Pharmacokinetics of enalapril in patients with arterial hypertension depending on the glomerular filtration rate

Full Text

Введение По данным Всемирной организации здравоохранения артериальная гипертензия (АГ) является фактором риска смертности номер один, поскольку ежегодно во всем мире 13% всех случаев смерти связаны с высоким артериальным давлением (АД) [1]. Высокий уровень АД был ведущим фактором преждевременной смерти в 2015 г., на который приходится почти 10 млн смертей и более 200 млн инвалидизаций [2]. В то же время АГ является значимым фактором развития хронической болезни почек (ХБП). АГ стала второй по распространенности причиной хронической почечной недостаточности среди пациентов после сахарного диабета [2]. В связи с этим основополагающим принципом в лечении АГ является снижение риска отдаленных осложнений и смертности [2, 3]. Комплаенс в приеме предписанных антигипертензивных препаратов также остается значимой проблемой для большинства пациентов, особенно в связи с тем, что адекватный контроль АД часто требует использования нескольких лекарственных препаратов, вызывая дополнительные побочные эффекты и, как следствие, низкую приверженность терапии [2]. Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является одной из ключевых терапевтических мишеней у пациентов с АГ, так как гиперактивность РААС тесно связана с высоким АД. РААС контролирует объем циркулирующей крови и электролитный баланс в организме человека и, следовательно, является важным регулятором гемодинамической стабильности [4]. Блокаторы РААС - наиболее широко используемый класс препаратов для лечения АГ. В настоящее время клинически значимыми препаратами, блокирующими РААС, являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Помимо снижения эффектов ангиотензина II ИАПФ опосредуют также снижение деградации брадикинина, что приводит к высвобождению оксида азота и простагландинов, и, как следствие, дополнительному расширению сосудов [5]. Экспериментальные и клинические исследования показывают, что ИАПФ могут предотвратить прогрессию ХБП [6]. Проспективные клинические испытания демонстрируют, что ИАПФ снижают протеинурию и препятствуют прогрессированию почечной недостаточности в большей степени, чем это может быть объяснено только их эффектами снижения АД [6]. Проведенный в 2012 г. метаанализ показал, что прием ИАПФ в качестве антигипертензивных препаратов связан со статистически значимым 10% снижением смертности от всех причин [6]. Поэтому ИАПФ занимают одно из ведущих мест в мире для лечения АГ. Наиболее часто используемым препаратом при этом в течение длительного времени остается эналаприл. Эналаприл является пролекарством и сам по себе оказывает слабое антигипертензивное действие. Активный метаболит эналаприла - эналаприлат образуется в организме при гидролизе под действием эстераз печени [7]. Именно он максимально определяет гипотензивный эффект. В связи с преимущественным выведением эналаприла почками - 60% (20% - в неизмененном виде и 40% - в виде эналаприлата) [8] выраженность и длительность гипотензивного действия при приеме эналаприла во многом определяется скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), которая может значительно варьировать у разных пациентов. Цель данной работы - изучение фармакокинетики эналаприла у больных АГ в зависимости от величины назначенной дозы препарата и состояния функции почек для повышения эффективности и безопасности лечения. Материалы и методы Исследование было выполнено в группе из 328 больных (107 мужчин и 221 женщина в возрасте от 43 до 88 лет), поступивших на лечение по поводу АГ 1-2-й степени. При поступлении в качестве основного гипотензивного препарата назначался эналаприл в дозах от 2,5 до 20 мг дважды в день. Доза назначаемого эналаприла зависела от степени АГ. На 3-й день приема препарата каждому пациенту проводили терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). Концентрация эналаприла и эналаприлата определялась дважды: перед очередным приемом препарата (1-я проба: концентрация эналаприла - Э1, концентрация эналаприлата - ЭТ1) и через 4 ч после приема (2-я проба: концентрация эналаприла - Э2, концентрация эналаприлата - ЭТ2). Состояние функции почек у обследованных больных оценивалось по СКФ, которая рассчитывалась по калькулятору CKD-EPI [9]. Измерение АД производилось офисным методом и суточным мониторированием АД. У всех больных в процессе лечения был достигнут целевой уровень АД (<130/80 мм рт. ст.). В работе использовался селективный, чувствительный и воспроизводимый метод количественного определения эналаприла и его активного метаболита эналаприлата в сыворотке крови человека методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием. Расчеты при количественном определении проводили методом внешнего стандарта. Калибровочная зависимость носила линейный характер в диапазоне концентраций 1-250 нг/мл [10]. Статистическую обработку проводили с помощью пакета программ SPSS Statistics 22 и Microsoft Office Excel. Сравнение средних данных независимых выборок осуществляли при помощи t-критерия Стьюдента. Достоверным уровнем отличий принимали вероятность не менее 95% (p<0,05). Результаты и обсуждение Распределение обследованных больных АГ по группам в зависимости от СКФ представлено в табл. 1. Деление на группы происходило с учетом современной классификации ХБП [9]. Пациенты, относящиеся к группе ХПБ 5 (СКФ<15 мл/мин), в исследовании не участвовали. Среди обследованных больных в 31% случаев имело место снижение СКФ<60 мл/мин, причем у 9 (3%) пациентов СКФ составляла менее 30 мл/мин. Указанное свидетельствует о высокой распространенности ХБП среди больных АГ. Частота назначения различных доз эналаприла больным в сравниваемых группах представлена в табл. 2. Наиболее часто эналаприл назначался в суточных дозах от 10 до 20 мг. При проведении ТЛМ эналаприла у обследованных больных АГ со сниженной СКФ (<60 мл/мин) концентрация в сыворотке крови основного метаболита была в 1,5-2 раза выше, чем у больных с СКФ>60 мл/мин (табл. 3). Клинически при этом повышение концентрации эналаприлата в ряде случаев сопровождалось нежелательными побочными эффектами препарата (головная боль, головокружение, артериальная гипотония) и требовало коррекции дозировки, а у некоторых больных - отмены препарата. Сравнение концентраций эналаприла и эналаприлата в сыворотке крови пациентов со сниженной и нормальной СКФ, принимающих эналаприл в разных суточных дозах, представлено в табл. 4. У обследованных пациентов в обеих сравниваемых группах (10 и 20 мг эналаприла в сутки) концентрация ЭТ1 и ЭТ2 была существенно выше у лиц со сниженной СКФ. Однако статистически значимые различия концентраций эналаприлата через 4 ч после приема препарата имели место лишь у лиц, получавших эналаприл в дозе 20 мг/сут. В указанной группе средняя концентрация ЭТ2 составляла 99,9±14 нг/мл, что в 2 раза превышало верхнюю границу терапевтического диапазона (10-50 нг/мл).Именно в этой группе некоторые пациенты предъявляли жалобы на головную боль, головокружение, эпизоды снижения АД. В качестве примера приводим следующий клинический случай. Пациентка Б., 78 лет, поступила в стационар в связи с развитием гипертонического криза с жалобами на головную боль, головокружение. При обследовании пациентки по данным биохимического анализа крови выявлено снижение СКФ - по формуле CKD-EPI=36 мл/мин. Назначена терапия эналаприлом в дозе 10 мг/сут (по 5 мг 2 раза в день). Однако, несмотря на стабилизацию АД, сохранялись жалобы на головокружение и головную боль, особенно в обеденное и вечернее время. Многократно в течение недели зафиксированы эпизоды снижения АД до 105/50 мм рт. ст. С учетом сохраняющихся жалоб и имеющейся ХБП было проведено определение концентрации эналаприла и эналаприлата в сыворотке крови. В 1-й пробе (перед очередным приемом препарата) концентрация активного вещества - эналаприлата (ЭТ1) была в рамках терапевтического диапазона (ТД) - 40,3 нг/мл (норма 10-50 нг/мл). Однако во 2-й пробе (через 4 ч после приема препарата) концентрация ЭТ2 на пике действия составила 97,4 нг/мл, что почти в 2 раза превышало ТД. С учетом полученных данных дозировка эналаприла была снижена до 2,5 мг 2 раза в день. С целью полноценного контроля АД к терапии был добавлен амлодипин 2,5 мг/сут. АД при повторных измерениях у пациентки оставалось в пределах нормы (<130/80 мм рт. ст.), не отмечалось эпизодов гипотонии. Субъективно отметила улучшение самочувствия, отсутствие головной боли и головокружения. Через 3 дня проведен повторный ТЛМ препарата: в 1-й пробе ЭТ1 - 28,5 нг/мл; во 2-й пробе ЭТ2 - 53,9 нг/мл (верхняя граница ТД). Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии. Выводы 1. При проведении ТЛМ эналаприла у обследованных пациентов с АГ и сниженной СКФ (<60 мл/мин) концентрация в сыворотке крови основного метаболита была в 1,5-2 раза выше, чем у больных с сохраненной СКФ. 2. При назначении эналаприла в высоких дозах больным со сниженной СКФ концентрация ЭТ1 и ЭТ2 значительно превышала аналогичные показатели у больных с нормальной СКФ и в ряде случаев выходила за рамки терапевтического диапазона, что свидетельствовало о необходимости рассмотрения вопроса о коррекции схемы лечения. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Marina V. Zhuravleva

Scientific Center for Expertise of Pharmaceuticals for Medical Use; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

D. Sci. (Med.), Prof Moscow, Russia

Aleksei B. Prokofiev

Scientific Center for Expertise of Pharmaceuticals for Medical Use; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Artem I. Dmitriev

Scientific Center for Expertise of Pharmaceuticals for Medical Use

Email: dmitriev-doc@mail.ru
Research Officer Moscow, Russia

Sergei A. Belkov

Scientific Center for Expertise of Pharmaceuticals for Medical Use

D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Evgenii S. Melnikov

Scientific Center for Expertise of Pharmaceuticals for Medical Use; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Cand. Sci. (Pharmaceut.) Moscow, Russia

Tatiana A. Rodina

Scientific Center for Expertise of Pharmaceuticals for Medical Use

Cand. Sci. (Chemical) Moscow, Russia

Andrei A. Danko

Scientific Center for Expertise of Pharmaceuticals for Medical Use

Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

References

Supplementary files