Adverse effects of statin therapy: real evidence

Full Text

Статины - широко рекомендуемый класс гиполипидемических препаратов, активность которых первично связана с ингибированием 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим-А (ГМГ-КоА)-редуктазы - ключевого фермента биосинтеза холестерина (ХС) в организме. К настоящему времени накоплено достаточно доказательств, подтверждающих, что снижение уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) предотвращает появление атеросклеротических заболеваний, уменьшает риск сердечно-сосудистой и общей смертности [1]. Статины активно назначаются как в первичной, так и во вторичной профилактике, и рассматриваются как «золотой стандарт» (1-я линия терапии) для управления атерогенной гиперхолестеринемией (ГХС) и комбинированной гиперлипидемией (ГЛП) у пациентов с повышенным сердечно-сосудистым риском (ССР). В крупном метаанализе CTT (Cholesterol Treatment Trialists) с включением 170 тыс. пациентов из 26 рандомизированных клинических исследований (РКИ) показано, что каждое снижение уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л на терапии статинами ведет к уменьшению всех случаев смертности на 10%, смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) - на 20%, риска основных коронарных событий - на 24% и инсульта - на 16% [2]. Вклад в клинический эффект статинов вносят и их многочисленные плейотропные (дополнительные) свойства, приводящие к улучшению функциональной активности эндотелия, стабилизации атеромы, противовоспалительным, иммуномодулирующим и антитромботическим действиям, позитивному влиянию на костный метаболизм и т.д. Эти эффекты связаны с ингибированием синтеза промежуточных продуктов обмена мевалоновой кислоты - изопреновых производных, играющих важную роль в посттрансляционной модификации протеинов, вовлекаемых во внутриклеточные механизмы передачи сигналов и необходимых для роста и дифференциации клеток, экспрессии генов, гликозилирования белков и т.д. [3]. Современная тактика применения статинов в клинической практике предполагает их назначение в высокой или максимально переносимой дозе (с учетом величины ССР) [4]. Метаанализ РКИ со статинами (CTT, 2010 г.) продемонстрировал, что дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП на 0,51 ммоль/л к концу первого года на высокой дозе статина (при сравнении со средней дозой - дозой умеренной интенсивности) дает добавочное снижение риска развития основных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на 15% (p<0,0001), смерти от ИБС или нефатального инфаркта миокарда (ИМ) - на 13% (р<0,0001), ишемического инсульта - на 16% (p=0,005) и потребности в коронарной реваскуляризации - на 19% (p<0,0001) [2]. В настоящее время в клинической практике используются разные статины: ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин, которые различаются по своей структуре и фармакокинетическим характеристикам (табл. 1). На фоне приема статинов, метаболизирующихся в печени через систему цитохрома P450 (за исключением правастатина, розувастатина и питавастатина), может увеличиваться риск межлекарственных взаимодействий. В отличие от большинства статинов в метаболизме питавастатина (зарегистрированного в России в 2015 г. как препарат Ливазо, компания «Рекордати») минимальное участие принимает CYP2С9 и совсем не участвует CYP3А4, поскольку питавастатин в основном подвергается лактонированию при помощи фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы [6]. Это обеспечивает низкую частоту взаимодействия питавастатина с другими лекарственными препаратами и делает его препаратом выбора для широкой группы пациентов с ГХС и комбинированной ГЛП, особенно нуждающихся в сопутствующей терапии. Несмотря на блестящие клинические и профилактические эффекты статинов, приверженность к ним остается низкой, даже у пациентов очень высокого ССР (после острого ИМ, оперативных вмешательств на сосудах сердца и других артериях, ишемического инсульта), и это серьезная современная проблема. По данным разных наблюдений от 40 до 75% пациентов прекращают прием статинов в течение 1-2 лет после инициации терапии [7]. Пациенты называют разные причины преждевременного прекращения приема статинов. Данные нашей российской многоцентровой программы ЭФФОРТ продемонстрировали, что через 1 год отказываются от приема статинов 69,9% пациентов, а после 5 лет - 93,1% [8]. Доминирующими причинами такого отказа пациенты называют: опасение развития нежелательных эффектов (НЭ), о которых они прочитали в инструкции к препарату (46%), отсутствие веры в то, что лекарство продлевает жизнь (29,4%), прием большого количества сопутствующих таблеток (27,6%), забывчивость (26,5%), плохой контроль уровня ХС крови на фоне приема лекарства (18,8%), отмену препарата нелечащим врачом (13,5%). В то же время реальное развитие НЭ на терапии статинами наблюдалось только у 11,7% пациентов, причем их проявления были легкой и умеренной степени выраженности. Надо отметить, что статины хорошо переносятся большинством пациентов. Среди НЭ статинов обычно выделяют: статин-ассоциированные мышечные симптомы (САМС), новые случаи развития сахарного диабета (СД), нейрокогнитивные нарушения, гепатотоксичность и другие явления (желудочно-кишечные, почечные) [9]. Истинное появление некоторых НЭ на терапии статинами требует дополнительных доказательств. Механизмы развития НЭ обусловлены прямыми клеточными и внеклеточными эффектами статинов, ингибированием активности изопреновых производных, генетическими факторами, взаимодействием лекарств, другими метаболическими и иммунными эффектами. В целом появление НЭ на терапии статинами имеет класс-эффект, зависит от дозы, возраста пациента, пола, коморбидности и сопутствующей терапии. Реальная проблема ежедневной клинической практики - это назначение неадекватной терапии статинами (часто выбор субоптимальных доз), низкая приверженность терапии и непереносимость статинов. В литературе активно обсуждается проблема непереносимости статинов. Данное состояние трудно идентифицировать и диагностировать [9, 10]. Непереносимость статинов встречается у 1,5-5% пациентов в РКИ (но следует отметить, что из таких исследований еще до рандомизации или в «период run-in» исключались пациенты с историей непереносимости статинов). Число пациентов с непереносимостью статинов увеличивается до 10-15% в исследованиях наблюдательного типа и до 30% - в реальной клинической практике [11, 12]. В настоящее время выделяют так называемый эффект nocebo (ноцебо), который противоположен эффекту плацебо и означает ухудшение состояние пациента вследствие назначения ему вещества, не обладающего реальным фармакологическим действием, но вызывающего отрицательную реакцию (например, появление симптомов) [13]. Ноцебо-эффект объясняет расхождение данных о частоте НЭ между двойными слепыми РКИ и открытыми исследованиями. Так, ожидаемый эффект развития НЭ со стороны мышечной системы выше, если пациенты и их врачи знают о проведении лечения статинами, но ниже, когда назначение такой терапии скрывается. Ноцебо-эффект наглядно демонстрирует ретроспективный анализ исследования ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial): в двойной слепой фазе исследования (длительностью 3,3 года) не выявлено различий в частоте развития мышечных симптомов между группой плацебо и группой аторвастатина 10 мг, в то же время переход пациентов в открытую фазу исследования (длительностью 2,3 года) сопровождался достоверным ростом (на 41%) случаев появления мышечных симптомов на терапии статином [14]. Ноцебо-эффект увеличивает непереносимость статинов среди пациентов в наблюдательных исследованиях. Информация, которую пациент получает о НЭ статинов не только из инструкции к препарату, но и из средств массовой информации или Интернета, усиливает эффект ноцебо и увеличивает непереносимость статинов [15]. При этом распространенность непереносимости статинов и появление НЭ, которые пациенты выявляли у себя после поиска в Google (по данным исследования S.Khan и соавт. в 13 странах 5 континентов), напрямую были связаны с количеством в стране web-сайтов о НЭ статинов [16]. Недавно было предложено выделять эффект drucebo, соотносимый с пользой (позитивный эффект) или опасностью (негативный эффект) приема лекарства. Исследование, в котором изучался данный феномен, подтвердило его существование и показало, что развитие САМС увеличивается до 38-78% при открытой терапии против скрытия ее для участников [17]. Ноцебо/drucebo-эффекты позволят получить более достоверные данные о непереносимости статинов при сравнении разных исследований (РКИ, наблюдательных исследований и исследований в клинической практике). Непереносимость статинов содействует отказу пациентов от их приема, увеличивает риск развития ССО и стоимость лечения. О непереносимости статинов следует рассуждать, если пациент не переносит один статин в любой ежедневной дозе и другой статин в наименьшей суточной дозе, что сочетается с объективными симптомами или патологическими изменениями лабораторных анализов крови [12, 18]. В новых рекомендациях американских сообществ понятие «непереносимость статинов» предлагается заменить на термин «статин-ассоциированные побочные эффекты», поскольку подавляющее большинство пациентов способны переносить статины после снижения дозы, или перехода на другой статин, или на альтернативную терапию другими гиполипидемическими препаратами [19]. Показано, что 92,2% пациентов, ранее прекратившие прием статинов из-за непереносимости, способны их принимать после перевода на другой статин или на нестатиновый препарат. Статины и мышцы У 65% пациентов, принимавших статины, основная причина низкой приверженности и отказа от терапии - это развитие НЭ, преимущественно мышечных симптомов [20]. G.Chodick и соавт. в рамках ретроспективного когортного исследования сообщают, что в течение 2 лет отказываются от приема статина из-за развития САМС 75% пациентов [21]. По данным РКИ развитие миопатий, ассоциированных с приемом статинов и сопровождающихся заметным повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз, есть редкий, но серьезный НЭ статинов (его встречаемость - 1,6 случая на 100 000 пациенто-лет) [22]. Появление мышечных симптомов при нормальной или несколько повышенной активности КФК на терапии статинами встречается у 3-5% пациентов в РКИ и у 7-29% пациентов по данным регистров [23]. Эксперты National Lipid Association (NLA) в понятие САМС включают [23]: 1) «миалгию» (дискомфорт в мышцах и/или мышечную боль при нормальной КФК), «миопатию» (мышечная слабость с возможными гистопатологическими изменениями в мышцах: атрофией, воспалением, изменениями в митохондриях); 2) «миозит» (воспаление в мышцах с инфильтрацией их лейкоцитами и макрофагами, установленное на основании прижизненного морфологического исследования или по данным магнитно-резонансной томографии); 3) «мионекроз» (повреждение мышц с признаками неспецифического воспаления в мышцах и инфильтрацией их макрофагами) при повышении КФК>3 раз от верхней границы нормы (ВГН) разной степени выраженности: легкая степень - 3<КФК≤10 раз от ВГН, умеренная степень - 10<КФК≤50 раз от ВГН и сильная степень - КФК>50 раз от ВГН; 4) «рабдомиолиз» - мионекроз, миоглобинурия, повышение уровней КФК>3 раз от ВГН и креатинина 0,5 мг/дл и более с развитием острой почечной недостаточности. Эксперты Европейского общества по атеросклерозу (EAS) при определении рабдомиолиза указывают на повышение КФК>40 раз от ВГН, а американские эксперты - на увеличение КФК>10 раз от ВГН [24, 25]. САМС характеризуются обычно симметричными (билатеральными) расстройствами, возникающими чаще в больших проксимальных группах мышц (мышцах бедра, ягодиц, икроножных мышцах, мышцах спины), симптомы проявляются в покое или после физической нагрузки, развиваются быстро (обычно в течение 4-6 нед) после начала терапии или увеличения дозы статина [24]. Важно подчеркнуть, что после отмены статина мышечные симптомы исчезают, если они сохраняются в течение 2 мес и более после прекращения приема лекарства, то следует исключить другие причины. R.Rosenson и соавт. предложили ввести клинический индекс САМС - САМС-КИ (SAMS-CI - Statin Associated Muscle Symptom Clinical Index) для лучшего определения связи появившихся у пациента мышечных симптомов с приемом статина и исключения плацебо-эффекта [26]. Если количество баллов по САМС-КИ составляет от 2 до 6, то связь развившейся миалгии с принимаемым статином маловероятна. Механизмы токсического поражения мышц на терапии статинами до конца неясны. Известно, что скелетные мышцы в 40 раз более чувствительны к ингибированию ГМГ-КоА-редуктазы, чем гепатоциты [27]. Статины могут уменьшать содержание ХС в клеточной мембране миоцитов, что нарушает их стабильность и проницаемость; модифицировать протеины, вовлекаемые в передачу сигналов внутри клетки, и редуцировать синтез белка через повреждения Akt-пути, фосфорилирования S6-киназы, рибосомального протеина S6 и 4Е-связанного протеин-1; вызывать дисфункцию митохондрий, снижение активности дыхательной цепи митохондрий и синтеза аденозинтрифосфата; усиливать оксидативный стресс и синтез жирных кислот и т.д. [28]. Все это ведет к перегрузке миоцита ионами кальция, инициирует атрофию мышечных волокон и их массивный некроз. К факторам, повышающим риск развития САМС, относят: возраст (особенно 75 лет и старше), женский пол, наличие почечной или печеночной дисфункции, гипотиреоз, злоупотребление алкоголем, низкую массу тела, обширную операцию, СД, сопутствующее применение лекарств, увеличивающих концентрацию статина в крови вследствие блокирования его метаболизма (это кларитромицин, эритромицин, противогрибковые препараты, дилтиазем, верапамил, амиодарон, фибраты, циклоспорин, варфарин, клопидогрел). Имеются наблюдения, что низкий уровень витамина D и коэнзима Q10 может увеличивать непереносимость статинов, однако доказательств полезности их приема для предупреждения развития САМС нет. Проведенные исследования подтверждают развитие САМС в зависимости от полиморфизма генов цитохрома Р450, включая CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, и гена - рецептора к витамину D [29]. Высказывается мнение, что полиморфизм генов, по-видимому, не является основной детерминантой в развитии миопатии на терапии статинами, за исключением SLCO1B1 (клинически подтверждена связь SLCO1B1 521C с миопатией, индуцированной симвастатином) [24]. В настоящее время идет поиск маркеров, свидетельствующих о метаболических нарушениях в мышцах на терапии статинами. В экспериментах подтвердили свою состоятельность в качестве потенциальных биомаркеров лекарственного повреждения скелетной мышцы: повышение уровней тропонина I, миозина легких цепей-3, протеина-3, связанного с жирными кислотами (FABP3), повышение величины соотношения лактат/пируват, отражающего дисфункцию дыхательной цепи митохондрий [30]. Высокую чувствительность и специфичность в определении повреждения мышц имеют два микроRNAs (miRNAs) 133a/b и 499-5p [31]. Сообщается, что до 60% САМС развивается на статинах, метаболизирующихся в печени через систему цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4), а это преимущественно аторвастатин, ловастатин и симвастатин. Другие статины - питавастатин, флувастатин и розувастатин - метаболизируются при участии CYP2C9, что может быть сопряжено с меньшим риском межлекарственных взаимодействий. Указывается, что на приеме высоколипофильных статинов (ловастатин, симвастатин, аторвастатин) вероятность появления симптомов непереносимости статинов (и САМС) выше. Это связано с их способностью проникать методом пассивной диффузии в экстрапеченочную ткань, в том числе и в мышцы [12]. В противоположность этому, гидрофильные статины (розувастатин и правастатин) и статины с низкой степенью липофильности (питавастатин и флувастатин) менее активно пенетрируют в скелетные мышцы, а значит, могут иметь более низкий риск появления САМС. Статины и печень Прием статинов может вызывать повышение печеночных ферментов - аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) у 3% пациентов в течение первого года терапии. Повышение печеночных трансаминаз (чаще в первые 3-6 мес от начала терапии) является общепризнанным осложнением терапии статинами и рассматривается как класс-эффект. Следует отметить, что оно не соотносится со степенью снижения уровня ХС ЛПНП на фоне терапии статинами. Принципиальное значение имеет повышение АЛТ>3 раз от ВГН, сохраняющееся при двух последовательных измерениях, которые обычно проводятся с коротким интервалом времени между ними (от нескольких дней до нескольких недель). Доказана прямая зависимость частоты повышения печеночных трансаминаз от дозы статина: 1% - при низких дозах, 2-3% - при средних и высоких [32]. Умеренное повышение трансаминаз (менее 3 раз от ВГН) при отсутствии повышения уровня билирубина или развития печеночной дисфункции не имеет клинического значения. На лекарственное повреждение печени на терапии статинами указывает повышение уровня трансаминаз 3 раз и более от ВГН и общего билирубина больше 2 раз от ВГН при отсутствии других причин болезни (холестаза, гепатита, желчнокаменной болезни) или использования сопутствующих препаратов, вызывающих подобное поражение органа [33]. Если повышение трансаминаз связано с приемом статинов, то после их отмены наблюдается нормализация их активности (в течение 2-4 нед). Прогрессирование повреждения печени с развитием печеночной недостаточности встречается очень редко - 2 случая и менее на 1 000 000 человеко-лет и гипербилирубинемия - 1 случай на 100 000 человеко-лет. Сообщается о 75 случаях серьезных повреждений печени, включая трансплантацию печени (n=11) или смерть (n=37), из которых 30 были с высокой степенью вероятности обусловлены именно терапией статинами [34]. Механизм повышения уровня трансаминаз неясен. Считается, что это происходит в результате изменения липидных компонентов мембраны гепатоцитов, что увеличивает их проницаемость с последующей «утечкой» печеночных ферментов и проникновением в кровь. Подобный эффект характерен для всех препаратов, снижающих ХС в крови. Рутинный мониторинг ферментов печени на терапии статинами не подтвержден имеющимися данными и не рекомендуется у асимптомных пациентов [35]. У пациентов с умеренным повышением АЛТ из-за стеатоза или неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) назначение статинов не ухудшает течение болезни [36]. Статины можно назначать при умеренном повышении уровня трансаминаз (до 3 раз от ВГН), хроническом заболевании печени, неалкогольном стеатогепатите, компенсированном циррозе. По данным метаанализа (n>120 000) применение статинов у пациентов с хроническим заболеванием печени связано с низким риском развития декомпенсации печени и смертности и, возможно, снижает портальную гипертензию [37]. Прием статинов снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы и в 2 раза увеличивает выживаемость при ее наличии, а также ингибирует репликацию вирусного гепатита С и улучшает ответ на терапию при его лечении [36]. Абсолютным противопоказанием к назначению статинов является декомпенсированный цирроз печени. Статины и сахарный диабет Метаанализ 13 РКИ с включением 91 140 пациентов без СД показал, что прием статинов увеличивает риск СД на 9% на 1 тыс. пациентов и предотвращает 5 случаев развития сердечно-сосудистых событий (ССС) [38]. Другой метаанализ 5 РКИ у более чем 40 тыс. пациентов со стабильной ИБС или недавно перенесенным острым коронарным синдромом (ОКС) продемонстрировал больший (на 12%) риск развития СД на высокоинтенсивной терапии статинами при одновременном снижении риска развития ССС на 16% или предотвращении 3,5 ССС на каждый дополнительный случай развития СД [39]. Абсолютный риск развития СД в крупных исследованиях составлял приблизительно 0,2% ежегодно. В целом, чтобы развился 1 случай СД, требуется лечить около 1 тыс. пациентов низкой дозой статина или 500 пациентов - высокой дозой. Риск развития СД зависит от присутствия преддиабета (инсулинорезистентности - ИР, нарушений толерантности к глюкозе - НТГ), числа компонентов метаболического синдрома (МС), длительности и интенсивности терапии статинами. По мере увеличения компонентов МС (избыточная масса тела/ожирение, повышение артериального давления, высокие уровни триглицеридов - ТГ, низкий уровень ХС липопротеидов высокой плотности - ЛПВП и гипергликемия) у пациентов, принимающих статины, увеличивается вероятность возникновения новых случаев СД [40]. В когорте 8749 мужчин с МС и без СД (2142 принимали статины) в возрасте 45-73 лет интенсивная терапия статинами повышала риск развития СД на 46% (11,2% vs. 5,8% пациентов, не получавших статины, р<0,001) в течение 5,9 года, т.е. 10 случаев диабета на 1 тыс. пациентов ежегодно [41]. Важно отметить, что в исследованиях со статинами и другими гиполипидемическими препаратами не предусматривалась необходимость выполнения теста для определения НТГ при рандомизации пациентов и после их завершения. У пациентов с высоким риском развития СД при лечении статинами следует мониторировать гликемию. У пациентов с СД прием статинов сопровождается незначительным повышением уровня гликированного гемоглобина (HbA1c)≈0,1% [25]. Доказано, что у пациентов высокого и очень высокого ССР клиническая польза от приема статина в 3-5 раз превышает риск развития СД. У пациентов с диагностированным СД на терапии статинами выявлялась низкая скорость развития макро- и микрососудистых осложнений, связанных с диабетом (данные наблюдательных исследований) [42]. В настоящее время обсуждается вопрос: является ли диабетогенное действие статинов класс-эффектом либо оно определено воздействием конкретного статина? Сам механизм развития СД, индуцированного статинами, до конца неясен. Подтверждено, что повышенный риск диабета на статинах частично обусловлен блокадой ГМГ-КоА-редуктазы, ростом ИР периферических тканей, снижением секреции инсулина, дисфункцией b-клеток и митохондрий поджелудочной железы, пониженной клеточной экспрессией транспортера глюкозы 4-го типа (GLUT4) и кавеолина-1 и т.д. [43]. Исследования с менделевской рандомизацией с включением ∼200 тыс. человек установили связь аллели rs17238484 гена HMGCR с достоверным повышением концентрации инсулина крови (1,62%, 95% доверительный интервал - ДИ: 0,53-2,72) и глюкозы (0,23%, 95% ДИ 0,02-0,44) [44]. Ряд исследований показывает, что диабетогенный эффект присущ не всем статинам. Так, у питавастатина обнаружено нейтральное влияние на гликемические параметры у пациентов с СД и без него [45]. Статины и когнитивные нарушения Влияние статинов на когнитивную функцию пациентов - это актуальный вопрос, поскольку, с одной стороны, имеется высокая распространенность ГЛП, а с другой стороны, происходит старение населения. Эпидемиологические исследования документируют связь высокого уровня ХС с риском развития болезни Альцгеймера и в то же время подтверждают улучшение сосудистой функции на статинотерапии при разных патологиях, вызывающих деменцию [46]. Данные ряда обзоров литературы и заключение FDA (Food and Drug Administration) указывают на отсутствие доказательств повышения риска развития деменции и когнитивных нарушений при приеме статинов [47, 48]. К такому же выводу пришли и исследователи РКИ HPS (The Heart Protection Study) и PROSPER (Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease), крупного метаанализа с включением более 46 тыс. пациентов из 25 РКИ (в 23 исследованиях применялись тесты на оценку когнитивной функции) [49-51]. Метаанализ с включением более 57 тыс. пациентов (наблюдение в исследованиях до 4 лет) показал связь приема статинов со снижением (на 38%, р=0,001) риска развития деменции [52]. Важно подчеркнуть, что именно статины при сравнении с терапией другими гиполипидемическими препаратами достоверно больше (на 18%) снижают риск любой деменции [53]. Механизмы позитивного влияния статинов связывают с воздействием на микрососудистое русло, включая повышение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, снижение уровня эндотелина-1, что способствует дилатации церебральных капилляров и усиливает мозговой кровоток. Обсуждаемый сегодня вопрос: насколько достижение очень низкого уровня ХС ЛПНП при присоединении к статинам эзетимиба и/или ингибиторов пропротеин конвертазы субтилизин/кексин 9-го типа (PCSK9) может ухудшить когнитивную функцию пациента? Анализ результатов РКИ IMPROVE-IT [Examining Outcomes in Subjects With Acute Coronary Syndrome: Vytorin (Ezetimibe/Simvastatin) vs. Simvastatin] у пациентов с уровнем ХС ЛПНП<0,78 ммоль/л в течение 6 лет, FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk) у пациентов с ХС ЛПНП<0,5 ммоль/л в течение 1,8 года и EBBINGHAUS (Evaluating PCSK9 Binding antiBody Influence oN cognitive HeAlth in high cardiovascUlar risk Subjects), включавшего 1204 пациента из исследования FOURIER, с уровнем ХС ЛПНП 0,28-0,44 ммоль/л, не показали увеличения нейрокогнитивных нарушений [54-56]. Исследования с менделевской рандомизацией подтвердили, что полиморфизм генов PCSK9 и HMGCR, связанный с низким уровнем ХС ЛПНП на фоне приема ингибиторов PCSK9 и статинов, не повышает риск развития болезни Альцгеймера, сосудистой и другой деменции или болезни Паркинсона. Питавастатин: особенности статина последнего поколения Питавастатин относится к статинам, имеющим оптимальное соотношение клинического эффекта в снижении уровня атерогенных липидов и липопротеидов крови с хорошим профилем переносимости и высоким потенциалом безопасности. В исследовании LIVES-study (Livazo Effectiveness and Safety Study) в течение 1 года наблюдали за 20 279 больными с ГЛП, а после этого срока установили наблюдение за 6605 больными из этой когорты до 5 лет [57, 58]. На терапии питавастатином наблюдалось комплексное улучшение липидного спектра крови через 12 и 104 нед: снижение уровня ХС ЛПНП на 29 и 31,3% соответственно, ТГ - на 6,1 и 6,1% (при ТГ>1,7 ммоль/л - на 22,7 и 24,2%) и повышение концентрации ХС ЛПВП на 3,8 и 5,9%, но особенно у лиц с исходно низким (менее 1,0 ммоль/л) уровнем (на 19,3 и 24,6%). НЭ или случаи непереносимости препарата в сравнении с другими статинами оказались самыми низкими как при учете более коротких сроков наблюдения (до 1 года), так и при продолжительных (до 5 лет). Через 2 года из 19 925 пациентов миалгия развилась у 1,08%, миопатия - 0,03%, повышение КФК - 2,74%, АЛТ - 1,79% и АСТ - 1,50% [59]. В крупном проспективном многоцентровом РКИ REAL-CAD (Randomized Evaluation of Aggressive or moderate Lipid lowering therapy with pitavastatin in Coronary Artery Disease) изучалась эффективность разных доз питавастатина 1 мг и 4 мг в снижении риска ССО при стабильном течении ИБС (n=13 054) в течение 3,9 года [60]. Питавастатин в дозе 4 мг имел явные клинические преимущества в дополнительном снижении относительного риска (ОР) развития комбинированной первичной конечной точки (сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ, нефатального ишемического инсульта или нестабильной стенокардии, требующей срочной госпитализации) на 19% (ОР 0,81, 95% ДИ 0,69-0,95; р=0,01); основной вторичной конечной точки (первичная конечная точка + коронарная реваскуляризация) - на 17% (ОР 0,83; 95% ДИ 0,73-0,93; р=0,002); ИМ - на 43% (ОР 0,57, 95% ДИ 0,38-0,83, р=0,004), всех коронарных реваскуляризаций - на 14% (ОР 0,84, 95% ДИ 0,76-0,96; р=0,008) и смерти от всех причин - на 19% (ОР 0,81, 95% ДИ 0,68-0,98; р=0,03). Прерывание лечения произошло только у 9,8% пациентов на интенсивной терапии и у 8,1% пациентов на малоинтенсивной терапии (р<0,001); табл. 2. Важным явилось практически отсутствие случаев развития рабдомиолиза, редко встречались мышечные жалобы, что не выходит за рамки подобных жалоб при использовании любых других статинов в максимальной дозе. При возрастании дозы питавастатина не был выявлен рост активности ферментов КФК, АЛТ и АСТ, а также риска развития СД и психологических нарушений. нтересными оказались результаты РКИ PEARL (Pitavastatin Heart Failure Study), оценивающие эффекты питавастатина в дозе 2 мг у японцев (n=288) с хронической сердечной недостаточностью и фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) 45% и менее против группы контроля (n=286) [61]. У пациентов с ФВ ЛЖ в пределах ≥30-≤45% на терапии питавастатином наблюдалось достоверное снижение ОР развития первичной конечной точки - кардиальной смерти и госпитализации из-за ухудшения ХСН на 42,5% (95% ДИ 0,308-0,896; р=0,018), госпитализации из-за ХСН - на 40,8% (95% ДИ 0,282-0,915; р=0,024) и смерти от всех причин - на 38,5% (95% ДИ 0,238-0,989; р=0,046). У такой тяжелой категории пациентов на питавастатине частота появления миалгий была низкой - 1,39% (0,35% в группе контроля), повышение КФК встречалось у 1,04% пациентов (0% в группе контроля), нарушения в желудочно-кишечном тракте - у 0,69% (1,04% в группе контроля) и функции печени - у 0,69% (0,7% в группе контроля), что свидетельствовало об отличной переносимости препарата. В проспективном РКИ JAPAN-ACS (Japan Assessment of Pitavastatin and Atorvastatin in Acute Coronary Syndrome) с участием 307 пациентов с ОКС, подвергнутых успешной реваскуляризации, оценивали влияние (через 8-12 мес) терапии 4 мг питавастатина и 20 мг аторвастатина на атероматоз [62]. Выявлен сопоставимый эффект двух препаратов в отношении степени регресса атеромы, оцениваемый посредством внутрисосудистого ультразвукового исследования: средний процент изменения ее объема составлял 16,9±13,9% на питавастатине и 18,1±14,2% на аторвастатине (р=0,05). Прекратили прием препарата по разным причинам 2,7% пациентов на питавастатине и несколько больше - на аторвастатине - 4,7% (табл. 3). Приверженность пациентов терапии была также несколько выше на терапии питавастатином - 80,3% против 73,8% на аторвастатине. Эффективность и безопасность назначения питавастатина 2 мг для лечения дислипидемии у 22 пациентов с НАЖБП изучались в открытом исследовании. Для оценки эффективности 12-месячной терапии применялись клинические, лабораторные и гистологические (данные биопсии) параметры [63]. Статин привел к снижению уровня АЛТ на 33,2% (р<0,01) и g-глутамилтранспептидазы - на 36,9% (р<0,05). У пациентов с ГЛП 2-го типа выявлено уменьшение степени выраженности стеатоза и активности заболевания по шкале NAS (используется для полуколичественной оценки тяжести течения и стадии) без прогрессирования фиброза, воспаления и дистрофии. Метаанализ исследований, сравнивающих эффективность питавастатина с плацебо или другими статинами, показал отсутствие влияния данного статина на риск развития новых случаев СД или нарушения метаболизма глюкозы [64]. В исследовании LIVES прием питавастатина не способствует развитию гипергликемии и СД, напротив, он умеренно снижает уровень HbA1c на 0,28% (р<0,001) у больных СД, получавших гипогликемические препараты (n=922) [65]. Результаты 6-летнего проспективного крупного (n=1120) РКИ J-PREDICT (Japan Prevention Trial of Diabetes by Pitavastatin in Patients with Impaired Glucose Tolerance) свидетельствуют, что прием питавастатина (1-2 мг в день) пациентами с НТГ сопряжен с достоверным снижением ОР развития СД (ОР 0,82, 95% ДИ 0,68-0,99; р=0,041) против изменения образа жизни [66]. Доказательства низкого диабетогенного эффекта высокой дозы питавастатина (4 мг в день) у больных с МС и дислипидемией были подтверждены в исследованиях CAPITAIN (Chronic and Acute effects of PITAvastatIN on monocyte phenotype, endothelial dysfunction and HDL atheroprotective function in patients with metabolic syndrome) и PREVAIL-US (Pitavastatin compaREd with praVAstatin In Lowering LDL-C in the USA) [67]. В исследовании C.Huang и соавт. показано, что 6-месячное лечение больных СД 2-го типа питавастатином снижает уровень HbA1c, в том числе у пациентов, у которых предшествующий прием аторвастатина провоцировал ухудшение гликемического профиля [68]. Y.Wang и соавт. изучали влияние интенсивной терапии питавастатином (в дозе 4 мг) на углеводный обмен больных с ОКС без подъема сегмента ST в сравнении с терапией аторвастатином (в дозе 20 мг в день) [69]. Через 6 мес при сопоставимом снижении уровней общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ, апобелка (Апо) В достоверное (р<0,05) снижение показателей углеводного обмена (уровня глюкозы, показателя ИР - HOMA-IR и HbA1c) произошло только на фоне питавастатина, но не в группе аторвастатина. Данные выполненных к настоящему времени исследований указывают на низкий диабетогенный эффект питавастатина. Механизмы этого феномена активно обсуждаются. Известно, что питавастатин существенно повышает уровень ЛПВП, играющих важную роль в выведении ХС из клеток поджелудочной железы, что может улучшать секрецию инсулина [70]. Питавастатин - один из немногих статинов, увеличивающих продукцию АпоА1 - основного протеина ЛПВП. Имеются сообщения о том, что низкий уровень АпоА1 (наряду с повышенным индексом массы тела и гликемией натощак) является независимым предиктором развития новых случаев СД 2-го типа (по данным 4-летнего исследования) [71]. Снижение АпоА1 на одно стандартное отклонение (SD, на 0,25 ммоль/л) увеличивает риск развития СД 2-го типа на 97% (р<0,002) среди городских жителей Китая. Известно, что АпоА1 влияет на метаболизм глюкозы через многие механизмы, включая повышение секреции инсулина, увеличение инсулиннезависимого поглощения глюкозы в мышцах и жировой ткани, улучшение чувствительности к инсулину периферических тканей, предотвращение дисфункции адипоцитов и восстановление экспрессии адипонектина. Показано, что питавастатин способен повышать концентрацию адипонектина. Недавний метаанализ, включающий 13 проспективных исследований с 14 589 пациентами и 2623 случаями СД 2-го типа продемонстрировал, что высокая концентрация адипонектина связана с низким риском развития диабета [72]. Заключение Доказано, что польза статинов в предупреждении ССС превышает их риски (табл. 4). Абсолютная польза от приема статина у конкретного пациента зависит от величины его ССР и степени снижения уровня ХС ЛПНП в процессе терапии. Развитие НЭ на фоне приема статинов часто преувеличено. В целом статины имеют хороший профиль переносимости. В то же время доказан умеренный диабетогенный эффект статинов (исключение питавастатина), в первую очередь, у пациентов с МС и преддиабетом. Однако в отсутствии head-to-head исследований сложно определить влияние разных статинов на гомеостаз глюкозы. Известно, что статины не влияют на когнитивные нарушения и не увеличивают риск развития катаракты. Клинически значимые повреждения печени на терапии статинами встречаются нечасто, имеют класс-эффект и зависимость от принимаемой дозы статина. Важно понимать, что клиническая польза от приема статинов в первичной и вторичной профилактике ССО существенно превышает риск развития возможных НЭ, которые чаще бывают легкой или умеренной степени выраженности. Повышенное внимание средств массовой информации к бездоказательно завышенному риску НЭ статинов приводит к преждевременному отказу пациентов от терапии, что повышает их ССР [42]. Роль врача в повышении приверженности пациента терапии статинами является ключевой. Необходимо до старта терапии статинами обсудить с пациентом ее клиническую пользу, оценить полезность терапии для данного пациента, «взвесив» потенциал снижения ССР против возможного развития НЭ, сделав акцент на том, что НЭ у конкретного пациента можно успешно преодолеть. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The author declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Marina G. Bubnova

National Medical Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mbubnova@gnicpm.ru
D. Sci. (Med.), Head of the Department of Rehabilitation and Secondary Prevention of Combined Pathology with a Laboratory Prevention of Atherosclerosis and Thrombosis 10, 3, Petroverigskii ln., Moscow, 101990, Russian Federation

References

Supplementary files