Renal dysfunction in patients with cardiovascular disease. The effects of blockers of the renin-angiotensinaldosterone system

Full Text

Р аспространенность нарушений функций почек (фильтрационной, концентрационной, выде- лительной) в популяции сопоставима с такими социально значимыми проблемами, как артериаль- ная гипертензия (АГ), сахарный диабет и ожирение. Признаки повреждения почек и/или снижение ско- рости клубочковой фильтрации (СКФ) выявляют как минимум у каждого десятого представителя в общей популяции, распространенность нарушения функ- ций почек в популяции разных стран примерно та- кая же [1]. При этом отмечается неуклонный рост за- болеваемости нозологиями, сопровождающимися нарушением функции почек, как в Российской Федерации, так и во всем мире [2, 3]. Широкая распространенность заболеваний, со- провождающихся снижением СКФ, привела к необходимости создания единых подходов к ведению пациентов с нарушением функций почек разной этиологии. В 2002 г. Национальным почечным фон- дом США впервые была предложена концепция над- нозологического понятия «хроническая болезнь почек» (ХБП) [4]. Согласно рекомендациям Научно- го общества нефрологов России и Комитета экспер- тов Российского кардиологического общества на- личие почечного повреждения независимо от ве- личины СКФ также расценивается как ХБП [5]. По- добный подход позволяет выявлять пациентов с по- чечной дисфункцией (ПД) наиболее ранней стадии, в которой процессы почечного повреждения могут быть обратимы. В США около 8 млн взрослых имеют ХБП с нарушением выделительной функции как минимум III стадии (СКФ<60 мл/мин/1,73 м2) [6], что подчеркивает актуальность обсуждаемой проблемы. Проблема ПД и ее влияние на исходы у разных групп кардиологических пациентов продолжают ши- роко обсуждаться. Увеличение числа больных с ише- мической болезнью сердца (ИБС) и ПД может быть объяснено как увеличением доли пациентов старшего возраста [7], учитывая известную ассоциацию сниже- ния функции почек с возрастом, так и влиянием все более часто встречающейся фоновой и сопутствую- щей патологии (сахарного диабета типа 2, АГ, хрони- ческой сердечной недостаточности - ХСН). Известно, что госпитальная летальность вследствие острой ДП в общей популяции составляет 41%; среди больных с инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST - 55%, среди пациентов с ИМ без подъема ST - 22% [8]. По данным F.Masoudi и соавт. [9], в США среди пациен- тов госпиталей нормальная функция почек определя- лась лишь в 16% случаев, легкое снижение функции почек (СКФ 60-89 мл/мин/1,73 м2) - 43%, умеренное (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) - 32% и выраженное (СКФ<30 мл/мин/1,73 м2) - в 9%. Госпитальная ле- тальность у больных с сопутствующей ХБП состав- ляет 21% по сравнению с 6-8% в общей популяции пациентов с ИМ [10]. ПД имеет сложный механизм реализации негатив- ного влияния на прогноз у пациентов с ИБС, компо- нентами механизма являются также назначение ме- нее интенсивного лечения [11] и изменения фарма- кокинетики/фармакодинамики препаратов [12]. Именно поэтому для улучшения прогноза у данной категории больных необходим комплексный под- ход, включающий изменение образа жизни, сниже- ние протеинурии, нормализацию артериального давления (АД), коррекцию дислипидемии, анемии, инсулинорезистентности, гиперсимпатикотонии, гиперурикемии. Для пациентов с ИБС в сочетании с ПД крайне важно обеспечить как кардио-, так и неф- ропротекцию, поскольку патология двух этих систем образует «порочных круг». В связи с этим позиция всех лекарственных средств, применяемых для лечения сердечно-сосу- дистых заболеваний (ССЗ), оценивается по влия- нию на функции почек. Наиболее очевидны эффек- ты нефропротекции у препаратов, ингибирующих эффекты ренин-ангиотензин-альдостероной си- стемы (РААС). Эффективность и безопасность прие- ма ингибиторов ангиотензинпревращающего фер- мента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотен- зина (АТ) II (БРА) у пациентов с ПД и ССЗ иссле- дуются достаточно давно, поскольку доказано про- грессирование обеих патологий на фоне активации РААС [13]. Активация РААС приводит к высвобожде- нию ренина почками, эндотелием и другими тканя- ми с последующим каскадом физиологических ре- акций. Ренин катализирует образование АТ I, кото- рый затем при помощи АПФ конвертируется в ак- тивный AT II, обладающий целым рядом биологиче- ски активных свойств. Реализация негативного влияния AT II на почки и сердечно-сосудистую си- стему сложна и заключается в повышении систем- ного и внутриклубочкового давления, стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, кардиомиоцитов, мезангия и фибробластов почеч- ных клубочков, процесса ремоделирования сердца, а также в активации синтеза альдостерона, высво- бождения медиаторов воспаления с развитием эн- дотелиальной дисфункции и оксидативного стрес- са [13]. Реализация нефропротективного эффекта ИАПФ/ БРА происходит не только посредством снижения уровня АД, но и благодаря самостоятельному анти- протеинурическому эффекту ввиду уменьшения концентрации AT II и альдостерона. В националь- ных рекомендациях по кардио-нефропротекции за 2014 г. подробно описана стратегия назначения ИАПФ и БРА, которые были отнесены к препаратам 1-й линии. Стоит отметить, что выдвинутая теория повышения благоприятного эффекта при комбина- ции ИАПФ и БРА не нашла подтверждения и не была рекомендована к широкому применению [14]. Не- смотря на указанные рекомендации, по данным D.Brauser от 2015 г., ИАПФ и БРА недостаточно ак- тивно рекомендуются при выписке пациентам после ИМ с ХБП [15]. В настоящее время имеется огромный опыт как клинических исследований, так и реальной практики применения ИАПФ. Благодаря накопленному опыту подход к выбору оптимального ИАПФ у большего числа практических врачей становится результатом тщательного анализа отечественных и зарубежных данных. При этом нефропротективные свойства препаратов являются основным требованием при лечении пациентов с ПД. По современным представ- лениям, ИАПФ занимают лидирующие позиции в плане нефропротекции у больных как с ССЗ, так и при паренхиматозных заболеваниях почек [16]. За последние десятилетия исследованы более 30 хими- ческих соединений, относящихся к классу ИАПФ [17]. Одним из наиболее эффективных, безопасных и эко- номичных ИАПФ является фозиноприл натрия (Моноприл®). Клинически важным отличием фози- ноприла от многих других ИАПФ является наличие в его химической формуле остатков фосфинильной кислоты. Эта особенность структуры придает препа- рату ряд уникальных свойств, отличающих его от других препаратов данного класса, и позволяет отне- сти его к третьей, наиболее современной генерации ИАПФ [18]. Прежде всего необходимо отметить высокую липо- фильность фозиноприла: индекс липофильности со- ставляет более 2,0 ЕД, в то время как у периндоприла- та он равен 0,872 ЕД, у эналаприлата - 0,108 ЕД [19]. Благодаря липофильности фозиноприлат легко про- никает во все органы и ткани организма и ингибиру- ет не только циркулирующий АПФ, но и тканевые его формы в сердце, легких, почках и головном мозге. Та- ким образом, наступает инактивация как системной, так и местных РААС. В экспериментальных исследо- ваниях доказано, что фозиноприлат подавляет ак- тивность АПФ в сердечной мышце в большей степе- ни, чем рамиприлат и эналаприлат [20], что может лежать в основе более выраженного (по сравнению с другими препаратами группы) кардиопротективно- го потенциала. Еще одно отличительное свойство фозиноприла, играющее важную роль при назначе- нии препарата в клинической практике, - его двой- ной взаимозаменяемый путь элиминации [21]. В от- личие от каптоприла, эналаприла и лизиноприла, ко- торые выводятся из организма в основном почками, у фозиноприла два основных пути элиминации - по- чечная экскреция и выведение с желчью, причем при снижении функции почек увеличивается выведение активного метаболита с желчью, и, наоборот, при печеночной недостаточности повышается экскре- ция с мочой. Имеются указания на то, что у больных с высоко выраженной дисфункцией почек по крайней мере за 10 сут терапии фозиноприл практически не накапливается в организме, что нивелирует риск ку- муляции препарата [22]. По данным специальных фармакокинетических исследований, у пациентов с циррозом печени экскреция фозиноприлата с мочой возрастает в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми лицами, у больных с почечной недостаточностью в 2-3 раза усиливается печеночный путь выведения. Таким образом, при изолированном нарушении функций печени или почек в большинстве клиниче- ских ситуаций площадь под кривой «концентра- ция-время» на фоне терапии фозиноприлом не бу- дет отличаться от таковой у здоровых добровольцев [23]. Описанная особенность предопределяет ис- пользование препарата в терапии заболеваний орга- нов кровообращения в первую очередь у пациентов с ПД: больных с ИБС, пожилых лиц, имеющих в боль- шинстве случаев сопутствующую патологию, в том числе диабетическую нефропатию. Эффективность и безопасность применения фо- зиноприла у пациентов разных групп многократно и убедительно доказаны результатами клинических испытаний, в том числе и выполненных в России, что делает препарат фозиноприл одним из самых изученных и доказавшим свою безусловную эффек- тивность, безопасность и экономическую обосно- ванность [24]. Особо ценны исследования, демон- стрирующие органную протекцию на фоне приме- нения препарата. Так, результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования PHYLLIS (The Plaque Hypertension Lipid-Lowering Italian Stu- dy) продемонстрировали тормозящий эффект тера- пии фозиноприлом на прогрессирование атеро- склероза сонных артерий у пациентов с АГ [25]. В исследовании PREVEND-IT (Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial) на 864 пациентах с АГ и микроальбуминурией доказа- но, что терапия фозиноприлом предотвращает про- грессирование последней, а также тормозит разви- тие сердечно-сосудистых осложнений. Лечение фо- зиноприлом в дозе 20 мг/сут в течение 46 мес при- вело к уменьшению уровня микроальбуминурии на 26% по сравнению с плацебо, а уровня сердечно-со- судистой смертности и госпитализаций вследствие заболеваний органов кровообращения - на 40%. Применение правастатина в этом же исследовании никак не повлияло на функцию почек, а риск воз- никновения кардиоваскулярных событий снизился только на 13% [26]. Нефропротективный эффект фо- зиноприла был доказан также в прямом сравнитель- ном исследовании эффективности фозиноприла и пролонгированного нифедипина GITS у больных с первичным поражением почек и АГ. Снижение про- теинурии при применении фозиноприла составило 57% от исходного уровня, при этом на фоне приема нифедипина GITS наблюдалось увеличение уровня протеинурии на 7% [27]. В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании FAMIS (Fosinopril in Acute Myocardial Infarction Study) было показано, что раннее добавление фозиноприла (менее чем за 9 ч от начала симптоматики) к тромболитической терапии у больных с острым ИМ передней локализации при- водит к достоверному снижению на 36,2% частоты смертельных исходов и случаев развития тяжелой ХСН в отдаленном периоде [28]. Известно, что фози- ноприл обладает уникальными метаболическими свойствами, это выделяет его среди других ИАПФ и делает препаратом выбора для лечения больных с ПД самой разнообразной этиологии. Не столь однозначные результаты были получены при изучении 3-й группы препаратов, блокирующих РААС, - прямого ингибитора ренина (алискирена). С одной стороны, показано, что добавление алиски- рена к стандартной терапии ИАПФ или БРА не улуч- шает сердечно-сосудистые и почечные исходы [29]. С другой - имеются исследования, показывающие значительное снижение уровня NT-proBNP при соче- танном приеме алискирена с ИАПФ/БРА [30]. Алиски- рен как в монотерапии, так и при сочетании с ИАПФ/БРА достоверно уменьшает экскрецию альбу- мина с мочой и замедляет развитие тубулоинтерсти- циального фиброза [31]. В эксперименте на живот- ных выявлено, что алискирен уменьшает выражен- ность тубулярной атрофии [32], снижает почечный фиброз и апоптоз после хронической почечной ише- мии, а также отложение интерстициального коллаге- на I [33]. Показано, что как самостоятельный прием алискирена, так и комбинация его с лозартаном по сравнению с монотерапией лозартаном значимо снижают концентрацию альдостерона [34], который повреждающе действует на эндотелий и ассоцииру- ется с повышенным риском развития ИМ и инсульта, неблагоприятным их исходом [35]. По данным неко- торых исследований, прием алискирена ассоцииро- вался с достоверным снижением уровней маркеров повреждения почек (в том числе NGAL - neutrophil gelatinase-associated lipocalin) и предотвращал разви- тие нефрофиброза [36]. Все перечисленные исследо- вания являются мелкомасштабными. В 2012 г. были опубликованы результаты крупномасштабного иссле- дования с применением алискирена (ALTITUDE - Alis- kiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiorenal End- points), включившего более 8 тыс. пациентов, где со- четанный прием алискирена с ИАПФ или БРА не толь- ко не улучшал прогноз, но и приводил к увеличению риска развития нежелательных явлений [37]. Данные именно этого исследования легли в основу рекомен- даций, согласно которым комбинация приема алис- кирена и ИАПФ/БРА нецелесообразна. Однако стоит отметить, что полученные результаты исследования ALTITUDE могут быть обусловлены высокими дозами алискирена (300 мг/сут) и ИАПФ/БРА. Необходимость дальнейшего изучения прямого ингибитора ренина диктуется тем, что имеются дан- ные о самостоятельной негативной роли ренина/проренина, которая реализуется при связы- вании данных веществ с рецепторами ренина/про- ренина и проявляется фиброзом, гипертрофией и апоптозом клеток. При этом описанные механизмы реализуются на фоне приема ИАПФ или БРА [38]. Так- же приводятся данные о том, что терапия ИАПФ или БРА ведет к компенсаторному увеличению концент- рации ренина/проренина [39]. Прямой ингибитор ренина не только снижает активность ренина сыво- ротки с уменьшением образования АТ I, АТ II и альдо- стерона, но и связывает плазменный проренин, пре- пятствует соединению ренина/проренина со специ- фическими рецепторами [40]. Известно, что при ХБП происходит задержка солей и жидкости, приводя к повышению АД, что делает при- менение диуретиков патогномоничным. Назначение в дополнение к ИАПФ/БРА диуретиков достоверно сни- жает уровень АД и альбуминурии. Однако стоит пом- нить, что у больных с СКФ<30 мл/мин/1,73 м2 эффек- тивность тиазидных диуретиков значительно снижа- ется и растет риск развития неблагоприятных эффек- тов. Пациентам с выраженной ПД необходимо назна- чать петлевые диуретики [41]. При назначении антагонистов альдостерона больным с ПД следует соблюдать осторожность, поскольку их прием может привести к гипотонии и гиперкалиемии, что требует тщательного монито- ринга АД и электролитов крови [42]. Установлено, что антагонисты альдостерона оказывают анти- альбуминурический, антигипертензивный и анти- фибротический эффекты, благодаря чему снижают скорость прогрессирования ПД. Также эффектив- ность данной группы препаратов может объ- ясняться альдостероновым «провалом» на фоне приема ИАПФ/БРА, характеризующимся возвраще- нием к исходной концентрации альдостерона у 50% пациентов после 1 мес регулярного приема ИАПФ/БРА [43]. Таким образом, ХБП является атрибутом многих ССЗ, а блокада РААС - один из самых важных путей нефропротекции. Среди большого спектра ИАПФ у пациентов с ХБП необходимо отдавать предпочте- ние препаратам с доказанными нефропротекторны- ми свойствами, а также имеющим двойные пути вы- ведения, например фозиноприлу (Моноприл®).

About the authors

T. N Zvereva

cientific Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; Kemerovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: zverevat25@mail.ru
650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovyi bul'var, d. 6

M. V Zykov

Scientific Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; City Hospital №4

Email: mvz83@mail.ru
650029, Russian Federation, Kemerovo, ul. Voroshilova, d. 22a

O. L Barbarash

cientific Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; Kemerovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: olb61@mail.ru
650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovyi bul'var, d. 6

References

Supplementary files