Therapeutic possibilities of myocardial cytoprotector trimetazidine MR incoronary heart disease

Abstract

The results of numerous foreign and Russian researches allow us to consider trimetazidine MR as an essential component of effective therapy in patients with coronary heart disease. The article highlights the proven and promising therapeutic possibilities trimetazidine MR.

Full Text

И шемическая болезнь сердца (ИБС) - хрониче- ское заболевание, характеризующееся абсо- лютным или относительным нарушением кровоснабжения миокарда вследствие поражения коронарных артерий сердца. В течение многих лет ИБС является главной причи- ной смертности населения во многих экономически развитых странах. В настоящее время сердечно-сосу- дистые заболевания играют решающую роль в эволю- ции общей смертности в РФ. В 2013 г., по данным Рос- стата [1], смертность, обусловленная сердечно-сосу- дистой патологией, составила порядка 55% от общего числа умерших (более 0,5 млн человек). В данной ка- тегории лидируют ИБС (29%) и цереброваскулярные заболевания (17%). В странах Западной Европы, США, Канаде, Австралии в течение последних десятилетий наметилась устойчивая тенденция к уменьшению смертности от ИБС, что резко отличается от ситуации в России, где некоторое снижение этого показателя отмечено лишь в последние 2 года [1, 2]. При постоянном совершенствовании медицин- ской помощи больным с ИБС в РФ (увеличение ча- стоты применения препаратов с доказанным поло- жительным влиянием на прогноз, операций коро- нарного шунтирования и чрескожных коронарных вмешательств) у пациентов сохраняются высокая ча- стота приступов стенокардии, госпитализаций, сни- жение качества жизни и трудоспособности, инвали- дизация [3]. В этой связи актуальной проблемой здравоохране- ния является оптимизация терапевтического и про- филактического аспектов лекарственной терапии у пациентов с ИБС. С учетом данных контролируемых исследований, российских и международных реко- мендаций одной из наиболее оптимальных и реаль- ных возможностей повышения эффективности тера- пии ИБС является использование миокардиального цитопротектора триметазидина [4, 5]. В основе фармакологических свойств триметази- дина лежит переключение энергетического метабо- лизма с окисления жирных кислот на окисление глюкозы [6]. Триметазидин ингибирует окисление жирных кислот за счет селективного ингибирования фермента 3-кетоацил-КоА-тиолазы митохондриаль- ной трицепочечной изоформы жирных кислот, что приводит к усилению окисления глюкозы и ускоре- нию гликолиза с окислением глюкозы, что и об- условливает защиту миокарда от ишемии. Следова- тельно, увеличение коронарного резерва при ис- пользовании триметазидина достигается за счет пе- рехода на менее кислородозатратный путь окисле- ния, а не за счет вазодилатации или снижения сокра- тимости миокарда и частоты сердечных сокраще- ний. Положительный эффект триметазидина у боль- ных с разной сердечно-сосудистой патологией мо- жет быть обусловлен и модуляцией митохондриаль- ной морфологии и функции [7]. Триметазидин, предотвращая снижение внутри- клеточной концентрации аденозинтрифосфата пу- тем сохранения энергетического метаболизма кле- ток в состоянии гипоксии, обеспечивает сохранение клеточного гомеостаза, нормальное функциониро- вание мембранных ионных каналов, трансмембран- ный перенос ионов калия и натрия. Независимо от причин, вызвавших ишемию, на уровне кардиомиоцита возникает дефицит аденозинтрифосфата, что и является причиной симпто- мов ИБС. Применение триметазидина позволяет сде- лать акцент при выборе терапевтической стратегии непосредственно на кардиомиоците, что максималь- но позволяет защитить миокард от ишемического повреждения вне зависимости от причины развития ишемии. Таким образом, триметазидин способен уменьшать (устранять) ишемию миокарда на ранних этапах ее развития (на уровне метаболических нарушений) и, соответственно, предотвращать возникновение ее более поздних проявлений - стенокардии, снижения сократительной способности миокарда, нарушений сердечного ритма [8]. Триметазидин используется в кардиологии более 40 лет. В РФ он известен с 1995 г. (Предуктал®), в 2001 г. зарегистрирована лекарственная форма триметазидина с модифицированным высвобожде- нием (Предуктал® МВ компании Les Laboratoires Ser- vier, Франция). Применению триметазидина при ИБС посвящено более 30 ключевых клинических исследований с уча- стием свыше 8 тыс. пациентов, несколько метаанали- зов, ряд региональных исследовательских программ. На их основании можно выделить комплекс доказан- ных и перспективных терапевтических возможно- стей данного препарата в лечении указанной катего- рии больных. Во-первых, триметазидин может быть эффективен у больных с ИБС в режиме монотерапии [6, 9-11], что проявляется увеличением толерантности к физиче- ской нагрузке [6, 9, 10] и повышением порога ише- мии по данным нагрузочных тестов [9], уменьшени- ем количества ангинозных приступов [6, 10]. При этом не отмечается каких-либо изменений парамет- ров гемодинамики [10], частоты сердечных сокраще- ний и артериального давления [11], выраженных по- бочных эффектов. В режиме монотерапии тримета- зидин не уступал по эффективности пропранололу [6] и нифедипину [11]. Во-вторых, триметазидин хорошо сочетается со стандартными препаратами, используемыми в лече- нии пациентов со стабильной стенокардией, потен- цируя их действие и повышая эффективность тера- пии. Показано, что добавление триметазидина к ан- гиангинальной терапии после 12 нед лечения умень- шает частоту приступов стенокардии и количество потребляемых нитратов короткого действия [12-18], увеличивает продолжительность пробы с физиче- ской нагрузкой [17, 19], улучшает качество жизни па- циентов [15, 18]. Триметазидин МВ может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии для усиления антиангинальной эффективности традиционных препаратов [3, 20, 21]. В российском исследовании ПАРАЛЛЕЛЬ [18] к 12-й неделе терапии добавление триметазидина МВ достоверно превосходило эф- фект изосорбида динитрата. Приведенные результаты исследований подтвер- ждают и данные метаанализов. Так, в метаанализе 23 крупных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследова- ний (1378 пациентов со стабильной стенокардией напряжения) [22, 23], в которых сравнивалась эффек- тивность триметазидина с другими антиангинальны- ми препаратами или плацебо, продемонстрировано, что триметазидин эффективен в сравнении с плацебо по влиянию на клиническое состояние (количество приступов стенокардии и число потребляемых таблеток нитроглицерина в неделю) и толерантность к фи- зической нагрузке (увеличение времени до появле- ния депрессии сегмента ST на 1 мм). Триметазидин был эффективен при лечении стабильной стенокар- дии как в качестве монотерапии, так и в комбинации с препаратами с гемодинамическим механизмом дей- ствия. В сочетании с традиционной терапией ИБС триметазидин демонстрирует аддитивный эффект, что дает дополнительные преимущества больным на фоне сохранения безопасности лечения [22, 23]. В недавно опубликованном метаанализе 13 рандо- мизированных контролируемых исследований из компьютерных баз данных EMBASE, PubMed, и CNKI [24] также подтверждается эффективность тримета- зидина в лечении стабильной стенокардии по сравнению с обычными антиангинальными сред- ствами вне зависимости от продолжительности лечения. Триметазидин - первый препарат из группы мио- кардиальных цитопротекторов, рекомендованный экспертами Американской ассоциации кардиологов (American Heart Association - AHA), Европейского об- щества кардиологов (ESC), а также экспертами Рос- сийского кардиологического общества в качестве ан- тиангинального средства для лечения больных со стабильной стенокардией. В Американских рекомендациях по стабильной ИБС (АНА/АСС - American College of Cardiology, 2012) отмечается [25], что триметазидин увеличивает коро- нарный резерв и время до развития ишемии при фи- зической нагрузке, снижает число приступов стено- кардии и потребление нитроглицерина короткого действия в неделю, кроме того, имеются данные по благоприятному влиянию на сердечно-сосудистые конечные точки, смертность и качество жизни. В сентябре 2013 г. опубликованы обновленные ме- тодические рекомендации [26] Европейского обще- ства кардиологов (European Society of Cardiology's - ESC) по лечению стабильной (коронарной) ИБС, где указано, что триметазидин по сравнению с плацебо значительно сокращает частоту еженедельных при- ступов стенокардии, потребление нитратов и время наступления выраженной депрессии сегмента ST при нагрузочных пробах. В связи с этим триметазидин можно использовать либо как добавление к стан- дартной терапии ИБС, либо как замену ей при пло- хой переносимости [26]. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению стабильной стенокардии [27] отмечено, что триметазидин MB может быть назначен для усиления антиангинальной эффективности b-АБ, блокаторов медленных кальциевых каналов и нитратов, а также в качестве альтернативы при их непереносимости или противопоказаниях к применению. В-третьих, триметазидин является эффективным и безопасным препаратом в лечении больных с ИБС, перенесших инфаркт миокарда [28-30]. В исследовании METRO [29] было показано, что на- личие в терапии триметазидина достоверно снижает риск смерти у пациентов в последующие полгода после инфаркта. Наблюдение в течение 1 года за 13 733 пациентами с острым инфарктом миокарда [30], зарегистрированными в корейском регистре, продемонстрировало, что добавление триметазиди- на к стандартной терапии позволяет улучшить кли- нические исходы, значительно уменьшает общую смертность и развитие серьезных сердечно-сосуди- стых событий по сравнению с пациентами, получав- шими только стандартную терапию. В эксперименте у крыс внутривенное введение триметазидина приводило к существенному умень- шению зоны инфаркта, апоптоза кардиомиоцитов и показателей окислительного стресса [31]. Примене- ние триметазидина MB на фоне стандартной тера- пии острого коронарного синдрома позволяет улучшить результаты лечения в плане более значи- мого снижения проявлений ангинозного синдрома, а также стабилизации функции эндотелия, о чем свидетельствует достоверное снижение уровня фак- тора Виллебранда и более выраженное по сравне- нию с контрольной группой уменьшение уровня эн- дотелина [32]. Снижение уровня эндотелина-1 сви- детельствует об эндотелийпротективном эффекте триметазидина [33]. В-четвертых, триметазидин можно рассматривать в качестве перспективного препарата для защиты миокарда при использовании высокотехнологичных методов лечения ИБС (стентирование, аортокоро- нарное шунтирование, ангиопластика). Назначение перед процедурой реваскуляризации миокарда препаратов цитопротективного действия играет важную роль в предотвращении повреждения миокарда вследствие ишемии и реперфузии. Триме- тазидин МВ достоверно улучшает показатели как клинические, так и пробы с физической нагрузкой у больных со стенокардией, перенесших реваскуляри- зацию. Результаты проведенных рандомизирован- ных клинических исследований подтверждают выра- женный антиишемический эффект триметазидина МВ во время проведения первичной коронарной ан- гиопластики [34]. Одноразовый прием внутрь перед процедурой чрескожной васкуляризации (ЧКВ) триметазидина МВ в дозе 70 мг значительно реже индуцирует воз- можное повреждение (или инфаркт) миокарда [35]. При хирургическом лечении ИБС триметазидин МВ предотвращал поражение миокарда во время ише- мии и реперфузии [36], а в пред- и послеоперацион- ных периодах при приеме препарата отмечали улуч- шение общей и локальной сократимости левого же- лудочка (ЛЖ) [37]. Триметазидин в сочетании с обычными дозами аторвастатина за 3 дня до ЧКВ эффективно защищает пациентов в послеоперационном периоде от по- вреждения миокарда [38]. Применение триметазиди- на в течение 1 мес после имплантации стентов с ле- карственным покрытием (DES) эффективно снижает в течение 1-летнего наблюдения за пациентами ча- стоту рестеноза стента и неблагоприятных сердеч- ных и цереброваскулярных событий [39]. Наблюде- ние за пациентами спустя 2 года после DES-имплан- тации свидетельствует, что использование тримета- зидина снижает частоту и тяжесть приступов стено- кардии, улучшает функцию ЛЖ у пожилых пациентов с ИБС и сахарным диабетом (СД) [37]. По мнению экспертов [4], использование тримета- зидина до оперативных вмешательств на коронар- ных артериях (аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангио- пластика) позволяет уменьшить выраженность по- вреждения миокарда во время проведения оператив- ного вмешательства [34, 40-42]. Длительное лечение триметазидином после опера- тивных вмешательств снижает вероятность возобнов- ления приступов стенокардии и частоту госпитализа- ций по поводу острого коронарного синдрома, умень- шает выраженность ишемии, улучшает переносимость физических нагрузок и качество жизни [40]. В-пятых, триметазидин является безопасным и эф- фективным препаратом в лечении больных с ИБС и СД [43-52] и пациентов пожилого возраста [44, 53-56]. Более высокая заболеваемость ИБС и смертность среди больных СД по сравнению с лицами, не имею- щими этого заболевания, связана с нарушениями энергетического метаболизма в миокарде. Даже при отсутствии ишемии кардиомиоциты больных СД по- глощают меньше глюкозы и лактата [43], что позво- ляет рассматривать триметазидин в качестве пер- спективного препарата для лечения больных с ИБС в сочетании с СД. Цитопротективные препараты, оптимизируя энер- гетический обмен в миокарде, не оказывают отрица- тельного инотропного или хронотропного действия. Благодаря этим свойствам триметазидин может быть эффективен при лечении пациентов с ИБС пожилого возраста [52]. В российском исследовании TRIMEP [53], включав- шем пациентов со стабильной стенокардией напря- жения II-III функционального класса (ФК) старше 65 лет (20% были старше 70 лет), отмечена не только эффективность комбинации триметазидина с тради- ционной антиангинальной терапией, но и повыше- ние качества жизни пациентов на фоне лечения три- метазидином [54]. В исследовании TRIMPOL-I у паци- ентов старше 65 лет прием триметазидина в течение 4 нед достоверно улучшал клинические показатели и параметры нагрузочных тестов. Нежелательные ре- акции при назначении триметазидина возникают очень редко и всегда слабовыражены, что позволяет применять триметазидин у пациентов пожилого воз- раста [44, 55]. В-шестых, триметазидин можно рассматривать в качестве перспективного препарата у больных с ИБС с поражением почек. Ряд экспериментальных и клинических исследова- ний позволяет предполагать наличие у триметазиди- на нефропротективного эффекта [57-60]. Например, при назначении триметазидина МВ за 2 дня до про- ведения инвазивных коронарных процедур (корона- рография и др.) у пациентов с повышенным уровнем креатинина уменьшается частота нефропатии, вы- званной введением рентгенконтрастного вещества [58]. В другом исследовании применение триметази- дина 70 мг в течение 3 дней перед плановой ЧКВ у па- циентов с СД и почечной дисфункцией снижало риск развития контрастиндуцированной нефропа- тии и повреждения миокарда по уровню сердечного тропонина I [59]. При использовании триметазидина отмечено улучшение функции почек у пациентов с шоком [60]. И в завершение необходимо отметить, что триме- тазидин является безопасным и эффективным пре- паратом в лечении больных с ИБС с наличием хро- нической сердечной недостаточности (ХСН). В России распространенность в популяции ХСН I-IV ФК составляет 7% случаев (7,9 млн человек). Кли- нически выраженная ХСН (II-IV ФК) имеет место у 4,5% населения (5,1 млн человек). Основными при- чинами развития ХСН в РФ являются артериальная гипертензия (88% случаев) и ИБС (59% случаев). При высокой распространенности среди пациентов с ХСН стабильной стенокардии отмечается наличие низкой распространенности перенесенного острого инфаркта миокарда среди них (13,3% случаев), что говорит о низкой эффективности лечения данного осложнения ИБС. Комбинация ИБС и АГ встречается у 1/2 больных с ХСН [61, 62]. Риск смерти больных с ИБС возрастает при разви- тии ХСН, формирующейся в связи с прогрессирова- нием кардиосклероза, ведущими причинами которо- го являются острые коронарные синдромы и хрони- ческая коронарная недостаточность. Триметазидин является наиболее изученным мета- болическим препаратам при ХСН [63]. На сегодняш- ний день накоплен целый ряд доказательств, что три- метазидин в комплексе с гемодинамической терапи- ей оказывает благоприятное влияние на фракцию выброса (ФВ) ЛЖ у пациентов с ишемической кар- диомиопатией и систолической дисфункцией ЛЖ. Так, достоверное увеличение ФВ ЛЖ без существен- ных изменений перфузии миокарда было отмечено при терапии триметазидином у больных с ХСН ише- мического генеза и сопутствующим СД типа 2 в тече- ние 3 мес [64]. В метаанализе [65], включавшем 17 исследований и 955 больных, показано, что терапия триметазидином больных с ХСН разного генеза ассоциировалась с до- стоверным увеличением ФВ ЛЖ у пациентов с ише- мической и неишемической этиологией ХСН. Триме- тазидин продемонстрировал положительное влия- ние на конечные точки исследования: снижение об- щей смертности, уменьшение госпитализаций и сер- дечно-сосудистых событий. Улучшение параметров центральной гемодинами- ки и достоверная регрессия размеров ЛЖ на фоне приема триметазидина отмечены и в других исследо- ваниях [66-69], при этом позитивно изменялись по- казатели систолической и диастолической функции, что благоприятно влияло на ремоделирование ЛЖ. В исследовании ПРЕАМБУЛА у пациентов с ХСН было достигнуто достоверное увеличение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы и снижение ФК ХСН в группе больных, получавших стандартную терапию в сочетании с триметазидином, по сравнению с боль- ными, принимавшими только стандартное лечение. Отмечены заметное уменьшение тяжести клиниче- ских проявлений ХСН (отеки, одышка) и увеличение толерантности к физической нагрузке при комбини- рованной терапии стандартными препаратами и триметазидином [70]. В исследовании ПРИМА [28] в группе получавших триметазидин МВ существенно уменьшилось общее число больных с наличием клинических проявлений ХСН, снизилась тяжесть течения этого заболевания. По сравнению с контрольной группой произошла статистически достоверная редукция таких симпто- мов ХСН, как повышенная утомляемость, одышка и наличие отеков нижних конечностей. В проспективном рандомизированном исследова- нии, в котором приняли участие 120 пациентов со ста- бильной стенокардией II ФК и ХСН II-III ФК по NYHA, перенесших острый инфаркт миокарда, показано, что добавление триметазидина МВ к стандартной терапии обеспечивает достоверное улучшение выживаемости на 15%, снижение общей смертности - на 49%, сниже- ние числа серьезных сердечно-сосудистых осложне- ний - на 39% (сердечно-сосудистая смертность, нефа- тальный инфаркт миокарда, острый инсульт, потреб- ность в реваскуляризации, число госпитализаций по причине ХСН или нестабильной стенокардии) по сравнению с группой стандартной терапии [71]. В 2013 г. были опубликованы результаты междуна- родного многоцентрового исследования [72], кото- рые продемонстрировали, что длительное примене- ние триметазидина снижает смертность и улучшает долгосрочную выживаемость у больных с ХСН. Триметазидин в Национальных рекомендациях ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) [61] рассматривается как по- лезное средство для лечения больных с ХСН, у кото- рых имеется ишемия миокарда и/или стенокардия (класс рекомендаций IIa). Таким образом, триметазидин МВ обладает широ- кими терапевтическими возможностями в лечении больных с ИБС. На сегодняшний день описаны пле- йотропные эффекты триметазидина - антиатеро- склеротический, противовоспалительный и стресс- лимитирующий, что потенциально может расши- рить показания к назначению препарата [73]. Все рассмотренные исследования были проведены с оригинальным препаратом триметазидина, боль- шинство из них - с триметазидином с модифиро- ванным высвобождением (Предуктал® МВ компании Les Laboratoires Servier, Франция). Сравнительное ис- следование влияния замены оригинальным тримета- зидином (Предуктал® МВ) его генериков на эффек- тивность антиангинальной терапии и качество жиз- ни пациентов с ИБС показало, что лечение больных со стабильной стенокардией препаратами гемодина- мического ряда в сочетании с генериками тримета- зидина было недостаточно эффективным. При заме- не их на оригинальный препарат (Предуктал® MB) эффективность антиангинальной терапии значи- тельно повышалась, что подтверждалось уменьшени- ем частоты приступов стенокардии [74]. Анализ результатов исследования ЭТАЛОН [75] по- казал, что замена генерического средства на ориги- нальный препарат Предуктал® МВ позволяет суще- ственно уменьшить число приступов стенокардии в неделю и потребность в короткодействующих нит- ратах. Кроме того, использование Предуктала МВ способствует повышению приверженности терапии за счет сочетания двух важных аспектов: улучшения качества жизни и минимизации нежелательных яв- лений на фоне терапии. Важно и то, что с позиции фармакоэкономики применение Предуктала МВ ока- залось более выгодным и обеспечивало максималь- ную клиническую эффективность при минимальных затратах [75]. Эти исследования позволяют с позиций рацио- нальной фармакотерапии [76, 77] рассматривать именно оригинальный препарат Предуктал® МВ в ка- честве средства выбора среди препаратов с междуна- родным непатентованным наименованием «триме- тазидин». Приведенные результаты многочисленных зару- бежных и российских исследований позволяют рас- сматривать триметазидин МВ (Предуктал® МВ) в ка- честве необходимого компонента эффективной те- рапии ИБС.