Exercise training and endothelial dysfunction

Full Text

В последние несколько десятилетий появилось много данных об основных патогенетических механизмах развития атеросклероза и артериальной гипертензии (АГ). Барьерная роль эндотелия сосудов как активной ткани определяет его главную функцию в организме человека, а именно поддержание гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противополож- ных процессов: а) тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция); б) анатомического строения сосудов (синтез/ингибирование факторов пролиферации); в) гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов); г) местного воспаления (выработка про- и противо- воспалительных факторов). Необходимо отме- тить, что каждая из четырех функций эндотелия - определяющая тромбогенность сосудистой стен- ки, воспалительные изменения, вазореактивность и стабильность атеросклеротической бляшки - на- прямую или косвенно связана с развитием и про- грессированием атеросклероза. Таким образом, изучение роли эндотелия в патогенезе сердечно- сосудистых заболеваний (ССЗ) привело к пониманию того, что эндотелий регулирует не только пе- риферический кровоток, но и другие важные функции [1]. Именно поэтому объединяющей ста- ла концепция об эндотелии как о мишени для про- филактики и лечения патологических процессов, приводящих к ССЗ или их реализующих. Известно, что регулярные умеренные физические нагрузки (ФН) - такие, как ходьба, бег трусцой, ката- ние на велосипеде, плавание, снижают систоличе- ское артериальное давление на 6-10 мм рт. ст. и диа- столическое давление - на 4-8 мм рт. ст. у пациентов с гипертонической болезнью [2]. Регулярные физи- ческие упражнения способствуют снижению массы тела [3], уменьшают выраженность резистентности к инсулину [4], улучшают липидный профиль, в первую очередь за счет увеличения концентрации холесте- рина липопротеидов высокой плотности и уменьше- ния уровня триглицеридов [5], снижают агрегацию тромбоцитов, увеличивают фибринолитическую ак- тивность [6]. У больных со стабильной стенокардией физические тренировки (ФТ) способствуют повыше- нию толерантности миокарда к длительной ишемии, тем самым содействуя предупреждению поврежде- ния миокарда. Данное явление известно как ишемическое прекодиционирование [7]. Последние эпиде- миологические исследования показали, что аэро- бные тренировки снижают частоту сердечно-сосуди- стых осложнений и смертность в общей популяции. В метаанализе 48 рандомизированных исследований с ФН длительностью до 6 мес, в который вошли 8 940 пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, отмечалось 20% снижение общей смертно- сти и 26% снижение относительной сердечной смертности у пациентов, занимающихся ФТ [8]. Кро- ме того, регулярные ФТ способствуют снижению эдотелиальной дисфункции и системного воспале- ния, которые, как известно, имеют первостепенное значение для развития и прогрессирования атеро- склероза [1, 9]. Среди изобилия биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота (NO). Открытие ключевой роли NO в сердечно-сосудистом гомеостазе в 1998 г. было удо- стоено Нобелевской премии. Сегодня это самая изу- чаемая молекула, вовлеченная в патогенез АГ и ССЗ в целом. NO обладает антиоксидантным действием, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, эн- дотелиально-лейкоцитарные взаимодействия и миг- рацию моноцитов [1]. Таким образом, NO является универсальным ключевым ангиопротективным фак- тором. При хронических ССЗ, как правило, наблюда- ется снижение синтеза NO. Причин достаточно мно- го. Очевидно, что снижение синтеза NO обычно свя- зано с нарушением экспрессии или транскрипции эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), в том числе ме- таболического происхождения, снижением доступ- ности запасов L-аргинина еNOS, ускоренным мета- болизмом NO (при повышенном образовании сво- бодных радикалов) или комбинацией этих механиз- мов [1]. Экспериментальные исследования продемонстри- ровали, что регулярные ФТ способствуют повыше- нию вазодилатации, вызываемой эндотелийзависи- мым вазодилататором ацетилхолином (АЦХ) у собак [11]. Установлено, что ФН способствует улучшению эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) в арте- риях предплечья как у здоровых людей [12], так и у пациентов с гипертензией [13]. Умеренные нагрузки в течение 12 нед привели к улучшению ЭЗВД, вызы- ваемой АЦХ, но не ЭЗВД, вызываемой изосорбида ди- нитратом [13]. Эти данные показывают, что повыше- ние АЦХ-индуцируемой вазодилатации может быть связано с улучшением функции эндотелия, а не глад- кой мускулатуры сосудов. Существует несколько воз- можных объяснений факта улучшения эндотелиаль- ной функции (ЭФ) при регулярных аэробных на- грузках у пациентов с ССЗ. Одним из возможных ме- ханизмов положительного эффекта ФН является улучшение ЭФ путем повышения биодоступности NO. Кратковременное или регулярное увеличение кровотока стимулирует мощную выработку NO в изолированных сосудах и культивированных клет- ках [14]. W.Sessa и соавт. (1994 г.) продемонстрирова- ли, что повышение кровотока в эпикардиальных ко- ронарных артериях собак в течение 10 дней трени- ровок на тредмиле способствовало увеличению экс- прессии гена сосудистой eNOS, что привело к АЦХ- стимулируемому синтезу NO. Экспрессия матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) и белка eNOS во время ФН может способствовать улучшению ЭФ по- средством катализации синтеза NO [11]. Рядом исследователей было показано, что регуляр- ные аэробные тренировки приводят к функциональным и гистологическим изменениям в сосудистом эндотелии и тем самым способствуют укреплению структуры сосудов и улучшению их функции [15]. Бо- лее того, ФТ увеличивают плотность капилляров и соотношение числа капилляров и мышечных воло- кон в скелетных мышцах человека [15]. Разные ангио- генные факторы - такие, как эндотелиальный фак- тор роста (VEGF) и фактор роста фибробластов (FGF), играют важную роль в ангиогенезе как у жи- вотных, так и у людей. В нескольких исследованиях сообщалось о том, что ФН стимулируют мРНК VEGF и повышают уровень белка в скелетных мышцах жи- вотных [16] и человека [17]. Так, P.Lloyd и соавт. (2003 г.) [16] показали, что, хотя ангиогенез наблюдается с 12-го дня тренировок у крыс, экспрессия гена VEGF выявляется во время начальной фазы программы тренировок и постепенно снижается при продолже- нии занятий. Кроме того, J.Fontana и соавт. (2002 г.) [18] отметили, что VEGF стимулирует HSP90- и фос- фатидилинозитол-3-киназа/Akt-зависимое фосфо- рилирование eNOS, что приводит к увеличению син- теза NO. Сама гипоксия усиливает экспрессию гена VEGF [17]. Так, было показано, что экспрессия гена VEGF стимулируется фактором транскрипции HIF-1 в условиях гипоксии. А ФН вызывают гипоксию ске- летных мышц. Считается также, что FGF играет важ- ную роль в ангиогенезе скелетных мышц. Несмотря на то, что I.Olfert и соавт. (2001 г.) [19] нашли двукрат- ное повышение базового уровня мРНК FGF в скелет- ных мышцах крыс при тренировках в атмосферном воздухе с нормальным содержанием кислорода, в большинстве исследований не было продемонстри- ровано значимого увеличения базовых уровней мРНК FGF после ФТ [17]. В нескольких исследованиях с участием пациентов с гипертензией было показано, что эндотелиальная дисфункция ассоциируется с увеличением содержа- ния реактивных форм кислорода (РФК) [20]. Количе- ство антиоксидантов - таких, как супероксиддисму- таза (СОД), глутатион и витамины C и E, снижено у пациентов с ССЗ. В связи с этим именно повышение инактивации NO, вызываемое избыточным синтезом РФК, а не снижение синтеза NO, может играть важ- ную роль в нарушении ЭЗВД при ССЗ. M.Davis и соавт. [21] (2003 г.) сообщили, что массивное увеличение потребления кислорода, которое происходит в ске- летных мышцах во время интенсивных тренировок, ассоциируется с увеличением синтеза РФК. На осно- вании этих данных можно предположить, что высо- коинтенсивные тренировки усиливают окислитель- ный стресс, приводя к ЭЗВД. Однако этого у здоро- вых людей не отмечалось [21]. A.Matsumoto и соавт. (1994 г.) [22] сообщили о том, что синтез NO увеличи- вается с возрастанием интенсивности нагрузки. Та- ким образом, интенсивные ФН увеличивают синтез NO и не приводят к окислительному стрессу у здоро- вых пациентов. Поэтому можно предположить, что умеренные аэробные ФН будут повышать количество NO за счет увеличения его синтеза, а не за счет синте- за РФК, что и приводит к улучшению ЭФ у больных с ССЗ. Система антиоксидантной защиты (СОД, глута- тион и каталаза) утилизирует РФК в сосудистом рус- ле, что приводит также к подавлению деградации NO. Антиоксидантный фермент СОД катализирует дис- мутацию супероксида в пероксид водорода. Стимуля- ция активности Cu/Zn-СОД, Mn-СОД, внеклеточной СОД, глутатиона и каталазы, индуцируемая аэробны- ми нагрузками, должна улучшать ЭФ путем угнетения деградации NO и снижения содержания РФК. Однако в настоящее время неизвестно, приводят ли ФТ к из- менению системы антиоксидантной защиты. Оксидаза никотинамидадениндинуклеотид/нико- тинамидадениндинуклеотидфосфата (НАД/НАДФ) является самым важным источником супероксида в сосудистом русле. Считается, что инактивация НАД/НАДФ-оксидазы может способствовать улучше- нию ЭФ после аэробных нагрузок у пациентов с ССЗ. Так, J.Rush и соавт. (2003 г.) [23] показали: ФТ в тече- ние 16-19 нед приводят к снижению НАД/НАДФ-ок- сидазы в эндотелии аорты свиней. Эти данные позволяют предположить, что аэро- бные нагрузки могут улучшать ЭФ путем снижения синтеза РФК и инактивации НАД/НАДФ-оксидазы. Ожидается проведение дополнительных исследова- ний механизмов, лежащих в основе влияния трени- ровок на компоненты НАД/НАДФ-оксидазы у челове- ка, с целью выявления благоприятных терапевтиче- ских эффектов. Баланс вазоконстрикторов и вазодилататоров так- же играет важную роль в физиологической регуля- ции сосудистого тонуса. Ангиотензин II (АТ II)-инду- цированная активация НАД/НАДФ-оксидазы являет- ся одним из основных источников супероксида при АГ [23]. Ранее было показано, что уровень АТ II в плаз- ме крови не изменяется во время аэробных трениро- вок у здоровых мужчин и у пациентов с АГ [11, 12]. Не- известно, способствует ли снижение уровня АТ II улучшению ЭФ во время ФТ при гипертензии. Мало- вероятно, что АТ II играет основную роль в улучше- нии ЭФ во время ФТ у здоровых людей, ренин-ангио- тензиновая система которых не активирована. Существуют противоречивые данные в отношении влияния ФТ на содержание эндотелина-1 (ЭТ-1). Так, рядом исследователей отмечено [24, 25], что посто- янные аэробные нагрузки снижают концентрацию ЭТ-1 в плазме крови как у здоровых молодых людей, так и у больных с гипертонической болезнью. Другие исследователи показали, что нагрузки не оказывают никакого влияния на концентрацию ЭТ-1 в плазме крови [26] во время аэробных тренировок слабой, умеренной и высокой интенсивности ни у здоровых молодых мужчин, ни у пациентов с гипертензией [27]. В связи с этим данные в пользу снижения уровня циркулирующего ЭТ-1 при ФТ пока неубедительны. Хотя норадреналин не выделяется сосудистым эн- дотелием, он является основным фактором, способ- ствующим вазоконстрикции. Так, A.Lavrencic и соавт. (2000 г.) показали, что длительные аэробные нагруз- ки значимо снижают концентрацию норадреналина в плазме крови у пациентов с гипертензией [27]. Это наблюдение соответствует результатам предыдущих исследований, которые показали, что ФТ снижают уровень циркулирующего норадреналина и ослаб- ляют активацию симпатической нервной системы у лабораторных животных и пациентов с гипертензи- ей [13]. Регулярные тренировки могут играть важную роль в защите эндотелия посредством снижения уровня норадреналина, что ведет к повышению АЦХ- стимулированного синтеза NO у пациентов с гипер- тензией. Таким образом, ФТ могут улучшать ЭФ путем снижения уровня вазоконстрикторов. Другие эндотелийзависимые вазодилататоры - та- кие, как простагландины и эндотелиальный гиперпо- ляризующий фактор (ЭГФ), могут также способство- вать вазодилатации во время ФТ. K.Griffin и соавт. (1999 г.) [28] показали, что ФТ улучшают ЭЗВД коро- нарных артерий у свиней после хронической окклюзии коронарных артерий путем увеличения синтеза NO и ЭГФ. M.Yen и соавт. (1995 г.) [29] сообщили о том, что длительные тренировки улучшают АЦХ-ин- дуцируемую вазодилатацию у крыс с модулирован- ной гипертензией путем увеличения синтеза NO и ЭГФ, но не простагландинов. Кроме того, назначение ингибиторов синтеза простагландинов у пациентов с гипертонической болезнью снизило индуцируе- мую нагрузками вазодилатацию только на 10%, что позволяет предположить минимальную роль проста- гландинов в механизме индуцируемой нагрузками вазодилатации [30], несмотря на хорошо известную роль напряжения сдвига в стимуляции секреции про- стациклина эндотелиальными клетками. Результаты дальнейших исследований по изуче- нию влияния простагландинов и ЭГФ на сосудистую функцию во время ФТ будут способствовать получе- нию более точных заключений относительно влия- ния аэробных нагрузок на ЭЗВД у человека. Положительные эффекты ФТ - снижение уровня липопротеидов, усиление напряжения сдвига, сни- жение уровня вазоконстрикторов и артериального давления - могут независимо или взаимозависимо способствовать улучшению ЭФ путем повышения синтеза NO и/или подавления деградации NO. У здо- ровых людей более вероятно, что повышение актив- ности eNOS, индуцируемое напряжением сдвига, в первую очередь способствует улучшению ЭФ во вре- мя ФТ. У пациентов с АГ значимую роль играют как усиление синтеза NO, так и снижение уровня его инактивации NO.

About the authors

S. A Pomeshkina

Research Institute for Complex Problems of cardiovascular diseases, Kemerovo

Email: рomesa@cardio.kem.ru

References

Supplementary files