Effektivnost' primeneniya glyukozaminilmuramildipeptida i laktulozy v kompleksnoy terapii ishemicheskoy bolezni serdtsa u bol'nykh pozhilogo vozrasta

Full Text

На протяжении последних десятилетий сердечно-сосудистые заболевания, прежде всего ишемическая болезнь сердца (ИБС), занимают ведущие позиции в структуре заболеваемости, инвалидизации и смертности населения [1–3]. Используемые для лечения атеросклероза и ИБС немедикаментозные мероприятия и традиционные лекарственные препараты недостаточно эффективны, что требует поиска новых методов лечения пациентов [4]. Связь сердечно-сосудистой патологии с хроническим системным воспалительным процессом и развитием аутоиммунных реакций [5, 6], особенно у лиц пожилого возраста, предопределила развитие нового направления в терапии атеросклероза и ИБС с использованием лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Если рассматривать воспаление как этиологический и патогенетический фактор ИБС у больных пожилого возраста, то, казалось бы, нет оснований применять иммуностимулирующие препараты в его терапии. Однако воспаление у лиц старше 60 лет может быть проявлением иммунной недостаточности, которая, в свою очередь, поддерживает хроническое воспаление и способствует нарушению микробиоценоза толстого кишечника (МБТК), влияющего на обмен липопротеинов [7, 8] и потенцирование клинической манифестации иммунозависимых синдромов [9, 10]. Обоснованность применения иммуномодулирующей терапии для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время обсуждается с точки зрения активации регулирующих Т-лимфоцитов, играющих защитную роль в возникновении аутоиммунных реакций при атеросклерозе [11–13]. В связи с этим становится патогенетически обоснованным использование иммуномодуляторов и лекарственных средств, улучшающих МБТК, в комплексной терапии ИБС у пожилых. Целью исследования явилась оценка эффективности применения иммуномодулятора глюкозаминилмурамилдипептида (ГМДП; ликопида) и пребиотика лактулозы в комплексной терапии ИБС у больных пожилого возраста. Материал и методы Исследование выполнено на клинической базе кафедры врача общей практики и внутренних болезней с курсом скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО ИГМА в терапевтическом геронтологическом отделении №2 БУЗ ГКБ №9 г. Ижевска. Исходя из распространенности ИБС у лиц старше 60 лет в популяции г. Ижевска, проведен теоретический расчет объема выборки (метод случайного и типологического отбора) при 90% вероятности по формуле Л.Закса (1976 г.). В исследование не включались пациенты, перенесшие в течение предыдущих 6 мес острую сосудистую катастрофу, лица с нестабильной стенокардией, больные с активными формами гепатита и получавшие терапию статинами и другими гиполипидемическими лекарственными препаратами в течение 6 мес перед госпитализацией. 160 больных с ИБС старше 60 лет со стабильным течением стенокардии II и III функционального класса (ФК; NYHA, 2002) были разделены на 4 группы в зависимости от схем терапии, сопоставимых по основным клинико-анамнестическим показателям. 1-я группа (ТАТ) – стандартная терапия ИБС; 2-я (Л) – стандартная терапия + лактулоза по 10 мл 1 раз в сутки в течение 14 дней; 3-я (ГМДП) – стандартная терапия + ГМДП по 1 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней; 4-я (Л+ГМДП) – стандартная терапия + комбинация лактулозы с ГМДП в тех же дозах. Стандартная терапия стабильной стенокардии (СС) включала в себя b-адреноблокаторы, антагонисты кальция, дезагреганты, нитраты в адекватно подобранных дозах. При необходимости назначалась терапия сопутствующей артериальной гипертонии и хронической сердечной недостаточности (ХСН) – диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Клинические, лабораторные и инструментальные исследования проводились согласно рекомендациям «Диагностика и лечение стабильной стенокардии», разработанным комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов [14]. В динамике (до назначения специальных схем терапии и через 2 нед после лечения) оценивались показатели иммуновоспалительной реакции, липидный профиль, билирубин крови, анализы кала на дисбиоз. Эффективность лечения определялась в группах в целом и при делении их на больных с относительно низким (менее 3,5) и высоким (более 3,5) коэффициентом атерогенности (КА). Для объективизации ФК ХСН проводили тест с 6-минутной ходьбой, соответствующей субмаксимальной нагрузке. Коэффициент атерогенности определяли по формуле А.Н.Климова (1984 г.): КА=ОХС–ХС ЛПВП/ХС ЛПВП, где ОХС – общий холестерин, ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности. Исследование кала на дисбиоз проводилось на основе Приказа №231 от 09.06.2003 об утверждении отраслевого стандарта «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника». Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием пакета целевых программ Microsoft Excel 2003 с определением М – средней арифметической величины в группе, m – ошибки средней арифметической величины, s – среднего квадратического отклонения. Достоверность различий средних величин оценивали по критерию Стьюдента (t). При сравнении показателей в нескольких не равных по объему группах применялся критерий Ньюмена–Кейлса. Различия считали достоверными при уровне значимости p<0,05. Результаты исследования и обсуждение Средний возраст пациентов c ИБС составил 68,3±6,3 года, анамнез заболевания – от 10,56±7,64 до 13,67±7,55 года. Во всех группах сравнения преобладали женщины (76%). Большинство больных имели III ФК СС (65,0%). Течение ИБС сопровождалось артериальной гипертонией с повышением артериального давления (АД) до 180/100 мм рт. ст. у всех пациентов. Отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям выявлена у 67,5% больных. Все обследованные пациенты по данным эхокардиографии имели атеросклероз аорты. Сравнительный анализ применения разных схем терапии выявил улучшение ФК СС у обследованных больных во всех группах лечения. Наиболее рельефные изменения ФК СС произошли в группах с применением лактулозы и ее комбинации с ГМДП. Число больных со II ФК СС увеличилось в группе лечения с лактулозой (с 10 до 33 человек; р<0,05) и в группе ее комбинации с ГМДП (с 12 до 34 человек; р<0,01). Значения ФК СС у больных после проведенного курса лечения в этих группах достоверно (р<0,05) отличались от ФК СС в группе традиционного лечения (рис. 1). Положительные сдвиги ФК СС на фоне проводимой терапии сопровождались значимым увеличением дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой у больных, получавших в комплексной терапии ИБС лактулозу, с 255,7 до 302,2 м (р<0,05) или ГМДП – с 281,4 до 335,1 м (р<0,05) и уменьшением числа пациентов с III ФК ХСН после лечения с 22 до 13 (р<0,01) в группе ГМДП. Сравнительный анализ эффективности лечения СС по основным клиническим показателям в исследуемых группах в зависимости от величины КА выявил наиболее значимые положительные сдвиги клинических показателей у пациентов с относительно низким КА по сравнению с пациентами с высоким КА при применении традиционной терапии ИБС, комплексной терапии с лактулозой или ГМДП, особенно ярко проявившиеся в группе лечения ГМДП (см. таблицу). Анализ лабораторных показателей на фоне проводимой терапии в группах сравнения в зависимости от КА также выявил более значимые изменения у больных с относительно низким КА по сравнению с больными с высоким КА. Достоверные изменения иммуновоспалительных показателей зафиксированы у больных с относительно низким КА при применении стандартной терапии в виде более высокого содержания моноцитов в периферической крови после лечения (0,75± 0,29×109/л) по сравнению с группами больных с относительно низким КА, получавших в комплексной терапии ИБС либо лактулозу (0,45±0,15×109/л), либо ГМДП (0,44±0,23×109/л), или их комбинацию (0,46±0,21×109/л); р<0,05. Также использование традиционной терапии у больных с относительно низким КА сопровождалось тенденцией к увеличению содержания фибриногена, моноцитов и С-реактивного белка. У больных с относительно низким КА при применении ГМДП выявлен более низкий уровень С-реактивного белка после лечения по сравнению с пациентами, лечившимися традиционно (12,00±0,00 мг/л и 30,00±12,00 мг/л; р<0,05). Использование в комплексной терапии ИБС комбинации лактулозы с ГМДП в группе в целом сопровождалось снижением содержания моноцитов крови с 8,38±2,69 до 6,97±2,65% (р<0,05) и более низким их абсолютным содержанием после лечения по сравнению с традиционной терапией (0,46±0,21×109/л и 0,75±0,29×109/л соответственно; р<0,05). Липидный спектр крови достоверно изменился при применении в комплексной терапии ИБС ГМДП в виде снижения содержания триглицеридов крови с 2,22±1,47 до 1,89±1,21 ммоль/л (р<0,05). Стандартная терапия ИБС привела к повышению уровня КА с 3,24±1,16 до 4,06±1,23 (р<0,05) преимущественно за счет уменьшения содержания уровня ЛПВП (в пределах референтных значений) с 1,25±0,29 до 1,13±0,27 ммоль/л (р<0,05); рис. 2. Специальные схемы терапии не сопровождались уменьшением данного показателя. Причем уровень ХС ЛПВП в группе лечения ГМДП (1,37±0,40 ммоль/л) оказался выше по сравнению с группой традиционного лечения (1,14±0,2 ммоль/л; р<0,05). Содержание ОХС и ХС липопротеидов низкой плотности во всех исследуемых группах не изменилось. Благоприятное влияние применения ГМДП на состояние МБТК заключалось в уменьшении степени дисбиоза толстого кишечника с 1,59±0,50 до 1,12±0,86 (р<0,01) за счет пациентов с относительно низким КА и увеличении числа больных с нормальным содержанием лактобактерий с 27,3 до 72,8% (р<0,05). Использование лактулозы в комплексной терапии ИБС привело к уменьшению степени дисбиоза толстого кишечника с 1,73±0,52 до 1,19±0,79 (р<0,01), наиболее выраженному у больных с КА<3,5, снижению уровня общего билирубина с 11,15±4,97 до 8,15±1,47 ммоль/л (р<0,01). Клиническая эффективность применения комбинации лактулозы с ГМДП в комплексной терапии ИБС была более значимой в сравнении с традиционным лечением ИБС, несмотря на минимальное количество выявленных нами лабораторных эффектов, заключающихся в уменьшении уровня моноцитов, что указывает на необходимость продления сроков наблюдения в данной группе пациентов. Заключение Полученные нами данные свидетельствуют о потенциальных возможностях применения лактулозы и ГМДП в комплексной терапии ИБС со стабильным течением стенокардии в пожилом возрасте. Более выраженные клинические эффекты применения данных препаратов мы связываем с их влиянием на такие важные взаимосвязанные звенья патогенеза атеросклероза, как иммунное воспаление, нарушение МБТК и развитие дислипидемии. Если стандартная терапия ИБС у больных с относительно низким КА способствует усилению компенсаторных иммуновоспалительных реакций, не выходящих за пределы референтных значений, то применение ГМДП, стимулируя неспецифический иммунный ответ, уменьшает активность хронического воспаления (снижение С-реактивного белка), характерного для атеросклероза. Последнее приводит к улучшению состояния МБТК и липидного состава крови (снижение ХС ЛПВП, уменьшение степени дисбиоза). Отмечено положительное влияние ГМДП на содержание лактобактерий (повышение их количества до нормальных значений), что, возможно, ассоциировано со стимуляцией лактобациллами Т-клеточного звена иммунитета вследствие усиления продукции интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, фактора некроза опухоли a и индукции синтеза интерферона g и ИЛ-4 лимфоцитами [15]. Положительные клинические эффекты лактулозы в комплексной терапии ИБС у пожилых мы связываем с ее непосредственным действием на состояние микрофлоры толстого кишечника и влиянием на клеточный и гуморальный иммунитет [16]. Использование лактулозы привело к более значимому уменьшению степени дисбиоза толстого кишечника по сравнению с другими группами лечения, особенно у пациентов с относительно низким КА, что способствовало улучшению энтерогепатической циркуляции желчных кислот, играющих важную роль в нормализации липидного обмена [17, 18]. Снижение уровня общего билирубина при лечении лактулозой свидетельствует о связи состояния МБТК с функциональным состоянием печени [18]. Все виды терапии, апробированные нами в комплексной терапии ИБС у больных старше 60 лет, сопровождались наиболее выраженными сдвигами клинических, лабораторно-биохимических показателей и состояния МБТК у лиц с относительно низким КА. Полученные результаты подтверждаются наличием функциональной обратной связи уровня КА с фазой обострения аутоиммунных реакций к нативным липопротеидам низкой плотности. То есть больные с относительно низким КА характеризуются более активными аутоиммунными реакциями, возможно, играющими важную роль в инициации обострения атеросклероза и ИБС у пациентов пожилого возраста [19]. Таким образом, с целью оптимизации лечения пожилых больных с ИБС патогенетически обосновано применение наряду со стандартной терапией иммуномодулятора ГМДП и пребиотика лактулозы в течение 10–14 дней. При этом необходимо учитывать уровень КА. Относительно низкие значения КА могут быть основанием для использования этих двух препаратов, но с предпочтением назначения ГМДП. При нормальном и умеренно повышенном уровне КА лучше использовать лактулозу в пребиотической дозе.

About the authors

Andrey Vladimirovich Ezhov

Marina Ivanovna Makarova

Elena Vladimirovna Obukhova

References

Supplementary files