Modern possibilities of intensive treatment of dyslipidemia and gaps in its control: literature review

Full Text

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТФ – аденозинтрифосфат

БК – бемпедоевая кислота

ГМГ-КоА – β₃-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А

ДИ – доверительный интервал

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ЛПВП – липопротеины высокой плотности

ЛПНП – липопротеины низкой плотности

мРНК – матричные РНК

миРНК – малые интерферирующие РНК

ОКС – острый коронарный синдром

ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения

ОШ – отношение шансов

РНК – рибонуклеиновая кислота

РНКи – РНК-интерференция

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

ССР – сердечно-сосудистый риск

GalNAc – N-ацетилгалактозамин

PCSK9 – пропротеин-конвертаза субтилизин / кексина типа 9

RISC – РНК-индуцируемый комплекс выключения гена

ОБОСНОВАНИЕ

Среди ведущих причин смерти населения планеты выделяют хронические неинфекционные болезни, среди которых важное место отводится именно сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ), в особенности ишемической болезни сердца (ИБС) и острому нарушению мозгового кровообращения (ОНМК). При этом стандартизованный коэффициент смертности от болезней системы кровообращения сохраняется на высоком уровне. Основную массу летальных исходов возможно предотвратить за счёт влияния на модифицируемые факторы риска [1, 2]. Немодифицируемые факторы риска включают мужской пол, возраст 55 лет и старше для лиц мужского пола и 65 лет и старше – для лиц женского пола, отягощённый анамнез по ССЗ; модифицируемые – артериальную гипертензию, сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе, избыточную массу тела или ожирение, гиподинамию и вредные привычки (курение, употребление алкоголя), повышенный уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), низкое содержание липопротеинов высокой плотности [3, 4].

В настоящее время скрининг на дислипидемию показан всем пациентам с ССЗ при отягощённом семейном анамнезе и при ряде заболеваний / состояний, ассоциированных с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском (ССР) [3, 5].

Дислипидемия включает в себя разнообразный перечень нарушений липидного обмена и предполагается в ситуациях, когда содержание липидов и липопротеидов крови выходит за пределы нормальных величин, что может быть вызвано как приобретёнными, так и наследственными причинами. Принципиальной позицией большинства экспертов по дислипидемии является акцент на определении пациентов c очень высоким ССР и своевременном назначении им комплексной медикаментозной терапии с целью интенсивного снижения концентрации липидов в сыворотке крови [6, 7]. Контроль дислипидемии – одна из важнейших целей вторичной профилактики ССЗ, а снижение уровня общего холестерина и ЛПНП может предотвратить развитие ССЗ и их осложнений [8, 9].

Инициация гиполипидемической терапии показана в зависимости от уровня риска по шкале SCORE (шкала вероятности развития сердечно-сосудистого события атеросклеротического генеза за определённый период) и содержания ЛПНП. Суммарный ССР, учитывающий эффект возраста, пола, курения, артериального давления, уровня липидов, имеет ключевое значение для выбора профилактической и лечебной стратегии у пациентов с сочетанием нескольких факторов риска. Целевой уровень ЛПНП для всех категорий ССР, за исключением низкого, составляет <3 ммоль/л. При промежуточном ССР целевой уровень колеблется от <3 до <2,6 ммоль/л, при высоком – от <2,6 до <1,8 ммоль/л, при очень высоком – от <1,8 до <1,4 ммоль/л. Категория пациентов с экстремальным риском включает лиц, у которых несмотря на терапию максимально высокими дозами статинов в комбинации с эзетимибом в течение ближайшего года наблюдают повторные сердечно-сосудистые осложнения. Учитывая всё вышесказанное, рекомендуемое целевое значение ЛПНП составляет <1,0 ммоль/л [10].

Цель работы – повысить осведомлённость врачей первичного звена здравоохранения (врачей-терапевтов, врачей общей практики, кардиологов и других специалистов) о современных принципах назначения гиполипидемической терапии и контроля её эффективности у пациентов с очень высоким ССР.

МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИСТОЧНИКОВ

Поиск публикаций на русском и английском языке осуществляли на базе электронных ресурсов PubMed (MEDLINE), Scopus, Cochrane Library, eLIBRARY и Google Scholar по следующим ключевым словам: «дислипидемия»; «статины»; «гиполипидимическая терапия»; «dyslipidemia»; «statins»; «lipid-lowering therapy». В представленном обзоре литературы рассмотрены только статьи с полным текстом в открытом доступе. При подготовке обзора проведён анализ публикаций с 1994 года. Дата последнего поиска – 20.11.2022.

ОБСУЖДЕНИЕ

СТАТИНЫ

Статины применяют в клинической практике вот уже на протяжении 40 лет, они являются наиболее изученным и одним из самых широко используемых классов гиполипидемических средств в профилактике ССЗ и их осложнений, имеют уровень доказательности I (A) [11, 12].

Исследование T.R. Pedersen [13], проведённое в 1994 году с участием 4444 пациентов из 94 клинических центров и больниц Скандинавии в возрасте 35–70 лет со стенокардией напряжения или инфарктом миокарда в анамнезе с периодом наблюдения на протяжении 5,4 лет, было первым, продемонстрировавшим преимущества лечения больных ИБС ингибиторами фермента β₃-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) статинами (симвастатин), что в дальнейшем неоднократно подтверждалось другими исследователями [14].

10 лет спустя работа S. Murphy, в которой изучали сравнительную эффективность аторвастатина в дозе 80 мг и правастатина в дозе 40 мг, показала преимущества терапии статинами в высокой, по сравнению с умеренной, дозировкой у пациентов с недавним острым коронарным синдромом (ОКС) [15].

Доступные результаты отечественных и зарубежных исследований дают возможность предположить, что клиническая эффективность определяется не типом статина, а выраженностью снижения сывороточной концентрации холестерина ЛПНП [16]. В связи с этим при решении вопроса о назначении этой группы препаратов важно следовать нижепредставленным рекомендациям:

• оценить общий ССР пациента;
• провести образовательную беседу с пациентом и его родственниками (при необходимости) об особенностях и важности соблюдения мер по профилактике ССЗ;
• определить целевое значение холестерина ЛПНП;
• выбрать статин, обеспечивающий достижение целевого значения ЛПНП;
• в случае неэффективности монотерапии статинами рассмотреть возможность комбинация статина и эзетимиба.

ЭЗЕТИМИБ

Из-за вероятности остаточного риска повторных сердечно- сосудистых событий, в том числе и жизнеугрожающих, а также проблем c безопасностью и переносимостью, связанных с терапией высокими дозами статинов, был осуществлён поиск дополнительной липид-модифицирующей терапии. В 2015 году двойное слепое рандомизированное исследование C. Cannon и соавт. IMPROVE-IT, проведённое с участием 18 144 пациентов в возрасте ≥50 лет из 1147 центров 39 стран мира, госпитализированных в связи с ОКС в течение предшествующих 10 дней с уровнем ЛПНП 1,3–2,6 ммоль/л в случае приёма и 1,3–3,2 ммоль/л – неприёма липидснижающей терапии, показало преимущества добавления эзетимиба к симвастатину в дозе 40 мг с целью снижения концентрации ЛПНП и улучшения сердечно-сосудистых исходов на протяжении медианы наблюдения в 6 лет [17]. Средний возраст пациентов, включённых в исследование, составил 64 года, из них 24% – лица женского пола, 27% имели сахарный диабет. Коронароангиография была проведена 88%, чрескожное коронарное вмешательство во время госпитализации – 70% пациентов. Всего 34% обследуемых лечились статинами во время эпизода острого сердечно-сосудистого события, 77% получали терапию статинами в период госпитализации. Дозу симвастатина увеличивали до 80 мг при высоком уровне холестерина ЛПНП у 27% пациентов в группе монотерапии статином и у 6% – в группе совместного приёма симвастатина и эзетимиба. Приём исследуемого препарата прекратили 10,1% пациентов в группе монотерапии и 10,6% – в группе комбинированной терапии. В группе активного лечения (40 мг симвастатина + 10 мг эзетимиба) наблюдали уменьшение концентрации ЛПНП на 16,7 мг/дл (р <0,001) и снижение частоты сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда и инсульта, нестабильной стенокардии и чрескожных вмешательств (отношение шансов, ОШ=0,93, 95% доверительный интервал, ДИ, 0,89–0,99) по сравнению с группой контроля (40 мг симвастатина + плацебо).

Эзетимиб избирательно воздействует на транспортный С1-подобный белок Ниманна–Пика (NPC1L1), снижая всасывание холестерина из тонкого кишечника. При добавлении эзетимиба к статинам уровень ЛПНП в среднем дополнительно снижается на 23–24% [6, 18].

Таким образом, комбинированная терапия статином и эзетимибом даёт дополнительные возможности лучшего контроля гиперлипидемии у пациентов очень высокого ССР.

ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТА ПРОПРОТЕИН-КОНВЕРТАЗЫ СУБТИЛИЗИН / КЕКСИНА ТИПА 9

Подтверждение значимости фермента пропротеин-конвертазы субтилизин / кексинатипа 9 (PCSK9) в регуляции концентрации общего холестерина и его фракций, особенно низкой плотности, способствовало развитию нового медикаментозного гиполипидемического направления с последующим созданием моноклональных антител – ингибиторов PCSK9 [19].

Два крупнейших исследования с участием пациентов группы высокого ССР и после перенесённого ОКС на фоне приёма алирокумаба продемонстрировали существенные преимущества добавления к усиленной гиполипидемической терапии пациентов с очень высоким ССР ингибитора фермента PCSK9 – белка, регулирующего экспрессию рецепторов к ЛПНП гепатоцитов.

Участие PCSK9 в регуляции рецепторов ЛПНП и уровня холестерина в плазме крови обнаружили в 2003 году. Это основополагающее открытие в дальнейшем позволило рассматривать PCSK9 в качестве мишени для лекарственных препаратов. 15 лет спустя было завершено 2 крупных клинических исследования моноклональных антител-ингибиторов PCSK9. Эволокумаб оценивали в исследовании FOURIER [20], алирокумаб – в исследовании ODYSSEY OUTCOMES [21]. Лечение пациентов этими препаратами оказалось чрезвычайно успешным в части получения более низких концентраций холестерина ЛПНП в плазме крови, чем когда-либо ранее достигалось с помощью гиполипидемической терапии (табл. 1) [21].

 

Таблица 1. Сравнительный анализ результатов исследований FOURIER и ODYSSEY OUTCOMES [20, 21]

Table 1. Comparative analysis of FOURIER and ODYSSEY OUTCOMES studies [20, 21]

Показатели	FOURIER	ODYSSEY OUTCOMES
Характеристики исследования и участников
Год публикации	2017	2018
Пробный дизайн	Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование	Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование
Распределение по препаратам	Эволокумаб подкожно по 140 мг каждые 2 нед или 420 мг ежемесячно	Алирокумаб (доза скорректирована для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП в 25–50 мг/дл)
Средний период наблюдения, лет	2,2	2,8
Число участников, n	27 564	18 924
Средний возраст пациентов, лет	62,5±9,1 (эволокумаб) 62,5±8,9 (плацебо)	58,5±9,3 (алирокумаб) 58,6±9,4 (плацебо)
Доля пациентов мужского пола, %	75,4 (эволокумаб) 75,5 (плацебо)	74,7 (алирокумаб) 74,9 (плацебо)
Основные критерии включения	Возраст >40, но <85 лет Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание атеросклеротического генеза Дополнительные характеристики высокого риска: ·              холестерин ЛПНП натощак ≥70 мг/дл, ·              или холестерин не-ЛПВП ≥100 мг/дл при оптимальной терапии	Возраст >40 лет Госпитализирован с ОКС за 1–12 мес до рандомизации холестерин ЛПНП ≥70 мг/дл ·              Холестерин не-ЛПВП ≥100 мг/дл, ·              или аполипопротеин В ≥80 мг/дл
Фоновая терапия	Статины в высокой дозировке (69,3%) Статины в умеренной дозировке (30,4%) Статины в низкой дозе / нет данных (0,03%) Эзетимиб (5,3%)	Аторвастатин / розувастатин в высокой дозировке (88,9%) Аторвастатин / розувастатин в умеренной / низкой дозировке (8,5%) Другой статин (0,25%) Нет статинов (2,4%) Эзетимиб (2,9%)
Конечные точки и результаты
Первичная конечная точка	Сочетание сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или коронарной реваскуляризации: ОШ=0,85, 95% ДИ 0,79–0,92 по сравнению с плацебо	Сочетание смерти от ишемической болезни сердца, нефатального инфаркта миокарда, фатального или нефатального ишемического инсульта или нестабильной стенокардии, требующей госпитализации: ОШ=0,85, 95% ДИ 0,78–0,93 по сравнению с плацебо

Примечание. ОКС – острый коронарный синдром, холестерин ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности, холестерин ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности, ОШ – отношение шансов, ДИ – доверительный интервал.

Note. ОКС – acute coronary syndrome, холестерин ЛПНП – low-density lipoprotein, холестерин ЛПВП – high-density lipoprotein, ОШ – hasard ratio, ДИ – confidence interval.

 

В исследовании FOURIER показано, что добавление ингибитора PCSK9 эволокумаба (140 мг каждые 2 нед или 420 мг ежемесячно) к лечению статинами позволило снизить уровень ЛПНП до 0,9–1,4 ммоль/л при уменьшении риска сердечно-сосудистых осложнений на 7–15%, а в исследовании ODISSEY OUTCOMES было отмечено снижение общей смертности (ОШ=0,85, 95% ДИ 0,78–0,93; р <0,001) у лиц с ОКС в анамнезе при добавлении ингибитора PCSK9 алирокумаба к терапии статином или статином в комбинации с эзетимибом.

В нашей стране ингибиторы PCSK9 одобрены к применению в 2016 году, а с 2017 года они вошли в список жизненно необходимых важнейших лекарственных средств. Пациенты с семейной гиперхолестеринемией и ассоциированными ССЗ имеют право на бесплатное получение этих препаратов за счёт федерального или регионального бюджета [5, 22].

Несомненным достоинством данной группы препаратов является их способность не только регулировать плотность рецепторов ЛПНП в мембране гепатоцитов и блокировать их эффекты, но и влиять на активность тромбоцитов, коррелирующую с концентрацией фибриногена при ИБС и тканевого фактора, что следует учитывать у пациентов очень высокого ССР. Этот факт чрезвычайно важен, поскольку cами по себе ЛПНП принимают участие в выработке тканевого фактора, активирующего тромбоциты, вырабатывают провоспалительные цитокины, способствуют экстравазации моноцитов с дальнейшим образованием атеромы, влияют на функциональную активность клеточных мембран и др.

Поскольку не подтверждена прогностическая значимость коронарных вмешательств у пациентов со стабильным течением ИБС, умеренной или значимой ишемией миокарда по результатам нагрузочных тестов [23], медикаментозная профилактика сердечно-сосудистых осложнений с применением гиполипидемических препаратов разных классов имеет принципиально важное значение.

БЕМПЕДОЕВАЯ КИСЛОТА

Существует популяция пациентов, имеющих противопоказания к приёму вышеперечисленных групп препаратов, а у некоторых из них сложно добиться достижения целевого значения концентрации липидов, несмотря на назначение комбинированной терапии в максимальной дозе. В связи с этим продолжаются синтез и изучение новых гиполипидемических препаратов, среди которых не последнее место отводят бемпедоевой кислоте (БК). БК представляет собой пероральный ингибитор аденозинтрифосфат (АТФ) цитратлиазы – фермента, действующего «выше» по каскаду синтеза холестерина, чем ГМГ-КоА, являющегося «мишенью» для статинов, катализируя выработку ацетилкоэнзима А – предшественника мевалонатного пути синтеза холестерина. Результаты рандомизированных контролируемых исследований длительностью около 12 нед свидетельствуют о снижении содержания холестерина ЛПНП до 30% при монотерапии БК и до 50% – при сочетании БК с эзетимибом [24, 25].

Исследование с участием 654 783 пациентов, среди которых 105 429 человек страдали ССЗ, показало более низкий уровень липидов при подавлении АТФ-цитратлиазы: при снижении концентрации холестерина ЛПНП на 10 мг/дл ОШ для сердечно-сосудистых событий составило 0,823 (95% ДИ 0,78–0,87), что послужило основанием для создания нового гиполипидемического препарата [26].

В 2018 году завершилась серия крупных плацебоконтролируемых исследований III фазы, в которых изучали эффективность и безопасность терапии БК в качестве гиполипидемического средства и сопоставимость с плацебо по числу нежелательных явлений: CLEAR Wisdom Randomized Clinical Trial (n=779, средний возраст участников 64,3 года, пациенты с высоким ССР и/или гетерозиготной семейной гиперлипидемией, период лечения 3 мес) [27]; CLEAR Serenity Trial (n=345, средний возраст участников 65,2 года, пациенты с гиперхолестеринемией и непереносимостью статинов, период лечения 24 нед) [28]; CLEAR Harmony Trial (n=2230, пациенты с выраженным атеросклерозом и/или гетерозиготной семейной гиперлипидемией, период лечения 54 нед) [29].

Безопасность терапии статинами весьма актуальна, поскольку настороженность врачей относительно возможных статинассоциированных нежелательных явлений нередко ограничивает назначение пациентам рекомендованных им доз для достижения целевых значений липидов. АТФ-цитратлиаза действует только в клетках печени и инактивируется в мышечной ткани, в связи с чем препараты, влияющие на этот фермент, не приводят к развитию миопатии, характерной для блокаторов ГМГ-КоА-редуктазы, что является возможной перспективой при её назначении пациентам с непереносимостью статинов [30, 31].

Показаниями к применению БК являются гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия, гиперхолестеринемия у пациентов с подтверждённым ССЗ атеросклеротического генеза, не поддающаяся полной коррекции на фоне терапии статинами. БК рекомендована к назначению в дополнение к статинам в дозе 180 мг 1 раз/сут независимо от приёма пищи. При совместном применении с симвастатином доза последнего не должна превышать 20, а правастатина – 40 мг. Один из распространённых нежелательных эффектов препарата – развитие подагры. Таким образом, БК наравне со статинами может стать ещё одним вариантом лечения для указанной группы пациентов.

ИНКЛИСИРАН

Уровень индивидуального риска развития ССЗ и их осложнений зависит как от факторов окружающей среды и образа жизни, так и от генетических особенностей организма. В связи с этим в последние годы учёные активно используют технологии, основанные на генетических исследованиях, с целью идентификации новых высокочувствительных терапевтических мишеней и синтеза инновационных лекарственных препаратов (например, молекулы РНК, олигонуклеотиды, препараты, влияющие на процессы транскрипции и трансляции) [32, 33].

Нобелевские лауреаты по физиологии и медицине Эндрю Файер и Крейг Мелло в 2006 году открыли эпоху РНК-препаратов – высоко- специфичных лекарственных средств. Препараты этой группы задействуют естественный биологический путь РНК-интерференции (РНКи) – естественный клеточный процесс, который подавляет экспрессию гена, способствуя деградации молекул информационных (матричных) РНК (мРНК) с определённой последовательностью, и контролирует синтез белка. Малые интерферирующие РНК (миРНК) – короткие двухцепочечные нкРНК, которые участвуют в подавлении экспрессии генов и теоретически могут воздействовать на любой ген, представляющий исследовательский интерес [34–36].

Инклисиран представляет собой синтетическую миРНК, конъюгированную с углеводородом трёхантенного N-ацетилгалактозамина (GalNAc), которая задействует естественный механизм РНКи для расщепления мРНК фермента PCSK9 и предотвращения её трансляции в белковую молекулу, тем самым увеличивая количество рецепторов к ЛПНП и снижая их содержание в крови. GalNAc – высокоаффинный лиганд асиалогликопротеинового рецептора (ASGPR), в большом количестве экспрессируемый на поверхности гепатоцитов и быстро возвращающийся в повторный цикл (15 мин). Конъюгация трёхвалентных групп GalNAc (GalNAc3) с антисмысловым олигонуклеотидом или миРНК способствует эффективной таргетной доставке в гепатоциты. Инклисиран связывается с ASGPR через 3X-GalNAc и поглощается с помощью эндоцитоза. Соединение доставляется в эндосому благодаря связи с GalNAc. Кислая среда в лизосоме способствует диссоциации и окончательной деградации GalNAc. ASGPR возвращается обратно на поверхность клетки. Инклисиран медленно высвобождается из эндосомы и попадает в цитоплазму для включения в РНК-индуциируемый комплекс выключения гена (RISC). Таким образом, механизм действия инклисирана заключается в блокировании синтеза белка в клетке на уровне трансляции мРНК по механизму РНКи с образованием комплекса RISC [37–41].

В отличие от ингибиторов PCSK9, инклисиран не является моноклональным антителом. Гиполипидемический эффект инклисирана сохраняется длительное время после однократного введения, что позволяет применять его 1 раз с интервалом в 6 мес в дозе 300 мг у пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией, что является существенным его преимуществом. Препарат активно изучают в рамках программы рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований ORION у пациентов с ССЗ. Так, целью двойного слепого плацебоконтролируемого (в параллельных группах) исследования III фазы ORION-9 была оценка эффективности и безопасности терапии инклисираном в сравнении с плацебо у пациентов (средний возраст 56 лет, 47% мужчин) с наличием семейной гиперхолестеринемии (подтверждённой данными генетического тестирования) и/или с документированным уровнем ЛПНП >190 мг/л, семейной историей гиперхолестеринемии (ЛПНП ≥100 мг/л, ТГ <400 мг/дл) на момент скрининга. На фоне приёма инклисирана, назначаемого каждые 6 мес, авторы наблюдали снижение уровня ЛПНП на 47,9% (95% ДИ −53,5– −42,3; р <0,001). Частота нежелательных явлений (1 и более) в группе лечения (n=185, 76,8%) и плацебо (n=172, 71,7%) была сопоставимой (ОШ=1,1, 95% ДИ 1,0–1,2), такой же оказалась и частота развития серьёзных нежелательных явлений (n=18, 7,5% и n=33, 13,8% соответственно; ОШ=0,5, 95% ДИ 0,3–0,9) [42].

Терапия инклисираном пациентов с ССЗ атеросклеротического генеза (ORION-10, n=1561, возраст пациентов, принимавших инклисиран – 66,4±8,9 лет, возраст группы плацебо – 65,7±8,9 лет) и лиц с факторами риска ССЗ (ORION-11, n=1617, возраст пациентов, принимавших инклисиран – 64,8±8,3 лет, возраст группы плацебо – 64,8±8,7 лет) к 510-му дню терапии привела к статистически значимому снижению концентрации ЛПНП на 52,3% (95% ДИ 48,8–55,7) в исследовании ORION-10 и на 49,9% (95% ДИ 46,6–53,1) – в исследовании ORION-11. Частота развития нежелательных явлений в группе приёма инклисирана и плацебо была сопоставимой (2,6% vs 0,9% в исследовании ORION-10 и 4,7% vs 0,5% – в исследовании ORION-11) [43].

Разработка инновационных биотехнологических лекарственных средств на основе человеческих моноклональных антител или антисмысловых олигонуклеотидов открыла дополнительные перспективы в части улучшении терапии и коррекции статин-резистентных форм дислипидемий с последующим достижением ремиссии заболевания у лиц с очень высоким ССР. Кроме того, пациенты этой категории получают дополнительную мотивацию к повышению приверженности лечению.

К перспективам изучения инклисирана в широкой клинической практике относится оценка безопасности препарата при длительном назначении и изучение его влияния на иммунную систему. Инклисиран возможно вводить сразу после последней дозы моноклонального антитела-ингибитора PCSK9. Для поддержания содержания ЛПНП на низком уровне рекомендовано введение инклисирана в течение 2 нед после последней дозы ингибитора PCSK9.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рекомендации по липидснижающей терапии включают «агрессивный» контроль концентрации ЛПНП на фоне ступенчатой комбинированной липидснижающей терапии, ориентиром для которой служит суммарный ССР. Лечение в большинстве случаев начинается с монотерапии статином. В случае недостижения целевого уровня ЛПНП показана комбинация статина в высокой дозе и эзетемиба. Если целевое содержание ЛПНП не достигнуто и на комбинации статина и эзетемиба, то показаны ингибиторы PCSK9, инклисиран.

В настоящее время существуют возможности для улучшения достижения целевых значений липидов у пациентов очень высокого ССР, которые требуют дальнейшего активного внедрения в широкую клиническую практику параллельно с повышением информированности как врачей, так и пациентов о новых лекарственных гиполипидемических средствах и принципах контроля дислипидемии.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией данной статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. В.Н. Ларина – разработка концепции, сбор, анализ и интерпретация данных, проверка критически важного интеллектуального содержания, окончательное утверждение рукописи для публикации, ответственная за все аспекты работы; М.Г. Головко – сбор, анализ и интерпретация данных, проверка критически важного интеллектуального содержания, ответственный за все аспекты работы; В.Г. Ларин, Т.Н. Миронова, Д.А. Орлов – сбор, анализ и интерпретация данных, проверка критически важного интеллектуального содержания, подготовка рукописи, ответственные за все аспекты работы.

Author’s contribution. V.N. Larina – development of the concept, collection, analysis and interpretation of data, verification of critical intellectual content, final approval of the manuscript for publication, responsible for all aspects of the work; M.G. Golovko – collection, analysis and interpretation of data, verification of critical intellectual content, responsible for all aspects of the work; V.G. Larin, T.N. Mironova, D.A. Orlov – collection, analysis and interpretation of data, verification of critical intellectual content, preparation of the manuscript, responsible for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Vera N. Larina

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: larinav@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7825-5597
SPIN-code: 3674-9620

MD, D. Sci. (Med.), Prof., department head

Russian Federation, 1, Ostrovityanova, Moscow, 117997

Milada G. Golovko

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: miladagolovko@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2196-6739
SPIN-code: 2329-0384

MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Prof.

Russian Federation, 1, Ostrovityanova, Moscow, 117997

Vladimir G. Larin

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: larinvladimir@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3177-3407
SPIN-code: 9394-2871

MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Prof.

Russian Federation, 1, Ostrovityanova, Moscow, 117997

Tatyana N. Mironovna

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: mironova.tanya.90@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6430-7111
SPIN-code: 1089-3342

MD, Cand. Sci. (Med.), department assistant

Russian Federation, 1, Ostrovityanova, Moscow, 117997

Denis A. Orlov

Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: rakdos@narod.ru
ORCID iD: 0000-0002-0994-8880
SPIN-code: 3867-5378

MD, Cand. Sci. (Med.), department assistant

Russian Federation, 1, Ostrovityanova, Moscow, 117997

References

Supplementary files