Application of lercanidipine in the treatment of hypertension

Full Text

А ртериальная гипертензия (АГ) является акту- альной проблемой здравоохранения, что об- условлено ее высокой распространенностью и частой инвалидизацией населения вследствие разви- тия тяжелых осложнений, таких как инфаркт мио- карда, инсульт, хроническая сердечная и почечная недостаточность. В Российских и Европейских реко- мендациях по диагностике и лечению АГ выделено пять основных классов противогипертензивных препаратов: диуретики, b-адреноблокаторы (b-АБ), антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). На выбор тактики ведения больного влияют уровень артериального давления (АД), наличие и характер имеющихся фак- торов риска, ассоциированные с АГ заболевания (ишемическая болезнь сердца - ИБС, сахарный диа- бет - СД, заболевания почек). Согласно данным кли- нических исследований ALLHAT, CAPARES, COHORT, ELSA, PRAISE, PREVENT, TOMHS, VALUE особенно эффективны в лечении АГ дигидропиридиновые АК [1-4]. Классификация АК (по T.Toyo-Oka, W.Nayler) Группа I поколение II поколение III поколение II a II b Фенилалкиламины Верапамил Верапамил SR - - Бензотиазепины Дилтиазем Дилтиазем SR - - Дигидропиридины Нифедипин Нифедипин SR/GITSФелодипин ER Никардипин SR Нитрендипин Исрадипин Никардипин Нимодипин Нисолдипин Лерканидипин Амлодипин Лацидипин АК - большая группа препаратов, основным свой- ством которых является способность обратимо ин- гибировать ток кальция через так называемые мед- ленные кальциевые каналы. Эти препараты исполь- зуются в кардиологии с 1960-х годов и к настояще- му времени приобрели столь широкую популяр- ность, что в большинстве развитых стран занимают одно из первых мест по частоте назначения среди лекарственных средств, использующихся для лече- ния сердечно-сосудистых заболеваний. Это об- условлено, с одной стороны, высокой клинической эффективностью АК, с другой - относительно не- большим количеством противопоказаний к их на- значению и сравнительно небольшим числом вы- зываемых ими побочных эффектов. Дигидропири- диновые АК на протяжении многих лет были и остаются препаратами 1-го ряда, особенно у паци- ентов с изолированной систолической артериаль- ной гипертензией (ИСАГ), с сопутствующей ИБС, атеросклерозом сонных и коронарных артерий. К их несомненным достоинствам относятся метабо- лическая нейтральность, сохранение эффективно- сти при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов, отсутствие синдрома отмены и влияния на сексуальную функ- цию у мужчин. Кроме классификации АК по химическому строе- нию, их разделяют также на препараты I (коротко- действующие), II и III поколения (пролонгированно- го действия); см. таблицу. Поскольку многочислен- ными исследованиями доказано, что короткодей- ствующие АК способны повысить риск развития ишемии миокарда (из-за повышения активности симпатоадреналовой системы в ответ на быстрое и мощное сосудорасширяющее действие), их приме- нение ограничено неотложными состояниями, на- пример, короткодействующий нифедипин приме- няется для купирования гипертонического криза. На- против, АК пролонгированного действия способны снижать риск развития сердечно-сосудистых ослож- нений, а по способности снижать риск инсульта даже являются лидерами среди прочих антигипертензив- ных препаратов. Одним из самых серьезных доказа- тельств эффективности современных АК явились ре- зультаты метаанализа 13 крупных исследований (около 104 тыс. пациентов, страдающих АГ), соглас- но которому при терапии дигидропиридиновыми АК достоверно снижался риск развития инсульта, при- чем это снижение не было напрямую связано с влия- нием на уровень АД [1, 4]. Среди АК III поколения (амлодипин и лацидипин) особое место занимает лерканидипин («Леркамен®» компании «Берлин-Хеми/А. Менарини»), обладаю- щий наиболее продолжительным антигипертензив- ным действием и успешно прошедший всестороннее изучение во многих клинических исследованиях [1, 3, 5, 6-9]. Лерканидипин конкурентно связывается с дигид- ропиридиновыми локусами кальциевых каналов L- типа в гладкомышечных клетках и кардиомиоцитах сосудов, ингибируя трансмембранный ток ионов кальция, приводя к расслаблению гладкой мускулату- ры. Как и у других дигидропиридинов, используемых в виде рацемической смеси, антигипертензивная ак- тивность лерканидипина главным образом объ- ясняется наличием у таковой S-энантиомера, аффин- ность которого к кальциевым каналам L-типа в 100-200 раз выше, чем у R-энантиомера. Благодаря высокой липофильности лерканидипин хорошо растворяется в мембранных структурах и способен накапливаться внутри гидрофобного ком- партмента двойного фосфолипидного слоя клеточ- ных мембран. Как было показано в эксперименталь- ных моделях на собаках, антигипертензивный эф- фект лерканидипина является следствием перифери- ческой вазодилатации и снижения общего перифе- рического сопротивления сосудов. Дополнительным благоприятным протективным эффектом лекарни- дипина на состояние миокарда при эпизоде ишемии считается его способность снижать кальциевую пе- регрузку клеток, являющуюся причиной миокарди- ального повреждения. Лерканидипин медленно проникает в липидный би- слой клеточных мембран, где накапливается в высо- ких концентрациях, взаимодействуя с кальциевыми каналами. Этим объясняется постепенное начало его антигипертензивного действия. Содержание леркани- дипина в клеточных мембранах в 10-15 раз выше, чем у амлодипина. Длительное антигипертензивное дей- ствие лекарнидипина обусловлено продолжительным периодом полужизни в плазме крови (8-10 ч) и его медленным вымыванием из липидного бислоя. Данные исследований in vitro свидетельствуют, что лерканидипин в отличие от других дигидропириди- новых АК обладает высокой селективностью по от- ношению к гладкой мускулатуре сосудов, и низкой к другим типам гладкой мускулатуры. Релаксирующая активность лерканидипина по отношению к гладкой мускулатуре аорты крыс была в 177 раз выше, чем к таковой в мочевом пузыре, и в 8,5 раза выше, чем в кишечнике животных (для сравнения: нитрендипин имеет одинаковую активность в отношении трех раз- ных типов тестируемых тканей). При этом соотно- шение концентрации, необходимой для ингибиро- вания сократимости на 50%, в кардиальной/сосуди- стой ткани было выше у лерканидипина (730:1), чем у лацидипина (193:1), амлодипина (95:1), фелодипина (6:1) и нитрендипина (3:1). Кроме того, в отличие от других АК лерканидипин оказывает очень незначи- тельное отрицательное инотропное действие. В опы- тах с изолированным сердцем показано, что его от- рицательное инотропное действие в 857 раз менее выражено, чем у фелодипина, и в 667 раз менее, чем у нитрендипина [1]. Среди подавляющего большинства АК лерканиди- пин обладает наилучшим профилем безопасности благодаря своей высокой вазоселективности и мини- мальному кардиодепрессивному действию. Классификация АК Исходя из химической структуры, обычно АК под- разделяютнаследующиегруппы: фенилалкиламины (верапамил, галлопамил и др.); дигидропиридины (нифедипин, нитрендипин, ам- лодипин, лацидипин, фелодипин, никардипин, ис- радипин, лерканидипин и др.); бензотиазепины (дилтиазем, клентиазем и др.); дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин); диариламинопропиламины (бепридил) [1, 4]. Наиболее широко используется классификация АК, предложенная T.Toyo-Oka и W.Nayler [4]; см. таблицу. Эффективность лерканидипина в терапии АГ Основной областью клинического применения лерканидипина, как и других АК, является длительное лечение АГ, при котором важное клиническое значе- ние имеют такие плейотропные эффекты, как анти- ишемический, ангиопротективный, ренопротектив- ный и антиатерогенный [1]. Лерканидипин обладает высокой антигипертен- зивной эффективностью, связанной с его выражен- ным сосудорасширяющим действием. В дозе 10-20 мг/сут он вызывает значительное и равномерное снижение АД за счет уменьшения общего перифери- ческого сосудистого сопротивления, при этом часто- та сердечных сокращений и ударный объем практи- чески не изменяются. Отсутствие клинически значи- мого кардиодепрессивного действия отличает лерка- нидипин от верапамила и дилтиазема, применение которых крайне нежелательно при фракции выбро- са левого желудочка меньше 40%, а отсутствие реф- лекторной тахикардии - от нифедипина, исрадипи- на, никардипина, нитрендипина и фелодипина. Для лерканидипина, как и для других АК III поколе- ния, характерно постепенное проявление антиги- пертензивного действия. Максимальный антигипер- тензивный эффект препарата обнаруживается через 2-4 нед терапии, поэтому начальную дозу леркани- дипина (10 мг/сут) не следует удваивать ранее чем через 2 нед после начала терапии [1, 3, 5-9]. После 4 нед терапии в дозе 10-20 мг/сут леркани- дипин снижает систолическое АД (САД) в среднем на 10-20 мм рт. ст. и диастолическое АД (ДАД) - на 10-25 мм рт. ст. В длительных исследованиях лерка- нидипин вызывал значительное снижение ДАД у 50-86% больных или его нормализацию более чем у 30-63% больных АГ 1-2 ст. [1, 5, 10]. В исследовании ELYPSE (n=9059) у пациентов с АГ 1-3 ст. на фоне приема лерканидипина в дозе 10-20 мг/сут в течение 12 нед было продемонстрировано снижение САД на 19 мм рт. ст. и ДАД - на 13 мм рт. ст. по сравнению с исходными показателями (р<0,001 как для САД, так и для ДАД). После 4 и 12 нед лечения в исследовании ELYPSE 50 и 64% пациентов соответ- ственно ответили на терапию, при этом у 32% к мо- менту завершения лечения отмечалась нормализация уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст.). У пациентов с СД типа 2 и АГ 1-2 ст., получавших лерканидипин в дозе 10 и 20 мг/сут, к 4-й неделе лечения нормализация АД отмечалась у 55 и 50% пациентов в каждой группе. В подгруппе больных СД типа 2 (n=1269) у 16,4% паци- ентов адекватный контроль АД был достигнут после 3 мес терапии лерканидипином в дозе 10 мг/сут [11]. В исследовании ZANYCAL (n=1208) пациенты с эс- сенциальной АГ получали лерканидипин (дозировка не сообщается) в течение 6 мес в комбинации с эна- лаприлом в дозе 20 мг/сут. Последний назначали до- полнительно при отсутствии адекватного контроля АД спустя 1 мес лечения (38% пациентов). В целом в группе средние значения САД и ДАД снизились на 25 и 13 мм рт. ст. после 6 мес терапии, при этом число пациентов, достигших контроля АД, было выше у больных, получавших монотерапию лерканидипи- ном, по сравнению с теми, кто получал комбиниро- ванную терапию: 72% vs 61% (контроль АД не указан и о достоверности различий не сообщается) [1]. В исследовании LEAD было выявлено, что у 250 па- циентов с АГ 1-2 ст. АК фелодипин, нифедипин GITS и лерканидипин оказывают эквивалентное антиги- пертензивное действие, однако наименьшее число побочных эффектов, включая отеки голени, реги- стрировалось при приеме лерканидипина [12]. В исследовании ELLE продемонстрирована высо- кая безопасность лерканидипина в сравнении с ни- федипином GITS и лацидипином у 324 больных стар- ше 65 лет, страдающих АГ. Было показано, что лерка- нидипин не уступает по антигипертензивному дей- ствию нифедипину GITS и превосходит лацидипин, однако является самым безопасным из сравнивае- мых АК. При лечении лерканидипином было зареги- стрировано наименьшее количество побочных эф- фектов, в том числе отеков ног [13]. В клинических исследованиях, продолжавшихся от 8 нед до 24 мес, было установлено, что у пожилых па- циентов (в возрасте старше 60 лет) с АГ 1-2 ст. или ИСАГ при приеме лерканидипина в дозе 5-30 мг/сут АД снижается без какого-либо влияния на частоту сердечных сокращений. Снижение средних значений АД при приеме лерканидипина было более выражен- ным, чем при плацебо, и сопоставимым с таковым при использовании амлодипина в дозе 5-10 мг/сут, нифедипина GITS в дозе 30-60 мг/сут и лацидипина в дозе 2-4 мг/сут после 24-26 нед терапии [1, 5, 7]. Эффективность терапии лерканидипином была также подтверждена в ходе двух несравнительных исследований, каждое из которых включало около 300 пациентов пожилого возраста с АГ 1-2 ст. После 2 и 6 мес лечения лерканидипином средние значе- ния САД и ДАД снизились на 26-28 и 13-14 мм рт. ст. соответственно (р<0,001 по сравнению с исходными показателями). В более крупном исследовании COHORT (n=828) число пациентов, у которых норма- лизовалось АД после 6 мес терапии лерканидипином (51%; включает пациентов, остающихся на дозе 10 мг/сут, и тех, у кого дозу титровали до 20 мг/сут), было сопоставимым с таковым после терапии амло- дипином в дозе 5-10 мг/сут (56%) или лацидипином в дозе 2-4 мг/сут (54%). Было показано, что прием лерканидипина в дозе 10-20 мг/сут приводит к сни- жению средних значений САД/ДАД на 20/10 мм рт. ст. после 4 нед лечения и на 30/14 мм рт. ст. после 6 мес. Кроме того, гипотензивный эффект леркани- дипина в дозе 10 мг/сут начинается через 4-5ч и со- храняется более 24 ч., среднее значение ДАД снжает- ся на 13, 3 мм.рт. ст.[14]. Эффективность лерканидипина у пациентов с вы- раженной АГ (ДАД>110 мм рт. ст.) была оценена толь- ко в одном небольшом рандомизированном несле- пом исследовании (n=50); другие исследования включали пациентов данной категории, но в них не было предоставлено отдельных результатов по этой подгруппе больных. Прием лерканидипина в дозе 20-40 мг/сут приводил к достоверному снижению среднего ДАД примерно на 22 и 29 мм рт. ст. у паци- ентов с выраженной эссенциальной АГ после 30 и 60 дней терапии соответственно; р<0,001 для каждо- го периода (в настоящее время для использова- ния одобрен только лерканидипин в дозах 10 и 20 мг/сут). Почти все пациенты, получавшие лерка- нидипин в дозе 20-40 мг/сут 1 раз в сутки (91%) или как разделенную дозу (96%), отвечали на терапию в течение 3 мес лечения (включая 52 и 68% тех, кото- рые принимали лерканидипин в дозе 20 мг/сут) [6]. Лерканидипин в дозе 10-30 мг/сут эффективен в составе комбинированной терапии у пациентов с АГ, не отвечающих на лечение другими антигипертен- зивными средствами. При назначении в качестве вспомогательной терапии в течение 12 нед у 80 па- циентов, не отвечавших на терапию атенололом в дозе 50-100 мг/сут, эналаприлом в дозе 10-20 мг/сут или гидрохлоротиазидом/амилоридом 25-50/ 2,5-5 мг/сут, лерканидипин в дозе 10-30 мг/сут про- демонстрировал такую же эффективность, как и нит- рендипин в дозе 10-30 мг/сут. После 4 нед комбини- рованной терапии АД нормализовалось (ДАД≤90 мм рт. ст.) у 76% пациентов, получавших лерканидипин в дозе 10 мг/сут, и у 65% больных, принимавших нит- рендипин в дозе 10 мг/сут. Эти показатели повыси- лись до 89 и 91% пациентов соответственно после 12 нед лечения (дозы титровали до 20 или 30 мг/сут у пациентов, не отвечавших на терапию после 4 или 8 нед). Во 2-м исследовании было показано, что при- ем лерканидипина в дозе 10 мг/сут приводит к досто- верному снижению ДАД, измеренного в положении сидя, по сравнению с плацебо (8 мм рт. ст.vs 5,9 мм рт. ст.; р=0,025) у 214 пациентов с недостаточно контро- лируемой АГ (ДАД, измеренное в положении сидя, - 95-114 мм рт. ст.) после 4 нед терапии гидрохлоро- тиазидом в дозе 25 мг/сут [3, 6, 8, 10, 11, 13, 15, 16]. В исследование ZAFRA [17] были включены 175 па- циентов с хронической почечной недостаточностью разной этиологии, получавшие ИАПФ или БРА, у ко- торых сохранялись повышение АД и протеинурия. Через 6 мес после присоединения лерканидипина в дозе 10 мг/сут увеличилось число больных с целевым уровнем АД, снизилась протеинурия, улучшилась функция почек. Доказано, что лерканидипин обладает нефропро- тективными свойствами. По данным M.Sabbatini и со- авт. [18], в отличие от большинства АК лерканидипин расширяет не только приносящие, но и выносящие артериолы, предупреждая повреждение клубочков и собирательных трубочек у крыс со спонтанной ги- пертензией. По мнению авторов, нефропротектив- ное действие лерканидипина не связано с его влия- нием на АД. В двойном слепом исследовании M.Bargballo и со- авт. показали, что у пожилых больных ИСАГ леркани- дипин в дозе 10-20 мг/сут снизил САД в среднем на 32,4 мм рт. ст. и ДАД - на 6,0 мм рт. ст. При назначе- нии плацебо САД снизилось в среднем на 9,6 мм рт. ст., а ДАД практически не изменилось. Через 8 нед те- рапии различия между группами больных в средних уровнях САД и ДАД были достоверными (р<0,001 в двух случаях) [10]. В рандомизированном двойном слепом контроли- руемом исследовании DIAL сравнивали лерканиди- пин (10 мг/сут) и рамиприл (5 мг/сут) по способно- сти снижать уровень экскреции альбумина и АД у больных СД типа 2 и персистирующей микроальбу- минурией. При этом 180 больных были рандомизированы в группы лерканидипина (91 больной) и ра- миприла (89 больных). Лерканидипин вызывал значительное снижение уровня экскреции альбуми- на по сравнению с исходным, причем статистически значимых различий по сравнению с рамиприлом не отмечалось [16]. Лерканидипин не ухудшает липидный и углевод- ный виды обмена, более того, в исследовании M.Caf- fiero и соавт. [15] при назначении лерканидипина в дозе 10-20 мг 355 пациентам с умеренной АГ через 12 мес число больных с отклонением от нормы уров- ней глюкозы, общего холестерина и креатинина до- стоверно уменьшилось. Лерканидипин хорошо пере- носился. Только у 5,6% больных препарат был отме- нен из-за развития побочных эффектов. Через 12 мес более 80% больных оказались приверженными про- водимой терапии. Лерканидипин при приеме 1 раз в сутки обеспечи- вает значительное и равномерное снижение АД на протяжении 24 ч. Лерканидипин может считаться препаратом выбора для длительной терапии АГ у больных, которые не хотят или забывают регулярно принимать антигипертензивные препараты. Как из- вестно, для объективной оценки длительности и рав- номерности антигипертензивного действия лекарст- венных препаратов в последние годы используют от- ношение остаточного (конечного) эффекта к наи- большему (пиковому) эффекту (ОЭ/НЭ). Считается, что отношение ОЭ/НЭ для новых антигипертензив- ных препаратов должно быть не менее 50%. По мне- нию P.Meredith, в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Чем ближе величина отно- шения ОЭ/НЭ к 100%, тем равномернее антигипер- тензивное действие препарата в течение суток [1]. В плацебо-контролируемых исследованиях пока- зано, что при назначении лерканидипина в дозах 10 и 20 мг/сут средние значения отношения ОЭ/НЭ для ДАД колеблются от 60 до 82%, превышая в среднем около 80%. При длительной терапии лерканидипином наи- большее снижение АД наблюдается через 5-7 ч после приема препарата внутрь. По антигипертен- зивной эффективности лерканидипин сравним с другими АК (амлодипин, нифедипин ретард, нитрен- дипин), а также с диуретиками (гидрохлоротиазид), b-АБ (атенолол), ИАПФ (каптоприл, эналаприл и др.). В дозе 20 мг/сут лерканидипин по антигипертензив- ной эффективности сравним с 10 мг/сут амлодипина и 40 мг/сут нифедипина ретард. В дозе 10 мг/сут лер- канидипин столь же эффективен, как и БРА кандесар- тан (16 мг/сут), и более эффективен, чем ирбесартан (150 мг/сут) [1, 6, 9, 11]. Очень хорошая переносимость лерканидипина была продемонстрирована в исследовании C.Borghi и соавт. [3], когда перевод пациентов, получавших та- кие АК, как амлодипин, нифедипин GITS, фелодипин, на терапию лерканидипином в дозе 10-20 мг/сут привел через 4 нед к достоверному снижению часто- ты головных болей, приливов и отеков голеней. При возврате предыдущей терапии увеличивалась часто- та ранее выявляемых побочных эффектов, что, несо- мненно, свидетельствует о лучшей переносимости лерканидипина по сравнению с перечисленными ра- нее АК. По данным метаанализа 20 клинических плацебо- контролируемых исследований, включавших около 1800 больных АГ, нежелательные явления встреча- лись у 11,8% больных, получавших лерканидипин (10-20 мг/сут; n=1317) и у 7% больных на плацебо (n=227), причем доля больных, отказавшихся от про- должения терапии, в двух группах не отличалась. Бы- ло отмечено, что, если стартовой дозой лерканиди- пина избирается доза 20 мг, частота побочных эф- фектов оказывается выше, а если стартовая доза со- ставляет 10 мг и лишь спустя какое-то время увеличи- вается до 20 мг, частота побочных эффектов значи- тельно ниже [1]. Еще более впечатляющими оказались данные о пе- реносимости лерканидипина в суточной дозе 10 мг по завершении многоцентрового 6-недельного ис- следования, включавшего 32 345 больных мягкой и умеренной АГ с сопутствующими ИБС, СД, хрониче- ской сердечной недостаточностью, дислипидемией: частота побочных реакций оказалась крайне низкой (покраснение лица - 0,3%, периферические отеки - 0,14%, сердцебиение - 0,06%) [1]. Анализ общей смертности у больных АГ, получав- ших дигидропиридиновые АК (амлодипин, фелоди- пин, нифедипин и лерканидипин) в виде моно- или комбинированной терапии, продемонстрировал, что через 4 года общая смертность в группах нифе- дипина, амлодипина и фелодипина оказалась на 75% выше по сравнению с лерканидипином. Дополни- тельно следует отметить, что больные, получавшие лерканидипин, значительно реже отказывались от продолжения терапии. Заключение Лерканидипин в суточной дозе 10-20 мг/сут поз- воляет обеспечить 24-часовой контроль АД у боль- шинства больных АГ. Антигипертензивная эффек- тивность лерканидипина сопоставима с действием таких широко используемых препаратов, как амло- дипин, нифедипин ГИТС, атенолол, гидрохлороти- азид, каптоприл, эналаприл.. Препарат характеризу- ется хорошей переносимостью и не вызывает акти- вацию симпатоадреналовой системы У пациентов с АГ и ИБС, принимающих лерканидипин, не наблю- даются рефлекторная тахикардия, повышение плаз- менных уровней норадреналина. Лерканидипин обладает органопротективными свойствами и может успешно применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с любыми другими антигипер- тензивными препаратами.

About the authors

G. G Shehyan

Evdokimov State Medical University, Russian Ministry of Health

Therapy and Family medicine department

A. A Yalymov

Evdokimov State Medical University, Russian Ministry of Health

Therapy and Family medicine department

V. S Zadionchenko

Evdokimov State Medical University, Russian Ministry of Health

Therapy and Family medicine department

S. I Varentsov

Municipal Hospital №24, Moscow Health Department, branch №1

References

Supplementary files