Choosing an effective combination of the antianginal therapy for patients with stable angina pectoris using paired tests with physical exercise (guidelines)

Full Text

Введение Нитраты, антагонисты кальция (АК) и b-адрено- блокаторы (b-АБ) являются в настоящее время основ- ными группами антиангинальных препаратов (ААП), которые наиболее часто успешно применяются в лечении больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) с приступами стенокардии напряжения (СН). Государственным научно-исследовательским цент- ром профилактической медицины было проведено специальное изучение медикаментозной терапии этих больных в нескольких случайно избранных ра- йонных поликлиниках г. Москвы. Было показано, что 1/2 больных со стенокардией проводится комбинированное лечение ААП, причем примерно в 40% слу- чаев лечение начинается сразу с комбинации этих препаратов. Вместе с тем, по данным отечественного многоцентрового клинико-фармакологического из- учения эффективности наиболее широко применяе- мых АПП, лишь 3% больных со стенокардией II-III функционального класса не представляется возмож- ным подобрать эффективное лечение хотя бы одним из препаратов трех основных групп: изосорбида ди- нитрата (нитросорбида 10-20 мг), нифедипина (ко- ринфара 20-30 мг), пропранолола (анаприлина 40-80 мг). Представленные данные показывают, что подавляющему большинству больных со стенокардией может проводиться успешная монотерапия со- временными ААП. Известно, что при длительной монотерапии доста- точно часто выявляется необходимость ее коррекции, например, из-за развития толерантности к принимае- мым препаратам (нифедипин, нитросорбид), устране- ния побочных реакций (например, тахикардия при приеме нитратов), а также в связи с тем, что клиниче- ское состояние больного требует усиления эффектив- ности лечения. Чаще всего основанием для сочетан- ного применения ААП является невозможность про- должения лечения только одним препаратом. Как показывают данные зарубежных исследовате- лей, 2/3 больных с приступами стенокардии нахо- дятся на сочетанном лечении ААП. Однако, несмотря на достаточно часто возникающую необходимость назначения разных комбинаций ААП, до последнего времени оставались недостаточно разработанными существенные методические вопросы сочетанного применения этих лекарственных средств. Обращает на себя внимание противоречивость мнений о рациональных подходах к выбору комби- нированного лечения ИБС. Так, одни исследователи считают необходимым начинать лечение больного со стенокардией с монотерапии b-АБ, при необходи- мости присоединять к ним нитраты (из-за их эффек- тивности и дешевизны), а затем - АК. Другие авторы пытаются обосновать необходимость первоначаль- ного лечения этих больных нитратами, затем АК и лишь в последнюю очередь - b-АБ. Однако очевидно, что нельзя заранее определить какую-либо жесткую схему лечения для всех боль- ных. Выбор ААП, а в особенности комбинации таких препаратов, должен быть индивидуальным и по воз- можности основываться не только на клинических данных, но и на результатах объективного обследо- вания больного. Тест с физической нагрузкой (ФН), и в частности, тест парных нагрузок на велоэргометре, является в настоящее время одним из основных ме- тодов, с помощью которых в условиях многих учреж- дений практического здравоохранения может быть объективизирован антиангинальный эффект кар- диологических препаратов. Описание метода. Формула Предлагаемый метод отличается от существующих тем, что представляет комплексный подход к инди- видуальному выбору оптимальной комбинации ши- роко применяемых современных ААП из трех основ- ных групп для больных с ИБС, стенокардией. Метод заключается в сравнительном определении анти- ангинального эффекта этих препаратов при приме- нении их в отдельности и в комбинации с помощью парных тестов с ФН на велоэргометре, а также в оценке взаимодействия комбинируемых препаратов. Представлены критерии комплексной оценки полу- чаемых результатов с учетом эффективности изучае- мых препаратов, их побочных явлений и приемле- мости для больного назначенного лечения. Показания к применению метода Показаниями для назначения комбинированной терапии основными ААП являются: невозможность подбора эффективной монотерапии; необходимость усиления эффективности проводи- мой монотерапии (например, в период повышен- ной физической активности больного или при об- острении ИБС) при невозможности повышения доз препаратов из-за их плохой переносимости; необходимость коррекции неблагоприятных гемо- динамических реакций, возникающих на фоне мо- нотерапии (например, тахикардии, вызванной нит- ратами или некоторыми АК); сочетание стенокардии с артериальной гипертен- зией, которая не корригируется при монотерапии. Метод может быть применен среди больных с ИБС, нуждающихся в подборе эффективной антианги- нальной терапии, у которых при проведении теста с ФН возникает депрессия сегмента ST ишемического типа и/или приступ стенокардии. Противопоказания к применению метода нестабильная стенокардия; острый инфаркт миокарда давностью менее 6 мес; выраженная артериальная гипертензия; нарушения ритма и проводимости; инсульт в анамнезе; пороки сердца; недостаточность кровообращения 2-3-й степени; невозможность отмены предшествующей терапии; другие состояния, затрудняющие проведение проб с ФН. Материально-техническое обеспечение метода Для проведения пробы с ФН минимально необхо- димый набор аппаратуры включает в себя: многоканальный электрокардиограф, обеспечи- вающий качественную запись электрокардиограм- мы (ЭКГ) как в покое, так и при ФН; монитор для динамического контроля ЭКГ во вре- мя пробы с ФН; велоэргометр. В настоящее время велоэргометром оснащено большинство лечебных учреждений практического здравоохранения. Желательно про- водить исследования на электромеханических ве- лоэргометрах, позволяющих наиболее точно дози- ровать нагрузку. Описание метода Предлагаемый метод выбора оптимальной комби- нации основных лекарственных средств заключает- ся в сравнительной оценке антиангинальной эффек- тивности разовых доз отдельных ААП из трех основ- ных групп - нитратов, АК и b-АБ, а также их комбина- ций при проведении парных тестов с ФН у больных с ИБС, стенокардией. Наряду с эффективностью разовых доз комбини- руемых АПП оценивают тип их взаимодействия (си- нергизм, антагонизм, аддитивность), изменение ге- модинамических параметров (влияние на частоту сердечных сокращений и артериальное давление), выраженность побочных реакций, а также приемле- мость назначаемого сочетанного лечения для боль- ного. Исходно всем больным проводятся 2-3 адапта- ционные нагрузки, что обычно является достаточ- ным для получения хорошей воспроизводимости ре- зультатов, характеризующих свойственную больно- му толерантность к ФН. Выбор эффективной антиангинальной терапии при проведении парных велоэргометрий Проведение велоэргометрии (ВЭМ). Началь- ная мощность нагрузки подбирается таким образом, чтобы ее продолжительность не превышала 3-6 мин. Затем каждые 3 мин мощность нагрузки непрерывно Рис. 1. Оценка результатов парной ВЭМ. Рис. 2. Взаимодействие основных ААП (индивидуальные данные). увеличивают на 30 Вт. Критериями определения по- рога проводимой нагрузки являются приступ стено- кардии средней интенсивности (2 балла - см. далее) и/или депрессия сегмента ST ишемического типа (го- ризонтальная или косонисходящая) глубиной 1,0 мм и более и продолжительностью 0,08 с от точки J. ЭКГ регистрируется в конце каждой минуты нагрузки и восстановительного периода. Артериальное давле- ние измеряют на 2-й минуте каждой ступени, на мак- симуме нагрузки и на 1, 3, 5 и 7-й минутах восстано- вительного периода. Интенсивность приступа стенокардии оценивают по 3-балльной шкале: 1 балл - возникновение при- ступа, 2 балла - интенсивность приступа, при кото- рой больной останавливается или замедляет движе- ние, 3 балла - для купирования приступа требуется прием нитроглицерина. Метод парных ВЭМ заключается в проведении в один и тот же день двух ВЭМ: 1-й, исходной - до приема препаратов и 2-й - в период предполагаемо- го максимума их действия, т.е. через 2 ч после приема одного препарата или комбинации препаратов. На- грузки проводятся в первой половине дня, не ранее чем через 2 ч после легкого завтрака или приема нит- роглицерина. Вся предшествующая медикаментоз- ная терапия должна быть отменена за 3-5 дней до начала проведения тестов с ФН. По результатам нагрузочного теста определяют так называемое пороговое время (Тпор, с) - продол- жительность нагрузки до появления приступа стено- кардии интенсивностью 2 балла и/или депрессии сегмента ST глубиной 1,0 мм и более продолжитель- ностью не менее 0,08 с от точки J. Индивидуальный эффект разовой дозы препарата или комбинации препаратов (DТпор) определяется по увеличению Тпор во время 2-й нагрузки (Тпор2) по сравнению с таким же показателем при 1-й на- грузке (Тпор1): DТпор=Тпор2-Тпор1 Отдельный препарат или комбинация нескольких препаратов считаются эффективными, если они вызывают по сравнению с исходной нагрузкой при- рост времени продолжительности пороговой на- грузки на 120 c и более, т.е. при DТ≥120 с. Результаты каждой нагрузки оцениваются с использованием идентичных критериев определения их порогового уровня. Из рис. 1 видно, что продолжительность исходной пороговой нагрузки, проводимой до депрессии сег- мента ST глубиной 1 мм, составляет 5 мин. При про- ведении 2-й ВЭМ через 2 ч после приема изучаемого препарата или комбинации препаратов продолжи- тельность пороговой нагрузки до появления такой же, как и при 1-й ВЭМ, депрессии сегмента ST глуби- ной 1 мм составляет 8 мин. Таким образом, прирост продолжительности пороговой нагрузки (dТпор) со- ставляет 3 мин, т.е. препарат или комбинация препа- ратов эффективны. При определении сравнительной антиангиналь- ной эффективности двух отдельных препаратов один препарат считается эффективнее другого, если вызываемый им прирост продолжительности поро- говой нагрузки (DТпор) больше соответствующего показателя при применении сравниваемого препа- рата на 60 с и более. Этот же критерий применяется и при оценке сравнительной эффективности разных комбинаций ААП. Критерии оценки типов взаимодействия комбини- руемых препаратов: антагонизм - тип взаимодействия, при котором эффект комбинации препаратов оказывается более слабым, чем максимальный из эффектов отдельных составляющих этой комбинации; аддитивность - эффект комбинации препара- тов не отличается от суммы эффектов отдельных препаратов, составляющих изучаемую комбинацию. синергизм - тип взаимодействия, при котором эффект комбинации препаратов выше, чем сумма эффектов отдельных препаратов. При индивидуальном анализе эффективности со- четанного применения ААП необходимо также вы- явить так называемую оптимальную комбинацию этих препаратов, которая определяется с помощью трех основных критериев: выраженность эффекта комбинируемых препара- тов; переносимость больным комбинации препаратов; приемлемость для больного комбинированного применения препаратов. Таким образом, нельзя ставить знак равенства меж- ду понятиями эффективности и оптимальности ком- бинируемой терапии. Эффективность может быть примерно одинаковой, однако с учетом переносимо- сти комбинации и согласия больного на предлагае- мое лечение ему иногда может предлагаться менее эффективная, но оптимальная для него комбинация препаратов. Препараты Для подбора эффективной сочетанной терапии це- лесообразно применение следующих препаратов и их разовых доз: Таблица 1. Среднегрупповые показатели до достижения порогового уровня (DТпор) и появления боли (DТСН) под влиянием разовых доз основных ААП и их комбинаций (M±m) при проведении тестов с ФН Плацебо Ид Нф Пр Ид+Пр Пр+Нф Ид+Нф Ид+Нф+Пр DТпор 10,5±5,9 150,0±16,7 111,1±17,7 56,8±15,1 149,5±16,1 233,7±22,6 190,0±18,6 254,6±22,9 DТСН 11,3±7,6 139,7±16,6 100,8±18,6 59,6±20,2 158,3±19,7 236,3±29,1 190,7±24,1 259,5±32,0 Таблица 2. Взаимодействие комбинируемых препаратов Комбинация препаратов Ид+Пр Пр+Нф Ид+Нф Ид+Нф+Пр Тип взаимодействия Аддитивный Синергический Антагонистический Аддитивный р >0,01 <0,001 <0,002 >0,1 изосорбида динитрат - Ид (нитросорбида 10-20 мг); нифедипин - Нф (коринфара 20-30 мг); пропранолол - Пр (анаприлина 40-80 мг); комбинации: Ид+Пр, Нф+Пр, Ид+Нф и Ид+Пр+Нф. С помощью предлагаемого метода может быть оценена эффективность и других современных ААП и их комбинаций с учетом соответствующих фармако- динамических характеристик (времени предпола- гаемого максимума действия препаратов и т.д.) Эффективность использования метода Эффективность использования настоящего метода была подтверждена в специальном рандомизирован- ном перекрестном плацебо-контролируемом иссле- довании, выполненном среди 36 больных со ста- бильной СН II-III функционального класса, частота приступов стенокардии у которых составила 28,9±2,6 в неделю. Для всех больных при проведении парных ВЭМ впервые был выполнен скрининг эффективности ра- зовых доз основных ААП и их комбинаций, результа- ты которого представлены в табл. 1. Оценка результатов парных ВЭМ, проведенных до и после однократного приема разовых доз отдель- ных препаратов Ид, Нф и Пр, показала, что в среднем по группе больных (см. табл. 1) наибольший прирост показателей DTпор и DТСН вызывал Ид. Нф и Пр по сравнению с Ид вызывали менее выра- женный прирост показателей DТСН и DТпор, однако лишь в отношении Пр эти различия с Ид были стати- стически достоверны (p<0,001). Сравнение Нф с Пр показало более выраженное антиишемическое действие Нф (DТпор; p<0,05), од- нако антиангинальный эффект (DТСН) этих препа- ратов существенно не различался (p>0,05). Анализ среднегрупповых данных показал, что ра- зовые дозы комбинаций Ид+Пр, Нф+Пр и Ид+Нф бы- ли эффективны. Сравнение этих комбинаций с от- дельными препаратами выявило, что только комби- нация Нф+Пр существенно (p<0,01) превосходит по своей эффективности все три, отдельно применен- ные, препарата. Комбинация Ид+Нф была эффективнее (p<0,01), чем Нф и Пр, однако существенно не отличалась (p>0,05) от одного Ид. Сочетание Ид+Пр по своей эффективности превосходило только Пр (p<0,001) и не отличалось от Ид и Нф (p>0,05). Сравнение комбинаций из двух препаратов между собой не выявило статистически значимых разли- чий между ними, за исключением большего анти- ишемического эффекта сочетания Нф+Пр по сравнению с Ид+Пр (p<0,05). Комбинация трех препаратов вызывала существен- ный прирост (p<0,05) показателей DТСН и DТпор по сравнению с отдельными препаратами и комбина- циями Ид+Пр и Ид+Нф, сопоставление же с сочетанием Нф+Пр не выявило существенных различий. Однако следует отметить, что у 30% больных парная ВЭМ с тройной комбинацией не могла быть выпол- нена из-за выраженной гипотензии через 2 ч после приема всех этих препаратов. Типы взаимодействия препаратов, выявленные при их комбинированном применении, представлены в табл. 2. Видно, что комбинация Нф+Пр обладала синерги- ческим типом взаимодействия: эффект комбинации значимо превосходил сумму эффектов Нф и Пр. При сочетании Ид+Нф имел место антагонизм, так как эффект комбинации был значительно ниже, чем сум- ма эффектов Ид и Нф, назначаемых отдельно. Ком- бинации препаратов Ид+Пр и Ид+Нф+Пр привели к взаимодействию аддитивного типа. Антиишемиче- ский эффект этих сочетаний недостоверно отличал- ся от суммы эффектов препаратов, назначаемых раз- дельно. Индивидуальный анализ взаимодействия избран- ных препаратов представлен на рис. 2. Наиболее распространенным типом взаимодей- ствия была аддитивность, синергическое взаимодей- ствие встречалось значительно реже, и только для комбинации Нф+Пр такой тип был преимуществен- ным (у 60% больных). Показано, что при попытке максимально усилить эффект антиангинальной терапии, комбинируя 3 препарата, в 30% случаев, как указано ранее, возни- кает выраженная гипотония, а синергическое влия- ние отмечается в 2 раза реже, чем при комбинации Нф и Пр. Особое внимание клиницистов должно быть при- влечено к возникновению антагонизма, которое бы- ло отмечено у каждого пятого (20%) больного при комбинации Ид+Нф. Сочетанное применение Ид и Нф, обладающих выраженной вазодилатирующей способностью, требует осторожности из-за возмож- ного появления ортостатической гипотензии, тахи- кардии, головных болей, синдрома обкрадывания. Назначение такой комбинации препаратов целесо- образно только в лечении больных со стенокардией с выраженным вазоспастическим компонентом, ар- териальной гипертензией и брадикардией, а также при отсутствии противопоказаний для ее примене- ния в случае неэффективности другой антианги- нальной терапии. Следует подчеркнуть, что комби- нированное назначение Ид и Нф может быть реко- мендовано лишь при достаточно сохранной функ- ции левого желудочка. Широкое назначение этой комбинации врачами практического здравоохране- ния для больного со стенокардией является неоправ- данным и небезопасным. Совокупный анализ всех параметров (эффектив- ности и взаимодействия препаратов, их побочных реакций, гемодинамических сдвигов и приемлемо- Рис. 3. Выбор оптимальной комбинации АПП для длительного лечения. Рис. 5. Динамика приступов стенокардии (ПС) при курсовом лечении основными ААП и их комбинациями. Рис. 4. Продолжительность пороговой нагрузки на предполагаемом максимуме действия препаратов и их комбинаций в зависимости от срока лечения. сти комбинации лекарственных средств для больно- го) показал преимущества комбинации Нф+Пр. На основании перечисленных параметров при выборе комбинации препаратов для длительного лечения сочетание Нф+Пр оказалось оптимальным почти у 1/2 (46,1%) больных, в то время как Ид+Пр - у 38,5%, а Ид+Нф - только у 15,4% (рис. 3) Правильность сде- ланного выбора была подтверждена результатами ре- гулярного лечения (4 нед) избранной комбинацией препаратов. Эффективность лечения контролирова- лась как парными ВЭМ (рис. 4), так и клинически (рис. 5). Как видно из рис. 4, комбинации Ид+Пр и Нф+Пр на протяжении курсового лечения сохраняли досто- верную стабильную высокую эффективность. Из-за побочных эффектов, связанных с чрезмерной вазо- дилатацией, к концу лечения комбинацией Ид+Нф группа больных стала малочисленной, поэтому результаты лечения не могли быть подвергнуты стати- стической обработке. Все изучаемые препараты и их комбинации при курсовом лечении более чем на 50% снижали частоту приступов стенокардии. Существенных различий между отдельными препаратами и их сочетаниями по этому показателю не выявлялось, что подтвержда- ет необходимость объективного контроля за лечени- ем больных со стенокардией с помощью парных ВЭМ. Частота и тяжесть побочных эффектов (выра- женная тахикардия, нарушения ритма сердца, резкая, нарастающая головная боль, ортостатическая гипо- тензия) при длительном лечении были наиболее вы- ражены при комбинации Ид+Нф (21,7%), причем только один больной смог продолжить лечение этой комбинацией, во всех остальных случаях лечение было прекращено. При курсовом лечении другими комбинациями побочные эффекты (изжога, боли в эпигастрии, слабость) встречались намного реже (4,3%) и не требовали отмены лечения. Заключение Таким образом, полученные данные показывают, что для больных с ИБС с приступами СН в большин- стве случаев оптимальной является комбинация ни- федипина (коринфара) с пропранололом (анапри- лином). Целесообразность назначения других соче- таний ААП должна решаться строго индивидуально с помощью предложенного нами метода, поскольку эти комбинации, как, например, при сочетании Нф+Ид или Нф+Ид+Пр, у многих больных или не от- личаются по эффективности от монотерапии каж- дым из составляющих препаратов, или могут вызы- вать серьезные побочные эффекты (артериальная гипотензия).

About the authors

Ye. V Kokurina

National Research Centre for Preventive Medicine of Ministry of Healthcare of Russian Federation

S. K Kukushkin

National Research Centre for Preventive Medicine of Ministry of Healthcare of Russian Federation

Email: sk_kukushkin@gnicpm.ru

Ye. V Bochkareva

National Research Centre for Preventive Medicine of Ministry of Healthcare of Russian Federation

V. I Metelitsa

National Research Centre for Preventive Medicine of Ministry of Healthcare of Russian Federation

References

Supplementary files