Skin autofluorescence as an indicator of advanced glycation end-product accumulation in the prognosis of age-related cardiovascular disease: literature review

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Разработка методов, способных увеличить точность стратификации риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) — актуальное направление кардиопревенции, реализация персонифицированного подхода. Одним из таких направлений является неинвазивное определение конечных продуктов гликирования (КПГ) с помощью портативных приборов-ридеров аутофлуоресценции кожи (АФК). В отечественной литературе не представлена информация об исследованиях, составляющих доказательную базу, которая на настоящий момент позволяет рассматривать параметр АФК как биомаркёр заболеваний, ассоциированных с возрастом, и их осложнений.

Цель исследования — представить обзор литературы, отражающий современный доказательный контент в отношении параметра АФК как биомаркёра основной сердечно- сосудистой патологии, ассоциированной с возрастом.

МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИСТОЧНИКОВ

Данная работа представляет собой обзор данных литературы, основанный на результатах проспективных исследований, опубликованных в статьях в базы данных PubMed / MEDLINE в 2013–2023 гг. (среди англоязычных публикаций). Поиск проводили по запросу: «skin autofluorescence» AND «cardiovascular events». Включали пациентов от практически здоровых до лиц с хронической болезнью почек (ХБП), в том числе в терминальной стадии, сахарным диабетом 2-го типа (СД 2), с клиническими проявлениями атеросклероза, хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Найдено 14 публикаций, из которых 2 метаанализа, 1 — с числом находившихся под наблюдением пациентов менее 100. Таким образом, нами использовано 46 источников (с учётом ранее опубликованных нами работ по данной тематике), отражающих способность параметра АФК, измеренного на старте, независимо предсказывать сердечно- сосудистые осложнения и общую смертность.

ОБСУЖДЕНИЕ

Образование конечных продуктов гликирования и их роль в старении и в патогенезе связанных с возрастом сердечно-сосудистых заболеваний

КПГ — это сложные гетерогенные молекулы, образующиеся в результате неферментативной реакции между восстанавливающими сахарами (включая фруктозу и глюкозу) и белками, липидами или нуклеиновыми кислотами с последующей химической перестройкой, что приводит к сшиванию белков и флуоресценции [1]. КПГ могут быть сшиты через боковые цепи, образуя вещества с очень высокой молекулярной массой, устойчивые к деградации. КПГ повсеместно распространены в организме человека, и их накопление свойственно старению [2], а также связанными с ним заболеваниями (СД 2, атеросклероз, ХБП).

Тканевые КПГ подразделяют на 3 типа в соответствии с их биохимическими свойствами:

1) поперечно-сшитые флуоресцирующие КПГ (пентазидин, димер глиоксаль-лизина — GOLD);

2) поперечно-сшитые нефлуоресцирующие — димер метилглиоксаль-лизина (MOLD), аргинин-лизин имидазол (ALI);

3) не поперечно-сшитые КПГ, такие как N-карбоксиметил лизин (CML), пирралин.

Наиболее распространённым КПГ в тканях является CML, который образуется путём оксидативной денатурации продуктов Амадори (вещества, образованные первичной конденсацией белка и восстановленного сахара) или реакции лизина с дикарбонилами. Эндогенные КПГ образуются в ходе реакции трёхступенчатого процесса, известного как реакция Майяра [3]. В ранней фазе глюкоза реагирует со свободными аминогруппами, включая протеины, нуклеиновые кислоты и липиды. Это формирует нестабильные амиды альдегида с основаниями Шиффа, которые преобразуются в продукты Амадори. Наиболее известный биомаркёр — гликированный гемоглобин (HbA1c), на использовании которого построена методология диагностики и лечения СД — относится к ранним продуктам гликирования, продуктам Амадори, с периодом полураспада 2 нед. В средней фазе продукты Амадори расщепляются в высокоактивные дикарбонилы как прекурсоры КПГ, реагирующие со свободными аминогруппами белков [4]. На финальной стадии эти дикарбонилы снова реагируют со свободными аминогруппами через окислительные или не связанные с окислением пути, формируя флуоресцирующие соединения, относящиеся к КПГ [5].

Экзогенные КПГ структурно и функционально не отличаются от эндогенных. Особенно ими богата пища, приготовленная на открытом огне, также их источником является курение. От 20 до 50% поступившего CML элиминируется с калом, остальное аккумулируется организмом. Повышенное поступление КПГ связано с оксидативным стрессом, воспалением [1, 2]. С другой стороны, существуют доказательства того, что диета с ограниченным поступлением КПГ (приготовленная на пару пища или продукты в сыром виде) уменьшает воспалительный процесс и представляет собой направление в диетологии, воздействующее на уменьшение прогрессирования хронических заболеваний [2].

Установлено по крайней мере 4 механизма повреждающего воздействия КПГ [6]:

1) внутриклеточное гликирование через модификацию белка, когда КПГ прямо нарушают структуру нуклеиновых кислот, энзимов, жиров, вызывая стресс эндоплазматического ретикулума; остатки лизина и аргинина в белках вовлечены в участки активности ферментов, и модификации этих КПГ могут привести к инактивации ферментов;

2) КПГ могут действовать в качестве каталитического сайта для образования свободных радикалов, усугублять внутриклеточный окислительный стресс и увеличивать производство свободных радикалов кислорода через различные механизмы, такие как снижение активности супероксиддисмутазы и каталазы, уменьшение запаса глутатиона, активации протеинкиназы С и т.д.;

3) КПГ прямо или косвенно связываются со специфическими рецепторами на различных клеточных поверхностях, активируют нуклеарный фактор каппа-в (NF-κB);

4) КПГ захватывают и сшивают макромолекулы, изменяя их функцию.

Существует 3 рецептора для КПГ (RAGE): полноразмерный RAGE, N-усечённый RAGE и C-концевой RAGE, который имеет 2 изоформы — расщеплённый cRAGE и эндогенный секреторный esRAGE. cRAGE протеолитически расщепляется из полноразмерного RAGE. esRAGE образуется в результате альтернативного сплайсинга РНК-мессенджера полноразмерного RAGE [7]. Общий растворимый sRAGE включает в себя cRAGE и esRAGE в пропорции приблизительно 20–30% общего количества. Полноразмерный RAGE является мультилигандным рецептором, связанным с клетками, в то время как esRAGE и sRAGE циркулируют в крови. Взаимодействие КПГ с полноразмерным RAGE активирует ядерный фактор NF-κB, повышает интенсивность экспрессии генов и высвобождения воспалительных цитокинов TNF-α, IL-6 и IL-1, а также увеличивает производство реактивных форм кислорода. sRAGE и esRAGE действуют как приманка для RAGE, связываясь с лигандом RAGE, и таким образом оказывают защитное действие против неблагоприятных последствий взаимодействия КПГ с RAGE [6, 7]. Многие клетки, такие как макрофаги, мезангиальные клетки, фибробласты и эндотелиальные клетки, имеют рецепторы к КПГ на поверхности, через которые осуществляется влияние на их функцию. На материале атеросклеротических бляшек, извлечённых при эндартерэктомии, показано, что накопление КПГ связано с наклонностью их к разрыву, обусловленному воспалительным компонентом и активностью металлопротеаз, истончающих покрышку бляшки. КПГ аккумулированы в основном в макрофагах, окружающих некротическое ядро бляшки. Показано, что стимуляция клеточной линии моноцитов фактором некроза опухоли многократно увеличивала концентрацию в среде метилглиоксаля, который, в свою очередь, двукратно увеличивал интенсивность апоптоза. Таким образом, КПГ выступают медиаторами воспалительного повреждения, нарушая стабильность бляшек [8].

КПГ и их предшественники (дикарбонилы) связаны с прогрессированием СД, сущностью которого является хроническая гипергликемия. Даже у здоровых людей плазменные концентрации дикарбонилов метилглиоксаля (MGO), глиоксаля (GO) и 3-дезоксиглюкозона (3-DG) увеличиваются после пероральной нагрузки глюкозой, что указывает на то, что потребление диеты с высоким содержанием углеводов может индуцировать эндогенное образование дикарбонилов и КПГ. Привычный рацион с высоким содержанием углеводов связан с более высокими концентрациями КПГ, является отражением накопления и деградации КПГ в тканях, где они могут быть вовлечены в тканевую дисфункцию [9].

Жёсткость сосудов — это патофизиологический процесс, в котором участвуют эндотелиальные и сосудистые гладкомышечные клетки, внеклеточный матрикс, периваскулярная жировая ткань и другие компоненты сосудистой стенки [10]. Жёсткость артерий независимо предсказывает сердечно-сосудистый риск, вызывая изолированную систолическую гипертензию и чрезмерное проникновение пульсового давления в микрососуды органов-мишеней, работающих при низком сосудистом сопротивлении, способствуя повреждению органов-мишеней, а также ремоделированию, дисфункции и недостаточности левого желудочка [11]. В сосудистой стенке коллаген и эластин подвергаются гликированию с образованием поперечных связей, превращающих их в устойчивые соединения, не склонные к деградации. С другой стороны, воздействуя на клеточные специализированные рецепторы, КПГ активируют воспалительную реакцию, сопровождающуюся выбросом цитокинов, свободных форм кислорода и металлопротеиназ [12].

Помимо этого, КПГ способствуют развитию и усугублению эндотелиальной дисфункции [13, 14] и функциональной жёсткости артерий путём снижения фосфорилирования и экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) [15]. Повышение концентрации КПГ в плазме крови достигает наибольших значений у пациентов с резистентной артериальной гипертензией и сопровождается снижением концентрации sRAGE. Также существует прямая связь между sRAGE и циркулирующими эндотелиальными клетками и эндотелиальными прогениторными клетками. Такая связь служит подтверждением вазопротекторных свойств этого вида рецепторов [16]. Очевидно, что пациенты с гипертонией менее защищены от нежелательных эффектов КПГ вследствие недостаточной конкурентной роли sRAGE против оси КПГ–RAGE [17]. Кроме того, получены доказательства того, что соотношение КПГ к растворимой форме рецепторов sRAGE является предиктором эндотелиальной функции [18]. Системное введение sRAGE оказывает благоприятное действие, снижая артериальное давление (АД), а также уменьшая пролиферацию неоинтимы в исследованиях на животных [19]. Имеется убедительное подтверждение того, что ось КПГ–RAGE вовлечена в артериальную жёсткость и регуляцию АД. Также гипертрофия левого желудочка находится в обратных соотношениях с концентрацией sRAGE в сыворотке крови [20]. Хроническая фибрилляция предсердий — одна из наиболее часто встречающихся аритмий, связанная с возрастом. Уровни КПГ и sRAGE в плазме крови были выше у пациентов с фибрилляцией предсердий независимо от СД, и они положительно коррелировали с размерами предсердий, что указывает на роль оси КПГ–RAGE в аритмогенном структурном ремоделировании предсердий [21]. Ингибирование образования КПГ, снижение их потребления, блокада взаимодействия КПГ–RAGE, подав-ление экспрессии RAGE и экзогенное введение sRAGE могут стать новыми терапевтическими стратегиями для лечения артериальной жёсткости и ассоциированных с ней болезней [22].

Валидизация аутофлуоресценции кожи как метода измерения конечных продуктов гликирования

Аккумуляция КПГ — универсальный процесс, зависимый от возраста — происходит в том числе и в коже, что сопровождается известными признаками её старения: появлением морщин, потерей эластичности, тусклостью, пигментацией и снижением функции. Наиболее важными КПГ в коже являются (в порядке убывания концентрации) глюкозепан, карбоксиметил-лизин CML, пентозидин и кардоксиэтил-лизин CEL. Показано, что АФК является маркёром большинства из этих аккумулированных в коже КПГ [23].

Известны коммерческие приборы, позволяющие неинвазивно измерять АФК, так называемые ридеры. В большинстве исследований, приведённых в нашем обзоре, использован «AGE Reader» (DiagnOptics Technologies BV, Нидерланды) — полностью автоматизированный прибор. Технические и оптические детали этого устройства подробно описаны [23]. Прибор «AGE Reader» создаёт слабое ультрафиолетовое облучение участка кожи площадью 1 см², используя источник света с пиком возбуждения 370 нм. АФК определяют по соотношению между эмиссией флуоресценции в диапазоне длин волн от 420 до 600 нм и отражённым инициирующим световым потоком с длиной волны от 300 до 420 нм, которое измеряют с помощью спектрометра и программного обеспечения. Измерения АФК производят на внутренней поверхности предплечья, в положении сидя, при комнатной температуре. Серия из 3 последовательных измерений проводится на 3 различных участках кожи на одном и том же предплечье, что занимает <1 мин. Среднее значение АФК рассчитывают на основе этих 3 последовательных измерений и используют в анализе. Коэффициент вариации серий измерений, выполненных у каждого пациента в исследовании [23], составил 5%, что считается приемлемым для биологических исследований.

Метод определения АФК независим от оператора, автоматизирован, не требует расходных материалов, может быть быстро осуществлён практически у постели пациента наряду с тем, что позволяет получить клинически и прогностически важную информацию (см. далее). Такие приборы представляются востребованными в отечественной практике. Коллективом кафедры Самарского государственного университета разработан промышленный образец ридера, имеющий технические преимущества в виде дополнительного канала, позволившего увеличить чувствительность при сопоставимой погрешности [24]. Нами проведена апробация ридера в клиническом исследовании, направленном на определение прогностической значимости АФК у пациентов с мультифокальными проявлениями атеросклероза [25].

Параметр аутофлуоресценции кожи как биомаркёр сердечно-сосудистого ремоделирования

В когортном исследовании 906 пациентов китайской популяции без СД 2 в анамнезе определена способность АФК отражать сердечно-сосудистый риск по индивидуальным сочетаниям известных факторов риска. Возраст, систолическое АД, HbA1c, глюкоза натощак, триглицериды, общий холестерин, сниженный уровень липопротеинов высокой плотности и мочевая кислота, разделённые на терцили, оказались ассоциированы с параметром AФК: значения отношения шансов ОШ, составили 1,09 (95% доверителньый интервал, ДИ, 1,42–2,86), 2,61 (95% ДИ 1,11–6,14) и 5,41 (95% ДИ 2,42–12,07) соответственно [26].

В систематическом обзоре и метаанализе обобщены данные о связи параметра АФК с одной стороны и артериальной жёсткости, определяемой по параметру скорости пульсовой волны, и толщиной интимы сонной артерии — с другой. Систематический поиск был проведён с использованием баз данных вплоть до 2020 года. В метаанализ были включены 25 исследований на материале 6306 испытуемых. Объединённый коэффициент корреляции АФК со скоростью пульсовой волны составил 0,25 (95% ДИ 0,18–0,31) и 0,31 (95% ДИ 0,25–0,38) — для толщины интима-медиа сонной артерии [27].

Для тестирования гипотезы о влиянии КПГ на артериальную жёсткость изучена зависимость между параметром АФК, КПГ в плазме с одной стороны и жёсткостью артерий — с другой у 862 участников Маастрихтского исследования (средний возраст 60 лет; 45% женщины) с нормальным (n=469), нарушенным метаболизмом глюкозы (n=140) или с СД 2 (n=253). Более высокая АФК, измеренная с помощью ридера, и пентозидин в плазме крови были независимо связаны с более высокой скоростью распространения пульсовой волны: стандартизованный β-коэффициент в линейном регрессионном анализе (sβ)=0,10, 95% ДИ 0,03–0,17 и sβ=0,10, ДИ 0,04–0,16 соответственно, и с центральным пульсовым давлением — sβ=0,08, 95% ДИ 0,01–0,15 и sβ=0,07, 95% ДИ 0,01–0,13 соответственно. Ассоциации между АФК и пентозидином, а также скоростью пульсовой волны каротидно-феморальной системы были более выражены у лиц с СД 2 [28].

В рамках Европейского проспективного исследования (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, EPIC), включавшего 3535 участников (средний возраст 67 лет, 60% женщины) определяли способность АФК отражать жёсткость артериальной стенки по скорости пульсовой волны, индексу аугментации и лодыжечно-плечевому индексу. Участники были разделены на группы с нормогликемией, предиабетом и СД 2. АФК ассоциировалась со скоростью пульсовой волны, индексом аугментации и лодыжечно-брахиальным индексом, скорректированные β-коэффициенты (95% ДИ) на единицу прироста АФК составили: 0,38 (0,21–0,55) для каротидно-феморальной скорости пульсовой волны; 0,25 (0,14-0,37) для скорости пульсовой волны аорты; 1,00 (0,29–1,70) для индекса аугментации аорты; 4,12 (2,24–6,00) для индекса аугментации плечевой артерии и -0,04 (-0,05– -0,02) для лодыжечно-плечевого индекса. Ассоциации были наиболее сильными у мужчин, более молодых людей и оказались сопоставимы во всех группах с предиабетом и СД2 [29].

В шведской популяции с целью определения связи АФК с субклиническими признаками каротидного атеросклероза было проведено исследование, в котором приняли участие 496 пациентов (средний возраст 72 года). Методом ультразвукового сканирования определяли общую площадь бляшек в бассейне правой сонной артерии, включая её луковицу и ответвления. Каждый прирост АФК на 1 стандартное отклонение ассоциировался с повышенным риском крупных бляшек (ОШ=1,32, 95% ДИ 1,05–1,66, p=0,018) независимо от СД 2 и факторов сердечно-сосудистого риска. Верхний квартиль АФК был связан с примерно двукратным риском оказаться в популяции с наибольшим размером бляшек (верхний квартиль с общей площадью бляшек ≥35 мм²): ОШ=1,88, 95% ДИ 1,05–3,39, p=0,027 в полностью скорректированном анализе. Таким образом, и в пожилой популяции АФК была связана с увеличением степени каротидного атеросклероза, измеренного как общая площадь бляшек, независимо от диабета и факторов сердечно-сосудистого риска [30].

Отдельный интерес представляют исследования по выявлению предикторов сердечно-сосудистых исходов у пациентов умеренного риска без клинических признаков заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом. Большая доказательная база собрана в отношении кальциевого индекса, определяемого в ходе мультиспиральной компьютерной томографии коронарных артерий. Например, 23 637 пациентов низкого и умеренного риска, прошедшие это диагностическое исследование, находились под наблюдением на протяжении 11,4 лет. Даже небольшое увеличение коронарного кальциевого индекса (САСS) от 1 до 100 увеличивало риск развития инфаркта миокарда в 2,2, инсульта — в 1,4, главных сердечно- сосудистых событий — в 1,4 и смерти — в 1,2 раза [31]. С этих позиций большой интерес вызывает исследование, в котором установлена связь АФК с выраженностью CACS. В когорте крупного популяционного исследования Swedish CArdioPulmonary BioImage Study (SCAPIS) у 4416 человек (в возрасте 50–64 лет) без сердечно- сосудистых заболеваний (ССЗ) определяли АФК и параметры субклинического атеросклероза. В общей сложности у 615 (13,9%) обследованных CACS >100, а 1340 (30,3%) человек имели двусторонние бляшки сонных артерий. Увеличение параметра АФК на 1 стандартное отклонение ассоциировалось с увеличением числа обследованных с параметром CACS >100: ОШ=1,17, 95% ДИ 1,06–1,29, p=0,001. В похожих соотношениях увеличивались общая площадь каротидных бляшек и наличие двусторонних каротидных бляшек: ОШ=1,10, 95% ДИ 1,01–1,19, p=0,02. Это подтверждает независимую связь АФК с субклиническим атеросклерозом и даёт возможность рассматривать АФК как маркёр для выявления лиц среднего возраста с повышенным риском развития ССЗ [32].

В другом когортном поперечном исследовании (включены 2568 человек обоего пола без СД и ССЗ) изучали способность АФК отражать выраженность атеросклеротического ремоделирования. Методом ультрасонографии исследовали бассейны сонных и бедренных артерий. Кроме того, пентозидин, карбоксиметил-лизин (CML) и AGE-рецепторы (RAGE) в сыворотке крови оценивали в гнездовом исследовании случай-контроль с участием 41 человека без бляшек и 41 человека с субклиническими признаками атеросклероза. АФК коррелировал с общим числом пораженных областей (p <0,001), пропорционально увеличиваясь с 1,8 (1,6–2,1) отн. ед. у лиц без наличия бляшек до 2,3 (1,9–2,7) отн. ед. у пациентов с ≥8 бляшками (p <0,001). Также наблюдалась корреляция между АФК и общей площадью бляшек (p <0,001). Площадь под ROC-кривой составила 0,65 (0,61–0,68) для выявления мужчин с субклиническим атеросклерозом. Многовариантная логистическая регрессия продемонстрировала значительную и независимую связь между АФК и наличием субклинических признаков атеросклероза, однако значимых различий в показателях пентозидина, CML и RAGE в сыворотке крови авторы не наблюдали. Очевидно, преимуществом параметра АФК является способность отражать «метаболическую память», связанную с долговременными процессами накопления флуоресцирующих аддуктов, в отличие от тех, которые могут быть определены в крови и подвержены быстрым изменениям. Авторы считают, что АФК может предоставить клинически значимую информацию для текущих стратегий по оценке сердечно-сосудистого риска, особенно среди мужского населения [33].

В высокотехнологичном исследовании пациентов с ССЗ с целью изучения взаимосвязи между АФК и составом бляшки как критерием её нестабильности применяли оптическую когерентную томографию. В работу были включены 108 человек с ССЗ, которым во время чрескожного коронарного вмешательства выполняли оптическую когерентную томографию. Всех пациентов разделили на 2 группы: с высоким (≥2,6 отн. ед) и низким (<2,6 отн. ед) уровнем АФК. В группе с высоким уровнем АФК обнаружено гораздо больше нестабильных бляшек по типу фиброатеромы с тонкой покрышкой, кальцифицированных или разорванных бляшек по сравнению с группой с низким уровнем АФК. При мультифакторном анализе холестерин липопротеинов низкой плотности — ЛПНП (ОШ=1,15, 95% ДИ 1,00–1,32, p=0,043), триглицериды (для повышения на 10 мг/дл ОШ=1,04, 95% ДИ 1,01–1,13, p=0,016) и АФК (ОШ=4,28, 95% ДИ 1,86–9,84, p <0,001) оказались независимыми факторами фиброатеромы с тонкой покрышкой, тогда как АФК (ОШ=2,61, 95% ДИ 1,02–6,70, p=0,047), расчётная скорость гломерулярной фильтрации (ОШ=0,68, 95% ДИ 0,49–0,93, p=0,017) и ЛПНП (ОШ=1,19, 95 % ДИ 1,01–1,41, p=0,037) были независимыми предикторами разрыва бляшек. Таким образом, высокий уровень АФК связан с уязвимостью бляшек у пациентов с ССЗ, что свидетельствует о клинической пользе измерения АФК для выявления пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий в будущем [34].

Способность АФК и КПГ крови отражать процессы сосудистого ремоделирования у пациентов с СД 2 тестировали в японской популяции. В кросс-секционное исследование включили 122 пациента, прошедших мультиспиральную компьютерную томографию, для оценки CACS. АФК положительно коррелировала с возрастом, полом, длительностью диабета, скоростью пульсовой волны, систолическим АД, сывороточным креатинином и CACS. Кроме того, АФК отрицательно коррелировала с индексом массы тела, скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) и концентрацией С-пептида в сыворотке крови. Согласно мультифакторному анализу, возраст и систолическое АД продемонстрировали сильную положительную, а СКФ — отрицательную корреляцию со значениями АФК. Множественным линейным регрессионным анализом установлена взаимосвязь АФК и CACS независимо от возраста, пола, продолжительности диабета, величины HbA1c, индекса массы тела и АД. Тем не менее АФК не показал никакой связи с сывороточными уровнями КПГ, такими как Nε-(карбокси-метил лизин) и 3-дезоксиглюкозон. Этот результат указывает на то, что тканевое содержание КПГ, определяемое АФК, более важно, чем определение концентрация КПГ крови для патогенеза диабетических макрососудистых поражений [35].

Для установления взаимосвязи между КПГ и субклиническим атеросклерозом у пациентов с начальной и умеренной ХБП было проведено исследование случай- контроль, включившее 87 пациентов с СКФ от 89 до 30 мл/мин на 1,73 м² и 87 человек без диабета и ХБП, подобранных по возрасту, полу, индексу массы тела и окружности талии. У всех обследованных определяли АФК. Наличие атеросклеротического ремоделирования сонных и бедренных артерий оценивали с помощью ультразвукового сканирования, определяли сосудистый возраст и оценивали риск по шкале SCORE. Установлено увеличение АФК по сравнению с контрольной группой: 2,5±0,6 против 2,2±0,4 отн. ед. Значение АФК >2,0 отн. ед. сопровождалось трёхкратным увеличением риска обнаружения атеросклеротической бляшки (ОШ=3,0, 95% ДИ 1,4–6,5, p=0,006). Когда сосудистый возраст оценивали по АФК (такая апроксимация заложена в функцию ридера), субъекты с ХБП оказались почти на 12 лет старше контрольной группы (70,3±25,5 против 58,5±20,2 лет, p=0,001). АФК отрицательно коррелировала со скоростью гломерулярной фильтрации (r=-0,354) и ЛПНП-холестерином (r=-0,269, p=0,001) и положительно коррелировала с возрастом (r=0,472, p=0,002), пульсовым АД и риском SCORE (r=0,451, p=0,002). Многофакторный анализ показал, что возраст и СКФ независимо предсказывали АФК. Полученные результаты позволили авторам рекомендовать АФК для оценки сердечно-сосудистого риска при ХБП [36].

Следует считать установленным факт существенного увеличения АФК у пациентов с терминальной ХБП, например, находящихся на программном гемодиализе, что связано с резким уменьшением их экскреции с мочой. Имеются также свидетельства прогностической ценности АФК в отношении смертности пациентов этого профиля [37].

Параметр аутофлуоресценции кожи как фактор прогноза сердечно-сосудистых заболеваний

В крупном проспективном популяционном исследовании была изучена прогностическая роль АФК в возникновении СД 2, а также ССЗ и смертности в общей популяции. Наблюдение охватывало 72 880 участников голландского когортного исследования Lifelines без признаков СД 2 или ССЗ, которые прошли обследование в период с 2007 по 2013 год. За период наблюдения в 4 года (диапазон 0,5–10 лет) у 1056 человек (1,4%) развился СД 2, у 1258 (1,7%) диагностировали СД 2, 1258 (1,7%) был поставлен диагноз ССЗ, а 928 (1,3%) человек умерли. Исходная АФК была повышена у участников с развившимся СД 2 и/или ССЗ, а также у умерших пациентов (все p <0,001) по сравнению с теми, кто выжил и не имел признаков перечисленных заболеваний. АФК предсказывала развитие СД 2, ССЗ и смертность независимо от нескольких традиционных факторов риска, таких как метаболический синдром, уровень глюкозы и HbA1c [38].

В другой когорте того же популяционного исследования, представленной пациентами с установленным диагнозом СД 2 (2349 обследованных), большинство из которых (2071) исходно не имели проявлений ССЗ, оценивали возможность АФК предсказывать летальность и новые случаи ССЗ и их осложнений. Средний возраст участников составил 57,0 лет. 11% участников с известным СД 2 лечились диетой, остальные использовали пероральные препараты, снижающие уровень глюкозы, с инсулином или без него; 6% использовали только инсулин. Группа с известным СД 2 характеризовалась более высокой АФК, чем участники с недавно выявленным СД 2 (АФК Z-score 0,56±0,99 против 0,34±0,89 отн. ед., p <0,001), что отражает более длительную гипергликемию в первой группе. Участники с имеющимися ССЗ и СД 2 имели самый высокий показатель АФК Z-score: 0,78±1,25 отн. ед. В течение среднего периода наблюдения в 3,7 года у 195 (7,6%) человек развилось атеросклеротическое ССЗ, а 137 (5,4%) пациента умерли. Параметр АФК был тесно связан с комбинированным исходом нового ССЗ или смертности (OШ=2,59, 95% ДИ 2,10–3,20, p <0,001), а также с частотой ССЗ (OШ=2,05, 95% ДИ 1,61–2,61, p <0,001) и смерти как отдельного исхода (OШ=2,98, 95% ДИ 2,25–3,94, p <0,001). В этой работе параметр АФК продемонстрировал более сильную связь с будущими ССЗ и смертностью, чем уровень холестерина или АД [39].

В недавнем проспективном сследовании 3806 пациентов с СД2 показано значимое увеличение риска ССЗ (ОШ=1,18), ишемической болезни сердца (ОШ=1,25) и ХСН (ОШ=1,53) на каждое стандартное отклонение параметра АФК [40].

Помимо СД 2, другой частой коморбидной патологией, сопряжённой с высокой сердечно-сосудистой заболеваемостью и летальностью, является ХБП. В современных клинических рекомендациях снижение СКФ <60 мл/мин соответствует III стадии ХБП, автоматически относя пациента к категории высокого сердечно-сосудистого риска. В проспективном исследовании 1707 пациентов с ХБП III стадии установлена прогностическая роль параметра АФК. В течение наблюдения, средний срок которого составил 3,6 лет, 170 (10%) участников умерли. Наиболее распространённой причиной смерти стали ССЗ (41%). Наиболее высокий квартиль АФК оказался связан с увеличением кумулятивной летальности: ОШ=2,64, 95% ДИ 1,71–4,08, р <0,001. 3-й квартиль АФК также сопряжён с увеличением смертности: ОШ=1,84, 95% ДИ 1,18–2,86, p=0,003. После коррекции на наличие ССЗ, СД 2, курения, индекс массы тела, СКФ, альбуминурию и концентрацию гемоглобина взаимосвязь смертности с АФК утратила статистическую значимость. Авторы отмечают, что III стадия ХБП характерна для большинства пациентов с ХБП, но в то же время эта группа наиболее неоднородна по сопутствующим ССЗ и факторам, связанным со снижением СКФ, поэтому в этом направлении необходимы дополнительные исследования [41].

В британском исследовании 1747 пациентов с ХБП III стадии, которые находились под наблюдением в течение 5 лет, каждое увеличение исходного параметра АФК на 1 стандартное отклонение сопровождалось увеличением смертности на 16, а кардиальных осложнений — на 12% (р <0,01) [42].

В метаанализе 10 работ с общим числом пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска 4189, включая пациентов с заболеваниями периферических артерий нижних конечностей (ЗПА), также изучали прогностическую роль параметра АФК. Высокие значения АФК соответствовали увеличению риска сердечно- сосудистой смерти (2,06, 95% ДИ 1,58–2,67) и общей смертности (ОШ=1,91, 95% ДИ 1,42–2,56) [43]. В исследовании случай-контроль 492 пациентов с ЗПА установлено, что параметр АФК достоверно выше независимо от известных факторов сердечно-сосудистого риска и коморбидности по сахарному диабету и ХБП, хотя эти состояния связаны с дальнейшим увеличением параметра АФК [44]. Также в наблюдательном исследовании 252 пациентов с ЗПА нижних конечностей увеличение АФК на 1 единицу было ассоциировано с увеличением риска ампутации в 3,05 раза независимо от коморбидности по СД или стадии хрони- ческой артериальной недостаточности [45].

ХСН также рассматривается как синдром, ассоциированный с возрастом. В проспективное исследование, направленное на изучение возможностей АФК как предиктора главных сердечно-сосудистых событий, были включены 204 пациента (средний возраст 68,1 года) обоего пола. Пациентов разделили на 2 группы: с высоким и низким уровнем АФК. Пациенты в группе АФК выше медианы были значительно старше, имели более высокую распространённость ХБП и чаще переносили операцию по шунтированию коронарных артерий, однако между группами не обнаружено значительных различий по полу, распространённости СД, фракции выброса левого желудочка и толерантности к физической нагрузке. В течение среднего периода наблюдения (590 дней) фиксировали кумулятивную летальность и госпитализацию по поводу обострения ХСН. Этот кумулятивный параметр чаще достигался у пациентов в группе с высокой АФК, и АФК оказалась независимо связана с частотой развития данных событий (ОШ=1,86, 95% ДИ 1,08–3,12, p=0,03) [46].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные в нашем обзоре данные позволяют привлечь интерес к процессам неэнзимного гликирования, тесно связанными с ролью сахаров, процессов перекисного окисления в ремоделировании сосудистой системы. Кожа — доступный для неинвазивного исследования орган, накопление в котором продуктов конечной стадии гликирования создаёт так называемую метаболическую память, отражая интенсивность процессов старения, которые также лежат в основе актуальных неинфекционных заболеваний. Аккумуляция КПГ фактически во всех тканях организма, их доказанное участие в процессах воспаления и старения позволяют рассматривать эти вещества как значимую часть процесса, получившего название «inflammaging». Большая доказательная база к настоящему времени собрана в отношении возможности параметра АФК независимо от других факторов отражать процессы ремоделирования сосудистой стенки и предсказывать сердечно-сосудистые события. Тем не менее в отечественной литературе эта методика фактически не находит отражения, опыт применения АФК-ридеров единичен. Авторы надеются, что материал обзора поспособствует интересу исследователей к патогенетической роли КПГ для широкого круга заболеваний, а также к использованию доступной технологии стратификации риска, основанной на использовании АФК-ридеров, в области кардиологии, нефрологии, эндокринологии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. П.А. Лебедев — формулировка целей и задач, структуры статьи; Н.А. Давыдова — методика и поиск литературных источников, отражающих проспективные исследования; Е.В. Паранина — формулирование теоретических представлений о роли КПГ; М.А. Скуратова — поиск источников по проблеме участия АФК в сердечно-сосудистом ремоделировании и изложение данного материала.

Источник финансирования. Не указан.

ADDITIONAL INFORMATION

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. P.A. Lebedev — formulation of goals and objectives, article structure; N.A. Davydova — methodology and search of the literature sources, reflecting prospective researches, the executor of own clinical research with the use of skin autofluorescent parameter; E.V. Paranina — formulation of the theoretical concept of the role of advanced glycation products; M.A. Skuratova — searching for the sources on skin autofluorescence involvement in cardiovascular remodeling and presentation of the given material.

Funding source. Not specified.

About the authors

Petr A. Lebedev

Samara State Medical University

Email: palebedev@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0003-3501-2354
SPIN-code: 8085-3904

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Samara

Naila A. Davydova

Samara State Medical University

Author for correspondence.
Email: palebedev@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0003-1956-3690
SPIN-code: 7892-1422

graduate student

Russian Federation, Samara

Elena V. Paranina

Samara State Medical University

Email: palebedev@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0001-7021-4061
SPIN-code: 9256-8661

MD, Cand. Sci. (Med.), associate professor

Russian Federation, Samara

Maria A. Skuratova

Samara State Medical University

Email: palebedev@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-0703-2764
SPIN-code: 6774-6215

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Samara

References

Supplementary files