Current approaches to diagnosis, treatment and prevention of pulmonary embolism

Full Text

Введение Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) занима- ет одно из ведущих мест в структуре сердечно-сосу- дистой заболеваемости и сопровождается высокой летальностью. Она нередко является непосредствен- ной причиной смерти при целом ряде тяжелых кар- диологических и некардиологических состояний (декомпенсированная сердечная недостаточность, злокачественные опухоли), а может и возникать без видимых предвестников у практически здоровых мо- лодых людей - например, в результате иммобилиза- ции при лечении травмы. При этом клинические симптомы заболевания неспецифичны, а наиболее доступные рутинные диагностические методики, ис- пользуемые в кардиологии (в первую очередь элек- трокардиография и рентгенография грудной клет- ки), недостаточно информативны в отношении ТЭ- ЛА. Ключевую роль в экспресс-диагностике ТЭЛА иг- рает эхокардиография (эхоКГ), а уточнить диагноз позволяет применение специальных инструменталь- ныхисследований. В лечении ТЭЛА высокого риска важнейшую роль играет раннее восстановление проходимости легочного русла (тромболизис - ТЛ - или эмболэктомия), а при немассивных ТЭЛА - антикоагулянтная тера- пия. Первостепенное значение при ТЭЛА имеет профи- лактика. Это обстоятельство становится очевидным с учетом высокой частоты рецидивирования ТЭЛА без проведения вторичной профилактики, а также не- редкого возникновения ТЭЛА у госпитализирован- ных пациентов, в первую очередь нехирургического профиля. В настоящем обзоре излагаются современные принципы диагностики, лечения и профилактики этого актуального заболевания. ТЭЛА представляет собой острую тромботиче- скую окклюзию ствола легочной артерии (ЛА), ее главных, долевых или сегментарных ветвей, возни- кающую главным образом вследствие эмболиза- ции из венозной системы или правых камер серд- ца. ТЭЛА и тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних ко- нечностей часто объединяют общим термином «венозная тромбоэмболия» (ВТЭ), поскольку эти состояния имеют общий патогенез и часто сосу- ществуют [1]. Таблица 1. Основные ФР ТГВ/ТЭЛА Высокий риск Средний риск Низкий риск ТравмаПерелом шейки бедра/нижней конечности Протезирование тазобедренного/коленного суставовБольшая травма Травма спинного мозга Общая хирургияБольшая общая операция* у пациентов старше 60 летБольшая общая операция* у пациентов 40-60 лет, имеющих дополнительный ФР ВТЭ Терапия/неврологияСепсис (в том числе ИЭ) ТромбофилияИнсульт с параличомОстрое заболевание легких + ИВЛПрочееОжог более 20% площади тела Терапия/онкологияГоспитализация по поводу ХСН III-IV ФК ДН без ИВЛЦентральный венозный катетер Злокачественная опухоль ХимиотерапияВТЭ в анамнезеГинекология/акушерствоБольшая гинекологическая операция* у пациентки моложе 40 лет на фоне терапии эстрогенамиПероральные контрацептивы Беременность/послеродовой период Общая хирургияБольшая общая операция* у пациентов 40-60 лет без дополнительных ФР ВТЭМалая операция* у пациентов старше 60 лет Малая операция* у пациентов 40-60 лет, имеющих дополнительные ФР ВТЭТравмаАртроскопия коленного сустава Разрыв связок/сухожилий голени Постельный режим более 3 дней Длительное сидение (самолет) Пожилой возраст Лапароскопическая операция Ожирение Беременность/предродовой период Варикозное расширение венМалая операция* у пациентов моложе 40 лет без дополнительных ФР ВТЭ Примечание. ДН - дыхательная недостаточность, ИЭ - инфекционный эндокардит; *подробное деление операций на «большие» и «малые» приводится в Российских рекомендациях по профилактике венозной тромбоэмболии [3]. Таблица 2. Основные причины тромбофилии Мутация G1691А гена фактора V (Лейденская) - резистентность к активированному протеину С; мутация G20210А гена протромбина (фактора II); мутация с667Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы; дефицит протеина С; дефицит протеина S; дефицит антитромбина III; дисфибриногенемия; гипергомоцистеинемия; повышение уровня факторов VIII, IX, XI Рис. 1. Массивная ТЭЛА: распространение инверсии Т до левых грудных отведений. Эпидемиология ТЭЛА - одно из самых распространенных сердеч- но-сосудистых заболеваний: например, в США реги- стрируют 600 тыс. случаев ТЭЛА в 1 год, а случаев ост- рого коронарного синдрома - около 1,5 млн, при этом инфарктов миокарда с подъемом сегмента ST - около 300 тыс. [1, 2]. В развитых странах ТЭЛА занимает 3-е место сре- ди причин сердечно-сосудистой смертности после инфаркта миокарда и инсульта. По данным, опубли- кованным в европейских рекомендациях [1], ТЭЛА часто диагностировалась ошибочно, но часто и пропускалась. Так, по данным регистра г. Мальме (Швеция), ТЭЛА служила причиной 13% смертных случаев, причем прижизненно диагностировалась лишь в 2% случаев. В то же время диагноз ТЭЛА под- тверждался лишь у 10-35% пациентов, у которых он подозревался. Эти цифры отражают ситуацию кон- ца 1990-х годов, на современном же этапе возмож- ности корректной диагностики значительно рас- ширились. В 95% случаев источником ТЭЛА является система нижней полой вены (глубокие вены нижних конеч- ностей и таза), в 1,5-2,0% случаев - система верхней полой вены, в 3-15% - правое предсердие, правый желудочек (ПЖ) или левое предсердие при наличии открытого овального окна, обычно при фибрилля- ции предсердий [1]. Более чем у 50% пациентов сосуществуют ТЭЛА (часто бессимптомная) и ТГВ нижних конечностей. В связи с этим для обозначения указанных состоя- ний применяют единый термин ВТЭ. Факторы риска Вероятность ТГВ повышается при наличии факто- ров классической триады Вирхова: повреждения ве- нозного эндотелия (чаще в результате воспаления - флебита), замедления венозного кровотока, гипер- коагуляции. Состояния, сопровождающиеся повы- шенным риском ТГВ и ТЭЛА, перечислены в табл. 1 [1-5]. Нужно отметить, что наличие сочетания фак- торов риска (ФР) повышает категорию риска паци- ента. Например, злокачественная опухоль и химио- терапия являются факторами среднего риска, но их сочетание приводит к высокому риску ВТЭ. В то же время единого подхода к количественному расчету риска ВТЭ не разработано, что обсуждается далее. Наследственная предрасположенность к венозно- му тромбозу, в том числе ТЭЛА, может быть обуслов- лена целым рядом разных состояний, объединенных общим термином «тромбофилия» [1, 4, 5] (табл. 2). ТЭЛА в отсутствие ФР развивается приблизительно у 20% пациентов. Клиническая картина Из клинических признаков наиболее постоянно при ТЭЛА наблюдаются одышка, тахипноэ и тахикар- дия. При массивной ТЭЛА могут выявляться физи- кальные признаки острой перегрузки ПЖ: растяже- ние яремных вен, шум трикуспидальной регургита- ции, правожелудочковый ритм галопа. В то же время большинство жалоб и объективных симптомов недо- статочно чувствительно и малоспецифично [5]. Для оценки клинической вероятности ТЭЛА предло- жено несколько количественных систем (табл. 3) [1]. Таблица 3. Клинические алгоритмы оценки вероятности ТЭЛА Пересмотренный Женевский алгоритм Алгоритм Wells Показатели Баллы Показатели Баллы ФР Возраст старше 65 лет +1 Анамнез ТГВ/ТЭЛА +1,5 Анамнез ТГВ/ТЭЛА +3 Операция/иммобилизация +1,5 Операция/перелом в течение 1 мес +2 Злокачественная опухоль +1 Злокачественная опухоль +2 Симптомы Боль в одной нижней конечности +3 Кровохарканье +1 Кровохарканье +2 Физикальные данные ЧСС* 75-94 уд/мин +3 ЧСС>100 уд/мин +1,5 ЧСС>94 уд/мин +5 Признаки ТГВ +3 Боль в ноге при пальпации/односторонний отек +4 Клиническая оценка Альтернативный диагноз менее вероятен, чем диагноз ТЭЛА +3 Клиническая вероятность Сумма Клиническая вероятность Сумма Низкая 0-3 Низкая 0-1 Средняя 4-10 Средняя 2-6 Высокая ≥11 Высокая ≥7 *ЧСС - частота сердечных сокращений. Они помогают интерпретировать результаты инстру- ментальных исследований в ходе диагностики ТЭЛА. Первичная инструментальная и лабораторная диагностика При ТЭЛА описывают следующие электрокардио- графические изменения [1, 4]: инверсия Т в V1-V4 (массивная ТЭЛА), иногда до ле- вых грудных отведений (рис. 1); QR в V1; S1Q3Т3; полная/неполная блокада правой ножки предсерд- но-желудочкового пучка; смещение переходной зоны влево (глубокие зубцы S до V5-V6); отклонение электрической оси сердца вправо. Все признаки обладают низкой чувствительностью - от 27 до 63% - и наиболее пригодны для диагностики массивной ТЭЛА. Fleichner в 1965 г. описал основные рентгенологи- ческие признаки ТЭЛА. Они малочувствительны (23-49%) [1] и в настоящее время не играют большой роли в диагностике. Ультразвуковое исследование вен нижних конеч- ностей [6] позволяет оценить наиболее типичные места тромбообразования системы нижней полой вены. Исследование выполняется в 4 основных точ- ках - паховой области и подколенной ямке билате- рально. Основной критерий ТГВ - неполная ком- прессия вены. Чувствительность и специфичность методики в отношении ТГВ - более 90%. Подтвер- ждение ТГВ позволяет уверенно диагностировать ТЭ- ЛА у пациентов с ее высокой клинической веро- ятностью. D-димер является продуктом деградации пере- крестно-связанного фибрина. Уровень его повыша- ется при наличии свежего тромба. Неповышенным считается уровень D-димера менее 500 нг/мл [1, 7]. В то же время для лиц старше 60 лет пороговое значе- ние выше: 750 нг/мл [8]. Для более точного выявления пороговой величины D-димера в зависимости от возраста рекомендовано также определять его у лиц старше 50 лет - как возраст 10 нг/мл [9]. Отсутствие повышения D-димера позволяет исключить ТЭЛА/ТГВ при их низкой и средней клинической ве- роятности. Повышение D-димера неспецифично: оно также наблюдается при инфаркте миокарда, опу- холях, инфекциях, травмах, расслаивающей аневриз- ме аорты. Оценка D-димера является исследованием 1-го ряда при подозрении на ТЭЛА у стабильного па- циента (рис. 2). ЭхоКГ в диагностике ТЭЛА ЭхоКГ играет ключевую роль в экспресс-диагно- стике ТЭЛА [1, 9-11], в первую очередь у пациентов с нестабильной гемодинамикой (гипотензия, шок), когда проведение более сложных инструментальных обследований (компьютерная томографическая ан- гиография, пульмонография) противопоказано или трудноосуществимо (рис. 3). Дифференциальная диагностика ТЭЛА. С помо- щью ЭхоКГ проводят дифференциальную диагно- стику с рядом состояний, сопровождающихся схо- жей клинической картиной: острым инфарктом миокарда, острой клапанной недостаточностью (или тромбозом протеза), тампонадой перикарда, рас- слаивающей аневризмой аорты. Косвенные признаки ТЭЛА - перегрузка правых ка- мер. Описано несколько ЭхоКГ-признаков ТЭЛА, сви- детельствующих об острой перегрузке правых камер давлением: D-образная форма левого желудочка по короткой оси на протяжении всего сердечного цикла (рис. 4); повышение скорости трикуспидальной регургита- ции; признак МакКоннелла: гипокинезия свободной стенки при нормальной сократимости верхушки ПЖ (только при наличии перечисленных ранее признаков) и объемом: дилатация полости ПЖ и парадоксальное движе- ние межжелудочковой перегородки. Рис. 2. Основной диагностический алгоритм у пациентов с нормальной гемодинамикой. Рис. 3. Основной диагностический алгоритм у пациентов с нестабильной гемодинамикой. Рис. 4. Парастернальное поперечное сечение. D-образная деформация левого желудочка. Рис. 5. Укорочение времени ускорения транспульмонального кровотока (Tacc). Для острой ТЭЛА характерно наличие признака 60/60: время ускорения транспульмонального крово- тока укорочено (менее 60 мс); рис. 5, при этом гради- ент трикуспидальной регургитации повышен, но умеренно (ниже 60 мм рт. ст.). Большее повышение транстрикуспидального градиента и давления в ЛА нехарактерно для ТЭЛА, как и гипертрофия свобод- ной стенки ПЖ. При острой ТЭЛА часто не нарушается спадение нижней полой вены на вдохе, так как давление в правом предсердии может быть нормальным. Этот признак более типичен для хронической рецидиви- рующей ТЭЛА и может наблюдаться при ряде дру- гих заболеваний (перикардит, трикуспидальный стеноз и пр.) Прямая визуализация тромбов в правых камерах и системе ЛА. Помимо косвенных признаков острой перегрузки ПЖ, ЭхоКГ позволяет непосредственно выявить тромбы в правых камерах, стволе и главных ветвях ЛА, особенно часто у гемодинамически неста- бильных пациентов, и прямо подтвердить диагноз (рис. 6). Выявление тромбоэмболов в правых каме- рах или ЛА («в ходу») является индикатором массив- ной ТЭЛА, и смертность среди этих пациентов со- ставляет 30% в течение 24 ч. Данная ЭхоКГ-находка служит основанием для лечения по алгоритму ТЭЛА с высоким риском (см. далее), даже у гемодинамически стабильных больных. Лечебной методикой выбора считается эмболэктомия [10], хотя, по нашему опыту, и проведение ТЛ у таких больных может дать отлич- ный результат, несмотря на существующий риск эмболизации. Следует отметить, что при выявлении тромба в правых камерах наличие открытого оваль- ного окна (см. рис. 6) служит противопоказанием к ТЛ из-за риска парадоксальной эмболии. Роль ЭхоКГ в диагностическом алгоритме ТЭЛА и оценке прогноза. Отсутствие эхоКГ-признаков перегрузки ПЖ при наличии шока/гипотензии исключает ТЭЛА. В то же время признаки перегрузки ПЖ при клиническом подозрении на ТЭЛА с гипотензией/шоком являются достаточным основанием для начала интенсивной терапии -ТЛ. Экстренная реперфузия показана и при выявлении флотирующих тромбоэмболов у пациен- та со стабильной гемодинамикой. ЭхоКГ-признаки дисфункции ПЖ (дилатация, ги- покинезия свободной стенки, перегрузка ПЖ давле- нием) у пациента с ТЭЛА и стабильной гемодинами- кой указывают на наличие риска средней степени (30-дневный риск смерти - 3-15%). Если дисфунк- ция ПЖ не выявлена, риск низкий (менее 1%). Специализированная инструментальная диагностика Используется три основных методики: вентиля- ционно-перфузионная сцинтиграфия легких, рент- геноконтрастная пульмонография, мультиспираль- ная компьютерная ангиография (МСКТА) системы ЛА [1, 5, 10]. Все методики обладают высокой чувстви- тельностью, наибольшая, около 98% - у МСКТА, кото- рая является методом выбора. Методика позволяет выявлять тромбы вплоть до артерий 6-го порядка Таблица 4. Противопоказания к ТЛ Абсолютные* Анамнез внутричерепного кровоизлияния Злокачественная опухоль головного мозга Ишемический инсульт в последние 3 мес (кроме последних 3 ч) Подозрение на расслаивание аорты Активное кровотечение (исключая менструальное) или геморрагическое заболевание Закрытая черепно-мозговая травма в течение 3 мес Выявление внутрисердечного тромба при наличии открытого овального окна Относительные Анамнез тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензии Артериальное давление при поступлении выше 180/110 мм рт. ст. Ишемический инсульт более 3 мес назад Травматическая или длительная (более 10 мин) реанимация Операция в последние 3 нед Внутреннее кровотечение в последний месяц Пункция неприжимаемого сосуда Для стрептокиназы - использовалась ранее (более 5 дней назад) Острая язва желудка/двенадцатиперстной кишки Текущее использование ОАК (риск прямо пропорционален величине МНО) *У пациента наиболее высокого риска могут стать относительными. Рис. 6. Чреспищеводная ЭхоКГ: тромб в правом предсердии (RA), пролабирующий в левое предсердие (ЛА) через открытое овальное окно. Вскоре у пациентки развилась одномоментная эмболия в систему ЛА и в левую подключичную артерию. (субсегментарный уровень) и обеспечивает каче- ственную визуализацию более крупных ветвей. Ре- зультаты визуализации мелких ветвей значительно превосходят пульмонографию. Наличие тромба в си- стеме ЛА (до сегментарного уровня) при МСКТА под- тверждает ТЭЛА. Отрицательный результат МСКТА исключает диагноз ТЭЛА с вероятностью 98%. Специфичность пульмонографии и вентиляцион- но-перфузионной сцинтиграфии легких при низкой клинической вероятности ТЭЛА относительно невы- сока (вероятны ложноположительные результаты). Методики оптимальны для диагностики стабилизи- рованного пациента, однако их недостатками яв- ляются техническая сложность, большое время ис- следования и интерпретации результатов, необходи- мость транспортировки пациента из палаты интен- сивной терапии. По этим причинам у наиболее тяже- лых, гемодинамически нестабильных пациентов с ТЭЛА их применение ограничено. Оценка тяжести ТЭЛА и выбор тактики лечения В клинике широко применяют классификацию, связанную с калибром пораженных артерий легоч- ного русла: ТЭЛА мелких ветвей (до 30% легочного русла), субмассивная (30-50% легочного русла) и массивная (более 50% легочного русла) ТЭЛА. Изме- нения гемодинамики развиваются при окклюзии 30-50% русла системы ЛА. Согласно классификации Европейского общества кардиологов (2008 г.) [1] вы- деляют ТЭЛА с низким, промежуточным и высоким риском, что, как правило, совпадает с соответствую- щим калибром пораженных артерий. Для оценки уровня риска ТЭЛА используют клинические марке- ры, маркеры дисфункции ПЖ (дилатация, перегрузка ПЖ давлением при ЭхоКГ, повышение мозгового натрийуретического пептида или его концевого фрагмента, повышение давления в ПЖ при катетери- зации) и маркеры повреждения миокарда (повыше- ние сердечных тропонинов) [12, 13]. Повышение сердечных тропонинов при ТЭЛА обычно небольшое. Примерно у 1/2 пациентов с ТЭЛА уровень тропонина Т не превышает 0,5 нг/мл, и лишь у 4% он выше 2,5 нг/мл. Высвобождение тропо- нинов связывают с обратимым повреждением (рас- тяжением) миокарда ПЖ, при этом в кровоток попа- дает тропонин цитозольного пула, которого в кар- диомиоцитах немного - от 3 до 7% общего количе- ства. Длительность повышения тропонинов при ТЭЛА обычно около 3 дней (более быстрая динамика в случае проведения ТЛ). Риск ТЭЛА считается высоким (массивная ТЭЛА) у всех пациентов, имеющих признаки гемодинамиче- ской нестабильности (шок, гипотензия), а также при выявлении тромба в правых камерах/ЛА, как говори- лось ранее. Оценка маркеров повреждения и дис- функции ПЖ у них необязательна, хотя, как правило, эти маркеры также имеются. При стабильном арте- риальном давлении оценивают маркеры дисфунк- ции/повреждения ПЖ. Наличие какого-либо из этих маркеров указывает на наличие у пациента промежу- точного риска, если их нет - риск низкий. Лечение Основой лечения пациента с высоким риском яв- ляется ТЛ или эмболэктомия, а пациента без высоко- го риска - антикоагуляция [1, 4]. Лечение ТЭЛА высокого риска Пациенту, поступающему в состоянии гипотен- зии/шока, обеспечивается адекватная инотропная и респираторная поддержка. При подозрении на ТЭЛА, еще до получения оконча- тельного подтверждения диагноза, пациенту назна- чают антикоагулянтную терапию. Препарат выбора при массивной ТЭЛА - нефракционированный гепа- рин (НФГ). Вводится болюс 80 ЕД/кг (или 10 000 ЕД), затем проводится инфузия 18 ЕД/кг/ч (800-1250 ЕД/ч) до целевого активированного частичного тромбопла- стинового времени (АЧТВ) 1,5-2,3 от верхней грани- цы нормы (46-70 с) с коррекцией инфузии по соот- ветствующим таблицам. Согласно последним реко- мендациям по антитромботической терапии ВТЭ [4] варфарин назначают с первых суток лечения. Дли- тельность терапии гепарином - не менее 5 сут, его отменяют, когда целевое Международное нормали- Таблица 5. Режимы тромболитической терапии Стрептокиназа Урокиназа Альтеплаза 250 000 МЕ болюс за 30 мин, затем 100 000 МЕ/ч в течение 12 ч Ускоренный режим: 1,5 млн МЕ за 2 ч 4400 МЕ/кг болюс за 10 мин, затем 4400 МЕ/ч в течение 12 ч Ускоренный режим: 3 млн МЕ за 2 ч 100 мг в течение 2 ч Ускоренный режим: 0,6 мг/кг за 15 мин (не более 50 мг) Рис. 7. Точки приложения антикоагулянтов, используемых в лечении ТЭЛА. Таблица 6. Показания к имплантации кава-фильтра пациентам, нуждающимся во вторичной профилактике ТЭЛА Абсолютные противопоказания к ОАК: На фоне ОАК: Операция на тазовых органах в условиях ТГВ геморрагический диатез активное кровотечение необходимость проведения хирургической операции послеоперационный период, особенно после нейрохирургической операции беременность травма, особенно головы/спинного мозга повторное возникновение ТЭЛА на фоне адекватного режима антикоагулянтной терапии распространенный проксимальный тромбоз системы нижней полой вены или флотирующие тромбы невозможность достижения целевого уровня антикоагуляции Примечание. АТ - антитромбин III, ТxА2 - тромбоксан А2, АДФ - аденозиндифосфат, АСК - ацетилсалициловая кислота, ГП IIb/IIIa - гликопротеиновые IIb/IIIa рецепторы тромбоцитов. зованное отношение (МНО) сохраняется в течение двух дней на уровне более 2,0. Одновременно в отсутствие противопоказаний (табл. 4) начинают процедуру ТЛ, которая приводит к клиническому и/или ЭхоКГ-улучшению у 92% паци- ентов. Существуют разные режимы введения фибриноли- тиков (табл. 5) - более быстрое введение эффектив- нее, но сопровождается повышением риска крово- течения (средний риск кровотечения - 12%). По со- временным стандартам [4] введение тромболитика должно быть завершено в течение 2 ч. Соответствен- но, при использовании стрептокиназы или урокина- зы следует прибегнуть к ускоренным схемам. Временное «окно» для проведения тромоблизиса при ТЭЛА значительно больше, чем при инфаркте миокарда: оптимальные сроки - до 48 ч, а целесооб- разность ТЛ сохраняется до 5 сут от развития заболе- вания. Результаты применения указанных препара- тов (см. табл. 5) при ТЭЛА сопоставимы. При ТЭЛА высокого риска и абсолютных противо- показаниях к ТЛ, при неудаче ТЛ (гипотензия без эф- фекта от терапии более 1 ч), шоке и риске смерти до наступления эффекта тромболитической терапии рекомендуют чрескожную катетерную или хирурги- ческую эмболэктомию. Катетерное вмешательство эффективно только при поражении наиболее круп- ных сосудов системы ЛА - ствола, главных или доле- вых ветвей. Оно является методом выбора при неуда- че или неэффективности ТЛ. Лечение ТЭЛА невысокого риска Как уже упоминалось, основой терапии является антикоагуляция. Точки приложения антикоагулян- тов, используемых в современной терапии ТЭЛА, приводятся на рис. 7. Антагонисты витамина К (вар- фарин), не указанные на схеме, влияют на синтез ви- тамин К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X), т.е. действуют «выше» всех остальных препаратов в каскаде когауляции. Препараты выбора - низкомолекулярные гепари- ны (НМГ) или фондапаринукс. Согласно рекоменда- циям Европейского общества кардиологов эноксапа- рин вводится в дозировке 1 мг/кг 2 раза в сутки, фон- дапаринукс - 7,5 мг (при массе тела 50-100 кг) или 10 мг (при массе тела свыше 100 кг) 1 раз в сутки. НФГ используется при тяжелой хронической по- чечной недостаточности (клиренс креатинина ме- нее 30 мл/мин) или высоком риске кровотечения, це- левое АЧТВ: 1,5-2,3 верхней границы нормы. Дли- тельность терапии - не менее 5 дней. С первых суток варфарин назначается одновре- менно с парентеральным антикоагулянтом, отмена НМГ/фондапаринукса возможна после двух дней подряд целевого МНО. Перспектива лечения ТЭЛА Новые оральные антикоагулянты (ОАК) [14, 15], в первую очередь уже зарегистрированные в России ривароксбан (ксарелто) и дабигатран (прадакса), по- ка не включены в стандарты терапии ТЭЛА в остром периоде [4]. Тем не менее публикуемые данные позво- ляют считать ОАК перспективными в плане антикоа- гулянтной терапии ВТЭ во время первичной госпи- тализации, особенно у пациентов с ТЭЛА низкого и среднего риска. В исследование EINSTEIN-PE [16] были включены 4833 пациента с симптомной, подтвержденной ин- струментально ТЭЛА в сочетании с ТГВ или без него. Критериями исключения были ТЭЛА высокого риска (фибринолиз), тромбэктомия, имплантация кава- фильтра, клиренс креатинина менее 30 мл/мин. В ис- следовании сравнивались стандартная терапия (эноксапарин с последующим переходом на варфа- рин) и ривароксабан, который назначался с первого дня заболевания в дозе 15 мг 2 раза в сутки в течение 21 дня, а затем в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Продолжи- тельность антикоагулянтной терапии определялась по обычным критериям (см. далее) и составляла 3, 6 или 12 мес. Главной конечной точкой эффективно- сти был первый рецидив ВТЭ, главной конечной точ- кой безопасности - первое большое или иное кли- нически значимое кровотечение. Таблица 7. Шкала для оценки риска большого кровотечения [4] ФР Возраст старше 65 лет кровотечение в анамнезе злокачественная опухоль хроническая почечная недостаточность хроническая печеночная недостаточность тромбоцитопения инсульт в анамнезе сахарный диабет сопутствующее лечение антитромбоцитарными препаратами анемия лабильное МНО коморбидность и снижение подвижности недавняя хирургическая операция частые падения алкоголизм Рис. 8. Длительность вторичной профилактики ТЭЛА. Рис. 9. Оценка риска ВТЭ у нехирургических больных. Таблица 8. Дозировки антикоагулянтов для первичной профилактики Препарат Дозировка Эноксапарин 40 мг 1 раз в сутки подкожно Дальтепарин 5000 МЕ 1 раз в сутки подкожно Надропарин До 70 кг: 3800 МЕ (0,4 мл) 1 раз в сутки подкожно; Свыше 70 кг: 5700 МЕ (0,6 мл) 1 раз в сутки подкожно Фондапаринукс 2,5 мг 1 раз в сутки подкожно *Здесь и в табл. 1: ИВЛ - искусственная вентиляция легких, Таблица 9. Первичная профилактика ВТЭ Уровень риска Терапия Длительность Низкий КТ/ПЭК До активизации Умеренный Эноксапарин/фондапаринукс/ дабигатран/ривароксабан + КТ/ПЭК До выписки Высокий Эноксапарин/фондапаринукс/ дабигатран/ривароксабан + КТ/ПЭК 4 нед н/к - нижние конечности, ГЗТ - гормонозаместительная терапия. Исследование показало, что эффективность рива- роксабана в отношении защиты от рецидивов ТЭЛА была не хуже стандартной терапии, общее число кровотечений достоверно не различалось, а боль- ших кровотечений было больше на фоне стандарт- ной терапии. В результате суммарный клинический эффект оказался равноценным. Итогом исследова- ния может стать включение ривароксабана в стан- дарты терапии ТЭЛА, не относящейся к категории высокого риска, в остром периоде. Имплантация кава-фильтра В случае невозможности назначения ОАК или его недостаточной эффективности с целью вторичной профилактики ТЭЛА применяется имплантация ка- ва-фильтра [1] (табл. 6). В отсутствие противопоказа- ний целесообразно сочетание имплантации кава- фильтра с антикоагулянтной терапией. Вторичная профилактика Без проведения профилактики ТГВ рецидив в тече- ние 3 мес наблюдается у 20-47% пациентов. Стандар- том вторичной профилактики является терапия вар- фарином, однако у онкологических больных препа- ратами выбора в первые 3-6 мес являются НМГ, затем возможен переход на оральные антагонисты витами- на К (варфарин) [1, 4]. Стандартный алгоритм выбора длительности про- филактического назначения антикоагулянта приво- дится на рис. 8. При решении вопроса о длительности профилак- тики необходимо оценивать риск кровотечения. Для этого следует оценить количество ФР (табл. 7). Риск кровотечения считается высоким, если набирается 2 или более баллов. С нашей точки зрения, с этой це- лью можно использовать и более простую шкалу риска кровотечений - HAS-BLED [17], рекомендуе- мую для пациентов с ФП, - нетрудно заметить, что оцениваемые в этих шкалах параметры в основном совпадают. Новые ОАК для вторичной профилактики ТЭЛА и оптимальная длительность вторичной профилактики К настоящему моменту завершены или продолжаются исследования новых ОАК для вторичной профилактики ВТЭ [14, 15]. В группе исследований RECOVER сравнивалось долгосрочное лечение даби- гатраном против стандартной терапии (варфарин) в качестве вторичной профилактики ВТЭ. Дабигатран продемонстрировал равноценные эффективность и безопасность. Использование ривароксабана по тем же показа- ниям изучалось в группе исследований EINSTEIN. Их особенностью было назначение ривароксабана не- посредственно в остром периоде ВТЭ без предше- ствующего назначения парентеральных антикоагу- лянтов. Использование ривароксабана было также равноценно стандартной терапии. В результате новые ОАК были внесены в Рекомен- дации по вторичной профилактике ТЭЛА наравне со стандартной терапией (в Российской Федерации это показание пока не зарегистрировано). Исключением являются онкологические больные, при лечении ко- торых предпочтение отдается НМГ/варфарину, хотя и с низким уровнем доказательности. Особенно ин- тересным представляется результат исследования EINSTEIN-EXTENSION, где ривароксабан 20 мг/сут дополнительно назначался на 6-12 мес для сравне- ния с плацебо пациентам, закончившим 6-12-месяч- ный курс вторичной профилактики ВТЭ. Частота ВТЭ составляла в группе ривароксабана 1,3%, а в группе плацебо - 7,1% (p<0,001), что соответствовало 82% относительному снижению риска рецидива ВТЭ. Частота кровотечений в группе ривароксабана была низкой и статистически незначимой. Таким образом, использование ривароксабана в течение периода, более длительного, чем принято по существующим критериям, может принести допол- нительную защиту от рецидива ТЭЛА без повышения риска кровотечения. Первичная профилактика Отсутствие профилактики ВТЭ, в первую очередь у пациентов с высоким и средним риском, сопровож- дается неприемлемо высоким процентом тромбоэм- болических осложнений. Тем не менее частота про- ведения адекватной профилактики ВТЭ в стациона- рах РФ низкая (26%) [18]. Следует отметить, что в структуре смертности от ТЭЛА стационарных больных 75% составляют паци- енты нехирургического профиля. Большую долю те- рапевтических больных с ТЭЛА составляют пациен- ты с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III-IV классов по NYHA (New York Heart Asso- ciation), причем риск ТЭЛА закономерно увеличива- ется со снижением фракции выброса [19, 20]. В то же время проведение антикоагулянтной тера- пии в профилактическом режиме у пациентов, имею- щих ФР, снижает вероятность ВТЭ, в том числе ТЭЛА, приблизительно в 2 раза. В связи с этим Российская ас- социация флебологов рекомендует проводить всем госпитализированным пациентам оценку риска ВТЭ и назначать соответствующую профилактику [3]. Риск можно оценивать качественно (см. табл. 1), а единой международной шкалы для количественной оценки риска ВТЭ не разработано. Российские спе- циалисты рекомендуют таблицу для оценки риска нехирургических больных (рис. 9). Выбор антикоагулянта для первичной профилак- тики на сегодняшний день таков: НМГ, ривароксабан, дабигатран. Среди НМГ эталонной терапией считает- ся эноксапарин, который в ряде исследований про- демонстрировал очевидное превосходство над НФГ. Среди новых ОАК ривароксабан лучше, чем энокса- парин, предотвращал тромбоэмболические осложне- ния как у терапевтических пациентов (MAGELLAN), так и в ортопедии (группа исследований RECORD), од- нако увеличение числа кровотечений на фоне рива- роксабана нивелировало его превосходство. Что ка- сается дабигатрана, то исследование RE-MOBILIZE, в ходе которого было проведено сравнение с энокса- парином (30 мг 2 раза в сутки - «американский ре- жим»), в ортопедии продемонстрировало превосход- ство эноксапарина. В связи с этими обстоятельствами современные Ре- комендации по-прежнему указывают на паренте- ральные НМГ в качестве препаратов 1-го ряда для первичной профилактики ВТЭ [4, 21]. В то же время новые ОАК зарегистрированы в нашей стране для первичной профилактики ВТЭ в травматологии/ ортопедии. Ривароксабан применяется в дозе 10 мг 1 раз в сутки, дабигатран - 150/220 мг 1 раз в сутки. Дозировки антикоагулянтов, используемые в пер- вичной профилактике ВТЭ у нехирургических боль- ных, приводятся в табл. 8 [3, 4, 21]. В дополнение к медикаментозной профилактике рекомендуется использование компрессионного трикотажа (КТ), а также перемежающейся эластиче- ской компрессии (ПЭК). В зависимости от уровня риска профилактика проводится до активизации па- циента (низкий риск), до выписки (умеренный риск) или в течение 35 дней (высокий риск). Заключение В последнее десятилетие произошло качественное улучшение диагностики ТЭЛА в реальной клиниче- ской практике, ключевую роль в котором сыграло развитие ЭхоКГ и внедрение МСКТА системы ЛА. Следствием этого стала очевидность клинической проблемы ТЭЛА, обусловленная ее чрезвычайно вы- сокими распространенностью, летальностью, недо- статочным применением мероприятий первичной профилактики. Одновременно в арсенале врача по- явился большой набор средств патогенетического лечения ТЭЛА, а именно антитромботических препа- ратов, отличающихся по механизму действия. Кор- ректная диагностика и применение адекватной анти- тромботической терапии позволяют сегодня во мно- гих случаях с успехом лечить это опасное заболева- ние даже у тяжелых, гемодинамически нестабильных больных, а также осуществлять эффективную профи- лактику у пациентов, имеющих ФР ТЭЛА.

About the authors

L. L Bershteyn

I.I.Metchnikov North western State Medical University, St. Petersburg

Email: L_berstein@yahoo.com

References

Supplementary files