Clinical use of the III generation calcium antagonist Amlotopin the treatment of patients with cardiovascular disease

Full Text

Классификация антагонистов кальция Исходя из химической структуры, обычно антаго- нисты кальция (АК) подразделяют на следующие группы: фенилалкиламины (верапамил, галлопамил и др.); дигидропиридины (нифедипин, нитрендипин, нимодипин, амлодипин, лацидипин, фелодипин, никардипин, исрадипин, лерканидипин и др.); бензотиазепины (дилтиазем, клентиазем и др.); дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин); диариламинопропиламины (бепридил). | www.con-med.ru | КАРДИОСОМАТИКА | 2013 | ТОМ 4 | № 4 | 25 Таблица 1. Классификация АК (по T.Toyo-Oka, W.Nayler, 1996) Группа I поколение II поколение III поколение IIa IIb Фенилалкиламины Верапамил Верапамил SR – – Бензотиазепины Дилтиазем Дилтиазем SR – – Дигидропиридины Нифедипин Нифедипин SR/GITS Фелодипин ER Никардипин SR Нитрендипин Исрадипин Никардипин Нимодипин Нисолдипин Амлодипин Лацидипин Таблица 2. Влияние амлодипина на уровень АД Авторы исследования Число пациентов Доза препарата, мг Длительность лечения Снижение АД, мм рт. ст. W.Frishman 123 5–10 8 нед САД на 12,8; ДАД на 10,1 A.Lorimer 106 5 12 нед САД на 11,9; ДАД G.Habeler 62 5–10 27 мес САД на 30,5; ДАД на 20,7 P.Broadhurst 11 5–10 6 нед АД с 169/104 до 146/92 R.Khokhani 20 5–10 4 нед АД с 162/100 до 139/85 K.Sethi – 20 4 нед САД на 32; ДАД A.Ajayi 20 5–10 2–6 нед АД со 190/104 до 150/79 С.Lau 65 5 – САД на 22,3; ДАД на 12,3 L.Horwitz 123 5–10 10 нед САД на 13,1; ДАД на 12,2 Наиболее широко используется классификация АК, предложенная T.Toyo-Oka и W.Nayler (табл. 1). Клиническая фармакология Амлотопа При приеме внутрь Амлотоп полностью всасывает- ся в тонком кишечнике. Его биодоступность колеб- лется от 60 до 80%, что значительно выше, чем у ла- цидипина (10%), нифедипина (56%), фелодипина (15%) и других АК. Ни всасываемость, ни биодоступ- ность Амлотопа не изменяются при его совместном назначении с пищей. Плазменные концентрации ам- лодипина достигают максимума примерно через 6 ч после приема препарата внутрь. Амлотоп циркулирует в крови в прочной связи с белками плазмы крови (>95%). У амлодипина очень большой объем распределения (21 л/кг массы тела). Наибольшие его концентрации обнаруживаются в печени, легких, почках и надпочечниках. С другой стороны, он плохо проникает через гематоэнцефа- лический и плацентарный барьеры, а значит, не ока- зывает влияние на центральную нервную систему и развитие плода во время беременности. Период по- лужизни Амлотопа в плазме крови значительно боль- ше, чем у других АК, и колеблется от 35 до 52 ч, что связано с медленной скоростью его биотрансформа- ции в печени. Период полужизни Амлотопа удли- няется с возрастом (с 35 до 48 ч) и при наличии АГ (64 ч), поэтому он может считаться АК 1-го ряда для длительной терапии больных, страдающих АГ или стабильной стенокардией. Единственный путь элиминации Амлотопа из орга- низма – метаболизм в печени с образованием по меньшей мере десяти неактивных метаболитов, кото- рые выводятся почками. Основные параметры фарма- кокинетики Амлотопа незначительно изменяются у лиц с почечной недостаточностью. Это обеспечивает его безопасное использование у больных пожилого и старческого возраста, у которых часто имеется та или иная степень дисфункции почек. Однако период полу- жизни Амлотопа в плазме крови значительно удли- няется при печеночной недостаточности, поэтому применение данного препарата у пациентов с цирро- зом печени требует осторожности [2, 27, 38]. Применение Амлотопа при АГ В настоящее время АК являются одним из основ- ных классов лекарственных препаратов, использую- щихся для лечения АГ. Снижение артериального дав- ления (АД) под действием Амлотопа происходит вследствие периферической вазодилатации, которая является результатом блокирования медленных каль- циевых каналов и снижения уровня внутриклеточно- го кальция гладкомышечных клеток сосудов. По данным сравнительных исследований (ALLHAT, TOMHS, VALUE), амлодипин продемонстрировал ги- потензивный эффект, равный антигипертензивной активности ингибиторов ангиотензинпревращаю- щего фермента (ИАПФ), антагонистов к ангиотензи- ну II, диуретиков и b-адреноблокаторов (БАБ). Амло- топ обладает выраженным гипотензивным действи- ем в отношении как систолического (САД), так и диа- столического АД (ДАД); табл. 2. Однако степень снижения АД различается, по дан- ным разных авторов. Так, в исследовании L.Horwitz и соавт. [18] при применении 5–10 мг амлодипина в течение 10 нед снижение САД составило 13,1 мм рт. ст., ДАД – 12,2 мм рт. ст., а в исследовании G.Habeler и соавт. [16] при применении такой же дозы амлодипи- на в течение 27 мес САД понизилось на 30,5 мм рт. ст., а снижение ДАД составило 20,7 мм рт. ст. Амлотоп обладает длительным гипотензивным действием за счет большого периода полувыведения, что позволяет ему контролировать АД равномерно в течение суток. Это приводит к сравнительно боль- шей эффективности препарата в отношении контро- ля раннего утреннего подъема АД вне зависимости от времени приема (утром или вечером 1 раз в сутки) [2, 5]. В исследовании F.Leenen и соавт. [24] при пере- рыве в лечении АД сохранялось в пределах нормаль- ных цифр даже на 2-е сутки отмены препарата. Мак- симальный гипотензивный эффект при терапии 5 мг Амлотопа наступает лишь на 6-й неделе применения препарата, что делает нецелесообразным раннее уве- личение дозы при неполном контроле уровня АД. Препарат оказывает дозозависимое действие на уро- вень АД и характеризуется линейной зависимостью «доза–концентрация» в плазме крови. Так, при иссле- М Е Д И К А М Е Н Т О З Н А Я Т Е Р А П И Я довании на здоровых волонтерах ДАД снижалось при измерении стоя на 1,1, 4,8 и 8,0 мм рт. ст. при приме- нении 2,5, 5 и 10 мг амлодипина соответственно [24]. Амлотоп в дозах, обычно применяемых для лечения АГ, оказывает весьма благоприятное действие на по- чечную функцию. Использование препарата при по- чечной недостаточности, таким образом, не проти- вопоказано [2, 5, 6, 9, 15, 16, 18–22, 33]. При развитии гипотензивного действия Амлотопа не происходит изменения частоты сердечных сокра- щений (ЧСС), что выделяет препарат среди осталь- ных представителей дигидропиридинового ряда. Применение Амлотопа в терапии АГ у больных сахарным диабетом При сочетании сахарного диабета (СД) и АГ осо- бенно велик риск серьезных осложнений ССЗ, поэто- му лечение АГ у больных СД должно быть особенно активным. Возникает вопрос, насколько эффективно и безопасно применение АК у больных СД, поскольку известно, что некоторые из них (например, нифеди- пин) способствуют повышению гликемии и угнете- нию секреции инсулина [2, 5]. Однако такое действие присуще не всем препаратам класса АК: Амлотоп вы- зывает лишь незначимое повышение уровня глюкозы и либо вообще не влияет на содержание липидов в плазме крови, либо происходит небольшое повыше- ние уровня холестерина за счет липопротеидов вы- сокой плотности. Кроме того, Амлотоп нормализует инсулиновый ответ на провокацию глюкозой у инсу- линорезистентных больных АГ, не ухудшает функ- цию почек и не влияет на микроглобулинурию. Бла- годаря перечисленным качествам Амлотоп вполне обоснованно считается безопасным антигипертен- зивным препаратом (АГП) даже для пациентов с СД. У больных СД с нормальным АД прием 5 мг/сут Амло- топа не оказывает влияние ни на чувствительность к инсулину, ни на его экскрецию [2, 5, 20]. Амлотоп в комбинации с другими АГП Несмотря на то, что Амлотоп является эффектив- ным гипотензивным средством в качестве монотера- пии у больных АГ разной степени, все же можно на- звать по меньшей мере три обстоятельства, когда не- обходимо сочетанное применение с другими АГП: если требуется быстрое снижение АД (учитывая от- сроченное начало действия амлодипина); Амлотоп добавляют к уже проводимой монотера- пии, которая оказалась неадекватной; если монотерапия Амлотопом не обеспечивает удовлетворительного контроля АД. Многочисленные клинические исследования показали, что Амлотоп потенцирует гипотензивный эф- фект диуретиков, при добавлении Амлотопа к уже проводимой терапии диуретиками эффективность последней повышается [2, 6]. Сочетанное лечение Амлотопом и БАБ дает усилен- ный гипотензивный эффект. В исследовании Vetro- vec и соавт. амлодипин назначали больным, уже полу- чающим БАБ, и при этом не наблюдалось какого-ли- бо ухудшения функции левого желудочка (ЛЖ) [11, 15–17]. При комбинации амлодипина с ИАПФ потенциру- ется гипотензивный эффект последнего [2, 37, 40]. Таким образом, благодаря собственной гипотен- зивной активности препарата, а также тому, что лече- ние Амлотопом не вызывает развития рефлекторной тахикардии и повышения концентрации катехола- минов в плазме крови, можно использовать Амлотоп | www.con-med.ru | 2013 | ТОМ 4 | № 4 | КАРДИОСОМАТИКА Таблица 3. Сравнительная эффективность амлодипина и других гипотензивных препаратов‌‌‌ Исследование Лечение Coca и соавт. Амлодипин (10 мг) vs нитрендипин (20 мг) Englert и соавт. Амлодипин (10 мг) vs нитрендипин (20–40 мг) Fodor и соавт. Амлодипин (5–10 мг) vs атенолол (50–100 мг) Torok, Farsang и соавт. Амлодипин (6,9 мг [ср.]) vs нитрендипин (29 мг [ср.].) Velasco и соавт. Амлодипин (8 мг [ср.]) vs каптоприл (82 мг [ср.]) Таблица 4. Изменение эхокардиографических показателей в группах через 12 мес лечения в исследовании TOMHS Показатели Группы пациентов Ацебутолол Амлодипин Хлорталидон Доксазозин Эналаприл Все препараты Плацебо МЖП, мм -0,2 -0,6 -0,6 -0,8 -0,5 -0,5 -0,3 ЗСЛЖ, мм -1,0 -1,0 -0,9 -0,7 -0,7 -0,9 -0,7 ОЛЖ, мм3 0,5 -0,3 -1,6 0,3 0,1 -0,2 -0,2 ИММЛЖ, г/м2 -5,9 -11,2 -15,6 -9,5 -6,2 -9,7 -6,9 ИММЛЖ, г/м -9,5 -15,5 -20,6 -12,9 -10,2 -13,8 -1,6 ПЖ, % -3,0 -2,8 -1,7 -3,2 -2,7 -2,7 -1,6 Число пациентов 103 100 111 113 105 532 186 Примечание. МЖП – межжелудочковая перегородка, ЗСЛЖ – задняя стенка левого желудочка, ОЛЖ – внутренний объем левого желудочка, ПЖ – правый желудочек; ИММЛЖ – в расчете на площадь поверхности тела и рост. в качестве монотерапии, если состояние больного не требует немедленного снижения АД. Дополнитель- ным преимуществом Амлотопа является небольшое повышение уровня липопротеидов высокой плотно- сти в плазме крови [10, 11]. Сравнительная гипотензивная эффективность Амлотопа Все дополнительные преимущества любого препа- рата теряют свое значение, если его основное дей- ствие при этом оказывается недостаточно сильным. В табл. 3 отражена сравнительная активность Амло- топа как гипотензивного агента. Показано, что для эффективного снижения АД требуются относитель- но низкие дозы. J.Burris и соавт. в исследовании двойным слепым методом одними из первых показали одинаковую ги- потензивную силу амлодипина и гидрохлоротиази- да. Больные принимали 2,5–10 мг/сут амлодипина и 25–100 мг/сут диуретика, гипотензивный эффект был одинаковым, но в группе принимавших амлоди- пин гораздо реже наблюдались отклонения в лабора- торных показателях (гипокалиемия и гиперурике- мия), чем в группе диуретика. В двух группах не было ни одного случая повышения ЧСС [6]. Cappuccio и соавт. в подобном двойном слепом ис- следовании сравнили амлодипин с нифедипином, а также показали, что при одинаковом гипотензивном действии эффект амлодипина развивается постепен- но и поддерживается длительно на одном уровне, тогда как действие нифедипина имеет достаточно резко выраженные пики и минимумы. А.Lorimer и соавт. сравнили эффективность амло- дипина и верапамила. Амлодипин оказался более эф- фективным гипотензивным средством с меньшим количеством побочных эффектов. Thaulow и соавт. сравнивали эффективность амло- дипина и эналаприла; в исследование были включе- ны 239 мужчин и 222 женщины. Эти препараты хо- рошо снижали кровяное давление, но в группе энала- прила для адекватного контроля кровяного давления потребовалось дополнительное назначение диуре- тика в 20% случаев, тогда как в группе амлодипина – только в 11%. Средняя доза амлодипина после 50 нед лечения составила 7,2 мг/сут, средняя доза эналаприла – 28 мг/сут. Частота возникновения побочных эф- фектов (для эналаприла это в основном кашель, для амлодипина – периферические отеки) была выше в группе эналаприла. Таким образом, нет оснований сомневаться в эффективности Амлотопа как АГП да- же в качестве монотерапии. Влияние Амлотопа на гипертрофию миокарда ЛЖ В рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании TOMHS [1, 2] прово- дилось сравнение пяти АГП: диуретика (хлортали- дон), БАБ (ацебутолол), АК (амлодипин), ИАПФ (эна- лаприла малеат), антагониста a-адренорецепторов (доксазозин) и их возможного влияния на массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ). Проведение исследования основывалось на доказанной связи между увеличени- ем размеров ЛЖ и повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Исследо- вание проводилось более четырех лет на 902 пациен- тах с мягкой АГ. На 1-й ступени пациентам предлагал- ся один из пяти АГП (в том числе амлодипин в дозе 5 мг/сут) или плацебо, а затем, на 2-й ступени, при неадекватном контроле АД присоединялся второй препарат (хлорталидон в пяти группах пациентов и эналаприл в группе, ранее получавшей хлортали- дон). Все препараты назначались 1 раз в сутки утром. Контрольные эхокардиографические исследования проводились исходно, через 3, 12, 24, 36 и 48 мес. За время исследования наблюдалось значительное сни- жение уровня АД, причем в группах ацебутолола и амлодипина процент изменения терапии был наиме- ньшим, т.е. адекватный контроль АД наблюдался в течение всего 4-летнего периода наблюдения в дозах препаратов, не превышающих исходные. При иссле- довании динамики изменения ММЛЖ оказалось, что наиболее выраженное снижение наблюдалось в группах амлодипина и хлорталидона по сравнению с группами ацебутолола и плацебо. В ходе всего на- блюдения выяснилось, что амлодипин снижает ММЛЖ, что может уменьшать риск развития ССО у больных АГ с гипертрофией ЛЖ (ГЛЖ); табл. 4. Возможность Амлотопа вызывать обратное разви- тие ГЛЖ связана, по-видимому, с прямым модулирую- щим влиянием на кальцийзависимые процессы в волокнах миокарда. Было проведено несколько исследо- ваний, целью которых являлась сравнительная оценка влияния амлодипина и ИАПФ на толщину стенки ЛЖ. Так, Picca и соавт. было проведено рандомизирован- ное слепое исследование, целью которого явилось сравнение действия амлодипина (10 мг/сут) и энала- прила (20 мг/сут) на функцию и ГЛЖ у больных эссен- циальной гипертензией. Результаты исследования по- казали одинаковый гипотензивный эффект (р<0,001) и достоверное снижение (p<0,01) ММЛЖ в двух груп- пах пациентов. Схожие результаты были получены Agabiti-Rosei и соавт., которые, кроме того, отметили, что амлодипин оказывает несколько лучший гипотен- зивный эффект, особенно в ранние утренние часы. Одинаково достоверное снижение САД и ДАД и умень- шение индекса ММЛЖ (ИММЛЖ) под действием ам- лодипина (5–10 мг/сут) и лизиноприла (10–20 мг/сут) показали в своем рандомизированном двой- ном слепом исследовании Beltman и соавт. Необходимо отметить, что не все АК столь же эф- фективны, как Амлотоп, в отношении влияния на ги- пертрофию миокарда ЛЖ, вызванную длительной АГ. В частности, фелодипин обладает гораздо более низ- кой активностью в этом отношении, вероятно, пото- му, что его гипотензивное действие сопровождается повышением уровня норадреналина в плазме крови и увеличением ЧСС [2, 5, 24, 28, 39]. Применение Амлотопа в профилактике инсульта Существует множество клинических исследова- ний, в которых сравнивались Амлотоп и другие гипо- тензивные средства с целью профилактики инсульта. АГ является фактором риска не только первого, но и повторного инсульта. Если в первом случае адекват- ность антигипертензивной терапии определяет в ос- новном риск наступления события, то во втором – и общий прогноз жизни пациента. Известно, что мак- симальный риск возникновения мозговых ката- строф наблюдается при АД 180/100 мм рт. ст. и выше, а снижение АД на 5 мм рт. ст. позволяет уменьшить риск развития инсульта на 32%, на 7,5 мм рт. ст. – на 46%, а на 10 мм рт. ст. – уже на 56%. В исследовании VALUE у пациентов, принимавших амлодипин, отмечена тенденция к менее частому развитию фатальных или нефатальных инсультов в сравнении с валсартаном. Возможно, более выражен- ное действие амлодипина в данном исследовании было связано с более значительным снижением АД у получавших его пациентов. Исследование CAMELOT показало, что снижение наступления сердечно-сосудистых конечных точек наблюдается при значительно более низком уровне САД по сравнению с таковым в клинических реко- мендациях. У пациентов с исходным средним уров- нем АД 129/78 мм рт. ст. терапия амлодипином сни- зила АД на 5/3 мм рт. ст. и способствовала снижению частоты развития конечных точек на 31% (p=0,003). В течение 2 лет на каждые 16 пациентов, получавших амлодипин, удалось предотвратить один случай сер- дечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо. Частота инсульта или транзиторного нарушения мозгового кровообращения уменьшилась при этом на 50,4%. Улучшению прогноза также способствовали гиполипидемическая терапия статинами и прием ацетилсалициловой кислоты. Благоприятное влияние Амлотопа на профилакти- ку инсульта в клинических исследованиях может быть объяснено его воздействием на церебральный кровоток, уменьшением межполушарной асиммет- рии кровотока, ограничением ишемизированной зо- ны и увеличением содержания макроэргов. Исследование H.Shimizu у пациентов, перенесших инсульт, не выявило существенного изменения це- ребрального кровотока при применении амлодипи- на в дозе 2,5 или 5 мг/сут в течение 12 нед, однако по данным позитронной эмиссионной компьютерной томографии отмечалось статистически значимое увеличение мозжечкового кровотока [2, 4, 8]. В исследовании I.Alizade по данным реоплетизмо- графии, амлодипин у больных АГ приводил к умень- шению спастических симптомов и увеличению це- ребрального кровотока [7]. В случае экспериментального инсульта у мышей было показано, что предварительный прием амлоди- пина вызывает уменьшение размера зоны инсульта и выраженность неврологического дефицита. Иссле- дователи связывают это с двумя факторами: сосуди- стым (вследствие лучшего мозгового кровотока) и за счет антиоксидантной активности амлодипина, про- явившейся в виде снижения содержания супероксида в зоне ишемии головного мозга. Эффективное влия- ние амлодипина на сердечно-сосудистые конечные точки может быть объяснено его вероятным анти- атеросклеротическим действием, которое, возмож- но, связано с его антиоксидантными и антипролифе- ративными свойствами, со снижением депонирова- ния эфиров холестерина в сосудистой стенке [26]. Применение Амлотопа при ишемической болезни сердца Антиангинальный эффект Амлотопа определяется коронаролитическим воздействием препарата, кото- рое максимально у пациентов со спастическим ком- понентом коронарных артерий. Дополнительным благоприятным протективным эффектом Амлотопа на состояние миокарда при эпизоде ишемии счита- ется его способность снижать кальциевую перегруз- ку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения [2, 5, 12–14, 23, 30–32, 36]. Амлотоп ши- роко применяется для лечения стабильной стенокар- дии, достоверно снижая частоту, продолжительность и выраженность эпизодов ишемии. Выгодным отли- чием амлодипина от более ранних АК считается от- сутствие у него влияния на ЧСС, увеличение которой при физической нагрузке является одним из пуско- вых механизмов ишемии [2, 5, 23]. В исследовании Deedwania и соавт. оценивались безопасность и эффективность амлодипина у боль- ных со стабильной стенокардией. В исследование были включены 43 пациента, длительность его соста- вила 26 нед. Согласно результатам исследования ам- лодипин в дозе 2,5–10 мг/сут повышает толерант- ность к физической нагрузке на 15% в течение 6 ч после приема (р=0,01) и на 10% в течение 24 ч после приема, а также вызывает достоверное уменьшение депрессии ST на электрокардиограмме (ЭКГ) в тече- ние 6 ч после приема. В длительном (24 мес) исследовании амлодипина у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) по- казано, что под действием амлодипина число при- ступов ишемии и количество принятого нитрогли- церина достоверно уменьшилось (для обоих показа- телей р<0,001), достоверно увеличилась средняя продолжительность физической нагрузки (р<0,001), депрессия сегмента ST на ЭКГ на максимуме стан- дартной физической нагрузки уменьшилась по сравнению с исходным уровнем (р<0,001) [2, 5, 36]. Таблица 5. Влияние амлодипина на частоту рестенозов в исследовании CAPARES Показатель Амлодипин Плацебо р Число пациентов 291 294 Смерть 1 1 Инфаркт миокарда 5 11 Аортокоронарное шунтирование 5 13 0,06 Повторная транслюминальная коронарная ангиография 9 23 0,01 Больные с конечными точками (суммарная конечная точка) 20 40 0,007 Таблица 6. Гуморальные эффекты 14-недельной терапии амлодипином у больных мягкой и умеренной АГ Концентрация в плазме крови До лечения 14-я неделя Норадреналин, пг/мл 640±224 454±118 Адреналин, пг/мл 69,7±9,8 60,3±14,0 Ренин, нг/мл ч 1,47±0,49 2,00±0,55 АНФ, пг/мл 71,1±13,7 68,3±12,2 Альдостерон, пг/мл 66,8±7,8 104,0±26,5 Примечание. АНФ – артериальный натрийуретический фактор. В исследование Fanelly и соавт. были включены 200 пациентов со стабильной стенокардией (средний возраст 57±7 лет), которые получали амлодипин в дозе от 5 до 10 мг/сут в течение 12 нед. Результаты оценивались по данным велоэргометрического теста и суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру в на- чале и по окончании исследования. Было показано повышение толерантности к физической нагрузке: увеличение ее продолжительности, позже развива- лись изменения на ЭКГ в виде депрессии сегмента ST, а также уменьшилась степень депрессии сегмента ST. В исследовании CAPE оценивалось влияние амло- дипина на продолжительность и частоту эпизодов ишемии миокарда у пациентов с ИБС. При контроль- ном 48-часовом мониторировании ЭКГ наблюдалось уменьшение количества эпизодов ишемии. При оценке возможного проаритмогенного эффекта препарата у больных со стабильной стенокардией при добавлении амлодипина к традиционной тера- пии БАБ и нитратами не наблюдалось возрастания эпизодов нарушения ритма [14, 23]. В исследовании PREVENT было оценено влияние терапии амлодипином на прогноз у пациентов с ИБС. Наблюдалось уменьшение числа госпитализа- ций, обусловленных дестабилизацией течения сте- нокардии и хронической сердечной недостаточно- сти – ХСН (61 в группе амлодипина и 88 в группе пла- цебо). Также при применении амлодипина наблюда- лось уменьшение числа операций реваскуляризации миокарда (53 в сравнении с 85 в группе плацебо) вне зависимости от применения БАБ, нитратов или ли- пидоснижающей терапии. Частота ангинозных при- ступов уменьшилась с 85 до 60 [2, 31]. В исследовании VALUE сравнивалось влияние вал- сартана и амлодипина на сердечно-сосудистую ле- тальность. Рандомизированы 14 400 пациентов с АГ и дополнительными факторами риска (гиперхолесте- ринемия выше 6,5 ммоль/л, креатинин сыворотки выше 1,2 мг/дл, ЭКГ-признаки ГЛЖ, СД типа 2, ИБС или инсульт в анамнезе) [2]. В исследовании ALLHAT, одним из направлений ко- торого является сравнительная оценка влияния ам- лодипина на частоту развития нефатального ин- фаркта миокарда и коронарной смерти, проводится сравнение четырех классов АГП: диуретика, АК, a-ад- реноблокатора и ИАПФ в отношении снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных АГ с гиперхолестеринемией [2]. В исследовании CAMELOT 1991 больному с ИБС с ангиографически подтвержденными стенозами в ко- ронарных артериях и ДАД<100 мм рт. ст. назначали амлодипин в дозе 10 мг/сут, эналаприл по 20 мг/сут или плацебо. За 2 года наблюдений в двух группах ан- тигипертензивной терапии было отмечено досто- верное снижение АД (амлодипин – на 4,8/2,5 мм рт. ст., эналаприл – на 4,9/2,4 мм рт. ст.). ССО были заре- гистрированы в 23,1% случаев в группе плацебо, 16,6% – в группе амлодипина и 20,2% – в группе эна- лаприла. В группе амлодипина риск ССО (сердечно- сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация, необходимость гос- питализации из-за стенокардии, смертельный или несмертельный инсульт, заболевания перифериче- ских артерий) снизился на 31% (р=0,003), в группе эналаприла – на 15%, но эти различия были стати- стически недостоверны [2]. Результаты исследования CAPARES [2] продемон- стрировали высокую эффективность амлодипина в профилактике рестенозов после коронарной ангио- пластики (табл. 5). Влияние Амлотопа на агрегацию тромбоцитов Амлотоп обладает способностью замедлять агрега- цию тромбоцитов, что немаловажно для профилак- тики обострений ИБС. Вместе с тем большое значе- ние имеет тот факт, что агрегационная способность тромбоцитов максимальна в утренние часы, когда количество внезапных смертей и инфарктов мио- карда достигает пикового уровня. С учетом этого применение амлодипина при сочетании АГ и ИБС наиболее оправдано, так как препарат способствует замедлению агрегации тромбоцитов в течение 24 ч [2, 5, 21]. В метаанализе R.Kloner [21] оценивалась безопас- ность применения АК. Были включены сравнитель- ные и несравнительные исследования амлодипина и нифедипина GITS. Показано, что у пациентов, полу- чавших амлодипин, общая сердечно-сосудистая ле- тальность, частота развития острого инфаркта мио- карда и прогрессирования ИБС были значительно ниже аналогичных показателей для других АК. Таблица 7. Частота побочных эффектов (%) амлодипина в плацебо-контролируемых исследованиях Побочный эффект Амлодипин (n=1438) Плацебо (n=998) Отеки 3,1 0,3 Головная боль 1,8 0,7 Приливы 1,5 0 Тошнота 0,8 0,3 Сердцебиение 0,6 0,1 Головокружение 0,5 0,5 Влияние Амлотопа на вегетативную нервную систему Активация симпатического компонента вегетатив- ной нервной системы является нежелательным по- бочным эффектом АК дигидропиридинового ряда, обусловленным механизмом их действия (рефлек- торная активация). Однако даже продолжительный прием Амлотопа в концентрациях, необходимых для устойчивой нормализации САД и ДАД, практически не вызывает изменения концентрации норадренали- на, адреналина, ренина или предсердного натрийу- ретического фактора в плазме крови (табл. 6). Таким образом, Амлотоп не вызывает активации симпати- ческой нервной системы и развития рефлекторной тахикардии [25, 34]. Влияние Амлотопа на прогрессирование атеросклероза сосудов В исследовании PREVENT оценивалось изменение степени атеросклеротического поражения коронар- ных артерий и толщины интима-медиального слоя сонных артерий на фоне назначения амлодипина. Ис- следование проводилось на 825 пациентах с наличи- ем подтвержденной с помощью коронарографии ИБС [31]. Пациенты получали амлодипин в дозе 5 мг, кото- рая при хорошей переносимости увеличивалась до 10 мг. В результате исследования не было получено до- стоверного различия в двух исследуемых группах – активного лечения и контроля – в отношении про- грессирования атеросклеротического стенозирова- ния коронарных сосудов. Напротив, отмечалось выра- женное влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза в сонных артериях, выявляемое с помо- щью ультрасонографии. При этом в группе амлодипи- на наблюдалась регрессия интима-медиального слоя на 0,046 мм, а в группе контроля – утолщение на 0,011 мм. В настоящее время доказана корреляция степени утолщения интима-медиального слоя сонных арте- рий с частотой развития инфаркта миокарда и мозго- вого инсульта. В исследовании PREVENT показана так- же хорошая переносимость препарата, что отмеча- лось ранее другими исследователями, при этом часто- та побочных реакций сопоставима с группой плацебо (79% для амлодипина и 83% для плацебо). Дополни- тельное назначение ИАПФ в группе амлодипина на- блюдалось в два раза реже, чем в группе плацебо. В исследовании CAMELOT [2] дополнительно на 274 пациентах изучалось влияние терапии с использовани- ем амлодипина и эналаприла на прогрессирование ате- росклероза с помощью внутрисосудистого ультразву- кового исследования. Оказалось, что в группе амлоди- пина прогрессирования атеросклероза не отмечалось, в группе эналаприла наблюдалась тенденция к его про- грессированию (р=0,08), а в группе плацебо – достовер- ное прогрессирование атеросклероза (р<0,0001). При- чем при анализе участников из группы амлодипина с исходно повышенным АД замедление прогрессирова- ния атеросклероза было достоверным (р=0,02). Применение Амлотопа при ХСН При сердечной недостаточности (СН) сердце не- способно перекачивать кровь в объеме, достаточном для обеспечения метаболических потребностей ор- ганизма. К СН могут приводить недостаточность миокарда вследствие перегрузки давлением или объемом, первичное заболевание миокарда и острый инфаркт миокарда или застойная СН. Исследование PRAISE было предпринято с целью оценки эффективности и безопасности амлодипина у больных с тяжелой СН. Продолжительность иссле- дования составила от 6 до 33 мес (в среднем 13,6 мес). В него были включены 1153 больных с тя- желой СН и фракцией выброса менее 30%. У 732 из них СН сочеталась с ИБС, у 421 – с неишемической (некоронарогенной) кардиомиопатией. Все больные были рандомизированы в группы получавших плаце- бо или амлодипин в начальной дозе 5 мг/сут в тече- ние 2 нед, затем дозу увеличивали (при хорошей пе- реносимости) до 10 мг. При появлении побочных эффектов доза снова могла быть снижена. Сопут- ствующая терапия соответствовала необходимости в каждом конкретном случае. Основные фатальные и нефатальные события наблюдались у 42% пациентов из группы получавших плацебо и у 39% получавших амлодипин. Смертность составила 38% в группе пла- цебо и 33% – в группе амлодипина. Однако эти пока- затели в группах достоверно не различались. Риск смерти и общий риск возникновения фатального или нефатального события был ниже в группе амло- дипина только среди больных с неишемической ди- латационной кардиомиопатией. Число больных, прекративших участие в исследовании, и частота по- бочных эффектов были сравнимы в двух группах, но отеки и ортостатическая гипотония чаще выявля- лись в группе амлодипина. Согласно результатам этого исследования амлоди- пин не увеличивает сердечно-сосудистую смерт- ность у больных с тяжелой СН и может увеличить вы- живаемость больных с неишемической дилатацион- ной кардиомиопатией [2, 29]. В исследовании PRAISE II оценивалась роль амло- дипина в терапии ХСН неишемического генеза (ди- латационная кардиомиопатия). Показано уменьше- ние клинических симптомов и уровня норадренали- на плазмы при применении амлодипина у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Ряд авторов свя- зывают такой эффект амлодипина с ингибировани- ем гиперпродукции оксида азота и снижением мио- кардиального повреждения [2]. Лекарственное взаимодействие При одновременном применении Амлотопа и ди- уретиков, БАБ, ИАПФ, a-адреноблокаторов какой-ли- бо корректировки дозы препарата не требуется. В исследовании J.Schwartz [35] проводилась оценка влияния амлодипина на фармакологический профиль дигоксина у здоровых волонтеров. Не показано изменение равновесной концентрации дигоксина, а также АД или ЧСС при совместном применении препаратов. В табл. 7 приведена частота побочных явлений, возникающих на фоне регулярного приема амлодипина. Заключение Амлотоп – АК III поколения – обладает уникальны- ми фармакологическими свойствами. Наряду с высо- кой антигипертензивной и антиангинальной эффек- тивностью он отличается превосходной переноси- мостью. По данным рандомизированных исследова- ний, Амлотоп значительно снижает риск развития ССО у больных, страдающих АГ и ИБС. Более того, Амлотоп – единственный АК, обладающий синергиз- мом с антиатерогенным действием статинов. Имеющиеся научные данные указывают на то, что Амлотоп сохраняет позиции основного препарата для постоянного лечения пациентов с АГ, ИБС и ХСН. Амлотоп является препаратом длительного действия, не влияющим на ЧСС, что нивелирует резкие гемоди- намические сдвиги. В многочисленных исследова- ниях наблюдалась хорошая переносимость Амлото- па, причем процент побочных реакций при его ис- пользовании существенно не превышал аналогич- ный показатель в контрольной группе.

About the authors

V. S Zadionchenko

Moscow State University of Medicine and Dentistry

G. G Shehyan

Moscow State University of Medicine and Dentistry

A. A Yalymov

Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: ayalymov@gmail.com

References

Supplementary files