VD стадии для выявления наличия или отсутствия сосудистой каль- цификации является использование рентгеногра- фии брюшной полости в боковой проекции, а для выявления наличия или отсутствия кальцификации клапанов - эхокардиографии [15]. По мнению рабо- чей группы European Renal Best Practice (ERBP), у па- циентов, начинающих диализ, оправданным являет- ся скрининг на наличие кальцификации методами боковой рентгенографии брюшной полости или эхокардиографии на предмет минимизации количе- ства или отсутствия вовсе приема кальцийсодержа- щих фосфатсвязывающих препаратов при наличии сосудистой кальцификации [16]. Важным участником поражения сосудов при МКН на фоне снижения функции почек является и вита- мин D - кальцитриол. Низкий уровень кальцитриола в общей популяции связан с повышенным риском сосудистой кальцификации. Роль последнего связана с воздействием на СГМК, которые обладают рецепто- рами к витамину D (VDR) и 1-a-гидроксилазой для 25-(ОН)-витамина D. Кальцитриол усиливает экс- прессию VDR, известного фактора клеточной проли- ферации и дифференциации на сосудистых гладко- мышечных клетках, а также индуцирует экспрессию локального ингибитора кальцификации - ОПН. Кальцитриол способен усиливать кальцификацию сосудов за счет повышения соотношения RANKL/OПГ [9]. Роль ПТГ в качестве причины медиальной кальци- фикации остается неопределенной. В исследовании G.Coen и соавт. на 197 гемодиализных пациентах бы- ло продемонстрировано, что при более высоком уровне интактного ПТГ (ИПТГ) кальцификация ко- ронарных артерий была выражена значительнее, а низкий уровень ИПТГ не ассоциировался с выражен- ностью коронарной кальцификации [2]. По данным других исследований, было установлено, что не толь- ко тяжелые формы ВГПТ, но и низкие уровни ПТГ ас- социированы с развитием кальцификации сосудов и мягких тканей [4, 9]. Важно как можно раньше диагностировать МКН, опираясь на лабораторную динамику показателей витамина D, ИПТГ, уровней кальция, фосфатов и FGF- 23. Аномалии лабораторных показателей могут воз- никать рано, протекая бессимптомно и приводя к тя- желым осложнениям. Исходя из этого, KDIGO реко- мендует наблюдать за уровнями кальция, фосфатов, паратгормона и щелочной фосфатазы, начиная с III стадии ХБП (1С), а у пациентов с ХБП III-VD ста- дии частоту наблюдений целесообразно основывать на выраженности отклонений и скорости прогрес- сирования ХБП и принимать решения в отношении лечебных стратегий, основываясь на динамике пока- зателей, а не на однократных измерениях (1С) [15]. Побудительным стимулом к сосудистой кальцифи- кации является высокая концентрация внеклеточно- го фосфата. Высокое содержание фосфора в сыво- ротке крови (>6,5 мг/дл) связано с увеличением рис- ка коронарной и внезапной смерти [8, 14]. Принимая во внимание эти данные, контроль сывороточного фосфата становится важной терапевтической зада- чей. Диетические ограничения фосфатов часто бы- вают недостаточным для поддержания сывороточ- ных концентраций фосфора в пределах целевого диапазона, а в условиях лечения диализом в связи с ограничением поступления белковой пищи может стать причиной белково-энергетической недоста- точности. В этом случае могут быть использованы фосфатсвязывающие препараты, уменьшающие ин- тестинальную абсорбцию фосфора. Потенциальные различия данной группы препаратов связаны с крат- ностью приема, индивидуальной переносимостью, кальциевой нагрузкой на организм и, конечно, це- ной. Назначение кальцийсодержащих фосфатсвязы- вающих препаратов ассоциировано с увеличением частоты гиперкальциемии и метастатической каль- цификацией, особенно на фоне сочетанной терапии с активными метаболитами витамина D. По данным проспективных исследований, даже применение стандартных доз фосфатбиндеров на основе кальция в отсутствие каких-либо эпизодов гиперкальциемии сопровождается увеличением индекса кальцифика- ции коронарных артерий [10]. Альтернативой являет- ся назначение не содержащих кальций фосфатсвя- зывающих препаратов - севеламера гидрохлорида, севеламера карбоната, лантана карбоната, гидрооки- си алюминия. В дополнение к снижению фосфатов, поступающих с пищей, первый из широко применяе- мых кальций не содержащих фосфатсвязывающих препаратов - севеламер - улучшал клинические ис- ходы в отношении прогрессирования кальцифика- ции еще и благодаря гиполипидемическому эффекту, являясь по своей природе сорбентом. В исследова- нии RIND (Renagel In New Dialysis) с вновь начавши- ми диализ пациентами применение севеламера по сравнению с кальцийсодержащими фосфатсвязы- вающими препаратами на 18-м месяце продемонстрировало замедление прогрессирования кальци- фикации [9, 17]. По данным проспективного рандо- мизированного исследования Treat-to-Goal (TTG) по сравнению севеламера с карбонатом кальция, были показаны более высокая частота гиперкальциемии у пациентов, получающих карбонат кальция, а также повышение индекса кальцификации коронарных ар- терий и аорты по сравнению с севеламером. Кроме того, у пациентов, получающих препараты кальция, отмечалось значимое снижение минеральной плот- ности грудных позвонков. Еще одно проспективное рандомизированное исследование Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) показало отсутствие раз- личий в рисках смерти пациентов старше 65 лет в группе кальцийсодержащего фосфатсвязывающего препарата по сравнению с севеламером [9, 10]. У пациентов на гемодиализе снижение кальцие- вой нагрузки также возможно путем поддержания концентрации кальция в диализате на уровне 1,25-1,5 ммоль/л. В некоторых случаях повышение эффективности диализной терапии (увеличение диализного времени/кратности сеансов) может способствовать устранению гиперфосфатемии. Другим терапевтическим подходом, связанным с профилактикой/замедлением кальцификации, яв- ляется контроль уровня ПТГ путем назначения ана- логов витамина D или комбинацией кальцимимети- ка и кальцитриола. Активация VDR имеет U-образ- ный характер влияния на кальцификацию: чрезмер- но высокие или низкие сывороточные уровни каль- цитриола усиливают кальцификацию, а оптималь- ные - снижают ее риск путем ингибирования про- дукции коллагена 1-го типа и промоутера гена Cbfa1 [9, 14, 18]. Препараты витамина D широко исполь- зуются для коррекции МКН и достаточно эффектив- ны в отношении снижения ПТГ, однако ограничение приема неселективных активаторов VDR связано с гиперкальциемией и гиперфосфатемией, обуслов- ленных повышенным всасыванием последних в ки- шечнике, что ассоциировано с риском кальциноза сердечно-сосудистой системы. Исследования пока- зали, что эктопическая кальцификация была обнару- жена у 60% пациентов с ХБП на фоне лечения актив- ными метаболитами витамина D [7]. Из селективных активаторов VDR - парикальцитол - способен эф- фективно снижать уровень ПТГ и в экспериментах на крысах оказался в 10 раз менее активным, чем каль- цитриол, в адсорбции кальция из кишечника и моби- лизации кальция из кости [18] и не приводил к нарас- танию экспрессии Cbfa1/Runx2 и остеокальцина. По- ложительное действие на сердечно-сосудистую си- стему оказывают и плейотропные эффекты актива- ции VDR в основном за счет подавления активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РА- АС), о чем свидетельствуют быстроразвивающаяся гипертрофия левого желудочка и активация РААС у мышей с выбитым геном VDR. Опубликованные в 2010 г. результаты исследования ADVANCE продемон- стрировали замедление прогрессирования сосуди- стой кальцификации при использовании цинакаль- цета в комбинации с низкими дозами витамина D. Кроме того, на фоне терапии цинакальцетом наблю- далась стойкая тенденция к уменьшению прогресси- рования сердечно-сосудистой кальцификации в со- четании со значительным снижением в сыворотке крови уровней ПТГ, кальция и фосфатов [10]. Перспективными являются исследования в отно- шении назначения тиосульфата натрия, вызывающе- го экспрессию цистатионин-С-лиазы и увеличение продукции сероводорода - H2S (гидрогенсульфида) гладкомышечными клетками сосудов. В ходе иссле- дований было установлено, что Н2S способствует уменьшению отложения кальция во внеклеточном матриксе и подавляет продукцию генов, участвую- щих в остеобластной трансформации СГМК. Было доказано, что сокращение локальной выработки H2S путем ингибирования цистатионин-С-лиазы приво- дит к усилению остеобластной трансформации и минерализации. Низкая активность данного фермен- та, а соответственно и снижение уровня H2S в плазме было обнаружено у пациентов с ХБП, получающих гемодиализ. Экспериментально было установлено, что H2S снижает кальцификацию сосудов, индуциро- ванную витамином D у крыс [19]. Таким образом, в настоящее время интерес в отно- шении осложнений ХБП сместился в сторону нару- шений минерального и костного обмена и связи МКН с развитием кардиоваскулярных осложнений и возможности воздействия на потенциально модифи- цируемые факторы риска данных осложнений. При- нимая во внимание данные проспективных исследо- ваний, свидетельствующих, что повышение уровня FGF-23 на момент начала диализа у больных с ХБП ассоциировано со смертностью и сосудистой каль- цификацией независимо от установленных факто- ров риска и уровня ИПТГ, фосфора в сыворотке [10], меры терапевтического воздействия, направленные на FGF-23, могли бы стать перспективной целью те- рапии и улучшить прогноз у пациентов с ХБП. В текущем году ожидается публикация новых реко- мендаций KDIGO, посвященных диагностике и веде- нию пациентов с нарушениями фосфорно-кальцие- вого обмена при ХБП. Работа выполнена в рамках Программы стратеги- ческого развития ФГБОУ ВПО Петрозаводский госу- дарственный университет, государственного задания Министерства образования и науки Российской Фе- дерации на 2013 г. (проект № 4.6221.2011).

About the authors

O. Yu Barysheva

Petrozavodsk state University

Email: olvar@karelia.ru

A. A Melentieva

Republican hospital n.a. V.A.Baranov

Email: aamelenteva@rambler.ru

L. M Kheyfetz

Petrozavodsk state University

Email: сarat@sampo.ru

A. T Balashov

Petrozavodsk state University

Email: balashov@psu.karelia.ru

References

Supplementary files