Antihypertensive and pleiotropic activity of the calcium antagonist amlodipine in patients with arterial hypertension and obesity

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) в современном мире стала проблемой глобального масштаба. Опасность повышенных уровней артериального давления (АД) заключается в развитии неблагоприятных поражений органов-мишеней (сердца, сосудов, мозга, почек), высоком риске сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, мозговой инсульт, хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек с возможным исходом в хроническую почечную недостаточность. С повышенным уровнем АД связано как минимум 7,6 млн смертей в мире ежегодно [1]. Скрининг АГ, проводимый в рамках исследования «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний (ЭССЕ-РФ)» в 9 регионах России (n=15 300), показал, что в целом по России распространенность АГ составляет 44% [2]. Предположительно к 2025 г. распространенность АГ составит 60% населения Земли, т.е. 4,56 млрд [3]. Во многом это следствие глобального постарения населения планеты [4]. Но среди других причин называют избыточное потребление населением поваренной соли и надвигающуюся эпидемию ожирения. У лиц, страдающих ожирением, АГ встречается в 2,9 раза чаще, чем у лиц с нормальной массой тела. У 80% мужчин и 61% женщин во Фремингемском исследовании именно нарастание массы тела являлось причиной развития АГ [5]. Значительно чаще АГ сочетается с абдоминальным типом ожирения. АГ и нарушенный жировой обмен потенцируют друг друга в отношении неблагоприятного влияния на функцию и структуру сердца и сосудов, а также на факторы, вовлеченные в атеротромбогенез. Присоединение ожирения к АГ приводит к более выраженному подъему АД, требует больших доз антигипертензивных препаратов (АГП) и ухудшает приверженность терапии. При выборе АГП для эффективного лечения и контроля АГ у больных с ожирением следует учитывать длительность и выраженность гипотензивного действия лекарства, профиль безопасности, органопротективные свойства, позитивное влияние на метаболические факторы и маркеры атеротромбогенеза. Для лечения АГ у тучных больных в качестве 1-й линии могут применяться все пять групп АГП: антагонисты кальция (АК), .-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, диуретики [6]. В то же время обсуждается вопрос первого выбора АГП для лечения АГ, ассоциированной с нарушенным жировым обменом. В настоящее время для лечения АГ широко применяются дигидропиридиновые АК. Явным преимуществом амлодипина - дигидропиридинового АК III поколения являются высокая биодоступность и тканевая селективность, обеспечивающие сверхдлитель ное действие (24-36 ч), стабильное и равномерное снижение АД в течение суток при сохранении его нормального суточного ритма и частоты сердечных сокращений (ЧСС) [7, 8]. Оценка выраженности антигипертензивного эффекта и проявлений доказанных плейотропных свойств амлодипина при нарушенном жировом обмене позволит уточнить возможности применения лекарственного средства у больных АГ с ожирением. Повышение АД - одно из основных характерных проявлений гиперсимпатикотонии, которой отводится важная роль в генезе как АГ, так и ожирения [9]. Известно, что активация симпатико-адреналовой системы (САС) достигает максимальной степени в условиях физиологического стресса. Применяемое антигипертензивное лечение у больных АГ и ожирением должно быть направлено не только на эффективное снижение АД в условиях покоя, но и на подавление нейроадренергической активности, участвующей в поддержании повышенного уровня АД и определяющей АД-снижающий эффект [10, 11]. В связи с этим актуальным является исследование антигипертензивных эффектов фармакологических средств на фоне провокационных тестов, моделирующих условия развития гипертензивной реакции, например, посредством изометрической нагрузки. Целью исследования было изучение влияния амлодипина (Норваск, Pfizer) на уровни АД, выраженность гипертензивной реакции в условиях нагрузочного теста, показатели липидного и углеводного обмена, тромбоцитарный гемостаз, качество жизни (КЖ) и психологический статус у больных АГ, страдающих ожирением абдоминального типа. Материал и методы В исследование были включены 30 пациентов с АГ (уровень АД.140/90 и <180/110 мм рт. ст.) в возрасте от 37 до 72 лет (средний возраст 55,6±7,4 года). У всех пациентов выявлялось ожирение абдоминального типа с окружностью талии более 94 см для мужчин и более 80 cм для женщин. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Пациенты, включенные в исследование, в течение 2 нед не принимали АГП, но в период повышения АД им разрешался прием короткодействующих препаратов (период «отмывания»). Далее пациентам назначался амлодипин (Норваск, Pfizer) в начальной дозе 5 мг 1 раз в сутки (визит 1). Через 2 нед производился контроль АД (визит 2). В связи с неэффективностью начальной дозы препарата - сохранением систолического АД (САД) 140 мм рт. ст. и более и/или диастолического АД (ДАД) 90 мм рт. ст. и более (в положении сидя при трехкратном измерении с интервалом в 2 мин) у 12 пациентов - доза амлодипина была увеличена до 10 мг/сут. В последующие 4 нед лечения Таблица 1. Влияние терапии амлодипином на ЧСС и уровни «офисного» АД, измеряемые у больных АГ и ожирением в положении сидя и стоя Показатели, M±SD Положение больного Визит 1 (0 нед) Визит 2 (2 нед) Визит 3 (6 нед) Достоверность (р), визит 1 - визит 3 ЧСС, уд/мин сидя 74,6±8,9 72,4±6,2 70,4±6,4 0,002 стоя 79,5±9,5 78,8±7,5 76,9±8,5 0,03 САД, мм рт. ст. сидя 153,3±9,3 138,4±0,53* 131,6±8,7 <0,001 стоя 155,3±8,9 141,3±9,3* 135,4±8,8 <0,001 ДАД, мм рт. ст. сидя 94,6±5,7 86,2±6,9* 82,3±6,9 <0,001 стоя 96,1±6,1 87,4±5,9* 84,6±6,2 <0,001 *р<0,001 - сравнение показателей между визитом 1 и визитом 2. доза препарата не изменялась. Общая продолжительность лечения составила 6 нед, и средняя доза амлодипина в исследовании была 7,1±2,1 мг. После завершения курса терапии пациентам проводилось повторное обследование (визит 3). Методы обследования пациентов включали определение роста (м), массы тела (кг), окружности талии (см), индекса массы тела (кг/м2) и ЧСС (уд/мин). Измерение АД проводилось после 10 мин отдыха по методу Н.С.Короткова с помощью ртутного сфигмоманометра в сидячем положении больного трижды с интервалом 2 мин и однократно через 2 мин в положении стоя. Во время первого визита больного в клинику измерение АД проводилось на обеих руках с последующим выбором руки (с более высоким значением АД) для дальнейшего контроля АД. Дополнительные измерения АД по описанной схеме выполнялись также в положении пациента стоя. Суточное (24-часовое) мониторирование АД (СМАД) проводилось с помощью аппарата СardioTens (Meditech, Венгрия). АД и ЧСС измерялись в «дневной» период (7:00-23:00) с интервалами в 15 мин и в «ночной» период (23:00-7:00) с интервалами в 30 мин. Все пациенты выполняли ручную изометрическую пробу с помощью динамометра, определяющего максимальную силу в «доминантной» руке пациента. Далее пациент в течение 3 мин сжимал динамометр с силой, составляющей 30% от максимальной. АД и ЧСС регистрировались непосредственно перед пробой и в конце 3-й минуты непрерывного сжимания динамометра (значение на пике нагрузки); прирост этих параметров представлял разницу между значениями на пике нагрузки и перед нагрузкой. Рассчитывали параметр «двойного произведения» - ДП (у.е.) по формуле САД.ЧСС/100. КЖ оценивали по анкете Д.М.Аронова и В.П.Зайцева (2002 г.). Оценка психологического статуса больных проводилась по Госпитальной шкале депрессии и тревоги (HADS). Для определения биохимических параметров из локтевой вены в утренние часы после 12-часового голодания и воздержания от курения брали кровь исходно (визит 1) и через 6 нед терапии амлодипином (визит 3). Сыворотку крови получали центрифугированием в течение 20 мин при 2500 об/мин и температуре 4°С. Концентрация липидов (ммоль/л) в крови - общего холестерина (ХС) и триглицеридов определялась на автоанализаторе Airone-200 фирмы Crony S.r.l. (Италия) диагностическими наборами фирмы DiaSys Diagnostic Systems (Германия), концентрация ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) - тем же методом после осаждения из сыворотки апоВ-содержащих липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) фосфовольфраматом натрия с 0,5 М хлорида магния. Уровень ХС ЛПНП вычислялся по формуле W.Friedwald и соавт., 1972. Содержание глюкозы в сыворотке крови (мг/дл) определялось глюкозооксидазным методом на автоанализаторе Aironе-200 (Италия) посредством диагностических наборов Диаком Глюкоза ГО 200 ЗАО «Диаком ВНЦМДЛ», а концентрация иммунореактивного инсулина (мкЕ/мл) - радиоиммунологическим методом посредством стандартных наборов РИОИНС- ПГ 12-5 I производства ХОП ИБОХ (Беларусь) на .-счетчике Minigamma 1275 фирмы LКВ. Для получения цитратной плазмы венозную кровь быстро смешивали с цитратом натрия (0,11 М) в соотношении 9:1 и центрифугировали в течение 15 мин при 1000 об/мин для получения плазмы, богатой тромбоцитами, и затем в течение 15 мин при 3000 об/мин для получения плазмы, бедной тромбоцитами, которая использовалась для разведения плазмы, богатой тромбоцитами, и калибровки прибора. Агрегацию тромбоцитов регистрировали графически на автоматическом двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов (модель 220А НПФ БИОЛА). Для исследования спонтанной агрегации тромбоцитов анализировалась агрегационная кривая, записанная в течение 5 мин без индукторов. В качестве индуктора агрегации тромбоцитов использовали раствор аденозиндифосфорной кислоты (АДФ) в концентрациях 0,5 мкМ и 2,0 мкМ, а также адреналин в концентрациях 0,5, 2,5 и 5,0 мкМ. Оценивалась максимальная агрегация тромбоцитов (в %). Переносимость терапии оценивалась по выраженности симптомов (боли в грудной клетке, сердцебиение, перебои в работе сердца, тошнота, рвота, запоры, панкреатит, головокружение, парестезии, сонливость, бессонница, заложенность носа, насморк, сухой кашель, бронхоспазм, фарингит, зуд, крапивница, покраснение кожных покровов, неприятный привкус во рту, ощущение жжения во рту, глоссит, нарушение зрения, боли в суставах) по баллам: не беспокоит совсем (0 баллов); беспокоит, но не сильно (1 балл); беспокоит сильно (2 балла). Статистическая обработка данных проводилась с использованием компьютерной программы SAS (версия 6.12). Применялись как стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений, ранговых статистик и т.д.), так и известные критерии значимости (.2, t-критерий Стьюдента, F-критерий Фишера). Непрерывные величины представлены в виде среднего показателя и стандартного отклонения (М±SD). Различия, при которых р<0,05, рассматривали как статистически значимые. Результаты Влияние на основные факторы В исследование вошли 11 (36,7%) мужчин и 19 (63,3%) женщин, из которых 20 (66,7%) человек стра Таблица 2. Влияние терапии амлодипином на динамику ЧСС и уровни «офисного» АД при изометрической нагрузке у больных АГ и ожирением Показатели, M±SD Точка измерения по отношению к нагрузке Визит 1 (0 нед) Визит 3 (6 нед) р ЧСС, уд/мин перед нагрузкой 75,3±8,2 71,9±7,6 0,009 на пике нагрузки 90,7±8,5 86,5±8,4 0,002 САД, мм рт. ст. перед нагрузкой 151,0±8,4 131,7±8,2 <0,001 на пике нагрузки 169,7±11,9 149,5±8,7 <0,001 ДАД, мм рт. ст. перед нагрузкой 94,6±5,2 81,7±6,4 <0,001 на пике нагрузки 101,6±6,4 91,3±6,5 <0,001 ДП, у.е. перед нагрузкой 113,7±10,3 94,7±6,7 Недостоверно на пике нагрузки 153,9±15,1 107,5±8,5 <0,05 Таблица 3. Динамика показателей СМАД на фоне терапии амлодипином у больных АГ и ожирением Показатель, М±SD Визит 1 (0 нед) Визит 3 (6 нед) ., % р АД максимальное, мм рт. ст. сутки САД 171,5±18,3 160,9±18,3 -10,6±14,6 <0,001 ДАД 110,5±11,1 103,3±11,0 -7,2±10,1 <0,001 день САД 169,4±17,8 158,3±15,1 -11,1±13,4 <0,001 ДАД 104,4±11,4 102,1±10,4 -7,3±10,5 <0,001 ночь САД 161,2±18,5 154,2±18,1 -7,0±14,3 <0,05 ДАД 104,0±13,5 97,8±11,4 -6,2±9,9 <0,01 АД среднее, мм рт. ст. сутки САД 136,6±14,9 129,8±10,8 -6,8±10,5 <0,01 ДАД 84,3±11,7 79,5±8,4 -4,8±7,3 <0,01 день САД 139,2±14,5 133,2±11,1 -7,1±10,3 <0,001 ДАД 87,6±11,3 82,5±8,9 -5,1±7,3 <0,01 ночь САД 132,2±16,2 126,8±11,5 -6,4±12,0 <0,01 ДАД 80,1±12,7 75,6±8,7 -4,6±7,6 <0,01 дали АГ 1-й степени и 10 (33,3%) - АГ 2-й степени. Длительность АГ составила в среднем 9,6±6,8 года. Наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям имелась у 7 (23,3%) пациентов, и 9 (30%) пациентов курили. Индекс массы тела у пациентов, включенных в исследование, варьировал от 30,7 до 39,2 кг/м2 (средняя величина 31,5±2,9 кг/м2). К концу исследования этот параметр не изменился (средняя величина через 6 нед - 31,5±3,1 кг/м2). Показатель абдоминального ожирения - величина окружности талии оставалась стабильной в течение 6 нед терапии и составляла в среднем по группе на 1-м визите 98,4±6,7 см и на 3-м визите 99,1±6,5 см (р>0,05). ЧСС и уровни «офисного» АД в исследовании измерялись в положении больного сидя и стоя (табл. 1). Если ЧСС, оцениваемая в сидячем положении больного, через 2 нед терапии амлодипином не изменялась, то к 6-й неделе приема препарата она достоверно уменьшалась на 4,2±6,4 уд/мин (-5,6%, р=0,002 к исходному значению). ЧСС, определяемая в положении больного стоя, также к 6-й неделе терапии амлодипином достоверно снижалась на 2,6±5,9 уд/мин (-3,3%, р=0,03 к исходному значению). Уже через 2 нед терапии амлодипином наблюдалось снижение уровней АД (от исходного значения): в сидячем положении больного - САД на 14,9±5,2 мм рт. ст. (-9,7%, р<0,001) и ДАД на 8,4±5,9 мм рт. ст. (-8,9%, р<0,001), а в положении больного стоя - САД на 13,9±5,4 мм рт. ст. (-9,0%, р<0,001) и ДАД на 8,7±5,6 мм рт. ст. (-9,1%, р<0,001); см. табл. 1. К 6-й неделе терапии снижение уровней АД (к исходному значению) было более выраженным: в сидячем положении больного САД уменьшилось на 21,7±8,2 мм рт. ст. (-14,2%, р<0,001) и ДАД - на 12,3±4,6 мм рт. ст. (-13,0%, р<0,001), а в положении больного стоя - САД на 19,8±6,9 мм рт. ст. (-12,7%, р<0,001) и ДАД на 11,5±5,5 мм рт. ст. (-11,5%, р<0,001); см. табл. 1. У больных АГ и ожирением изучалась способность амлодипина контролировать ЧСС и уровни АД в условиях ручной изометрической нагрузки. Через 6 нед терапии амлодипином ЧСС, измеряемая перед и на пике изометрической нагрузки, достоверно уменьшилась на 3,3±6,5 уд/мин (-4,4%, р=0,009) и на 4,2±6,6 уд/мин (-4,6%, р=0,002) соответственно (табл. 2). В то же время ни до начала терапии, ни после него не выявлялось какойлибо разницы в приросте ЧСС в ответ на изометрическую нагрузку: прирост ЧСС на 1-м визите составил 15,4±5,9 уд/мин (20,5%) и на 3-м визите - 14,6±5,4 уд/мин (16,9%, p>0,05 - разница между визитами). После 6-месячного курса амлодипина (препарат Норваск) произошло достоверное снижение (к значению на 1-м визите) как среднего преднагрузочного уровня САД на 19,3±7,4 мм рт. ст. (-12,8%, р<0,001), так и пикового нагрузочного уровня САД на 20,2±11,6 мм рт. ст. (-11,9%, р<0,001); см. табл. 2. Такая же позитивная направленность выявлялось и в отношении динамики средних уровней ДАД (относительно значения на 1-м визите): снижение преднагрузочного ДАД составило 12,9±3,9 мм рт. ст. (-13,6%, р<0,001) и пикового нагрузочного ДАД - на 10,2±5,2 мм рт. ст. (-10,0%, р<0,001). Анализ прироста уровня САД в ответ на изометрическую нагрузку до и после 6 мес терапии амлодипином показал отсутствие разницы: 18,6±6,4 мм рт. ст. (11,1%) на 1-м визите и 17,8±5,4 мм рт. ст. (11,9%) на 3-м визите. В то же время было обнаружено достоверное снижение прироста уровня ДАД в ответ на изометрическую нагрузку. Если на 1-м визите прирост ДАД составил 9,7±4,1 мм рт. ст. (10,6%), то на 3-м визите - 7,0±2,9 мм рт. ст. (6,9%, р=0,012 между визитами). Таблица 4. Динамика показателей липидного спектра крови после терапии амлодипином у больных АГ и ожирением Параметры M±SD Визит 1 (0 нед) Визит 3 (6 нед) р Общий ХС, ммоль/л 6,3±0,7 5,7±0,9 0,03 Триглицериды, ммоль/л 1,5±0,8 1,6±0,7 Недостоверно ХС ЛПНП, ммоль/л 4,4±0,9 3,8±0,9 0,03 ХС ЛПВП, ммоль/л 1,3±0,2 1,3±0,2 Недостоверно Таблица 5. Динамика показателей тревоги и депрессии по шкале HADS на фоне терапии амлодипином у больных АГ и ожирением Показатель, М±SD Оценка тревоги, баллы Оценка депрессии, баллы Визит 1 (0 нед) 6,9±5,1 5,4±4,5 Визит 3 (6 нед) 6,8±4,7 4,9±4,1 р Недостоверно Недостоверно Позитивное снижение средних нагрузочных величин САД и ЧСС после 6 нед приема амлодипина привело к уменьшению средней пиковой величины ДП на 30,2% (р<0,05); см. табл. 2. При этом наблюдалось благоприятное снижение и прироста величины ДП в ответ на изометрическую нагрузку: до лечения прирост ДП был 35,4%, а после терапии достоверно меньше - 13,5% (р<0,05). Динамика показателей СМАД Назначение амлодипина больным АГ с ожирением привело к позитивным изменениям в суточном профиле АД (табл. 3). Достоверное снижение уровней САД и ДАД (максимальных и средних) выявлялись как в период бодрствования больного (днем), так и ночью. Динамика биохимических показателей в исследовании В исследовании изучалось влияние 6-недельной терапии амлодипином на показатели липидного спектра крови. У больных АГ и ожирением на фоне терапии амлодипином отмечалось небольшое, но достоверное снижение уровня общего ХС сыворотки крови (на 9,5%, р=0,03) за счет уменьшения концентрации ХС ЛПНП (на 13,6%, р=0,03); табл. 4. Эффект влияния амлодипина на уровни триглицеридов и ХС ЛПВП был нейтральным. В то же время показатель атерогенности сыворотки крови - величина отношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП - достоверно уменьшился (на 14,7%, р=0,04) через 6 нед приема амлодипина. Концентрация глюкозы и инсулина в сыворотке крови на терапии амлодипином у больных АГ и ожирением оставалась стабильной. В исследовании изучалось влияние амлодипина на агрегацию тромбоцитов спонтанную и индуцированную как АДФ, так и адреналином в разных концентрациях. Спонтанная агрегация тромбоцитов на 1-м визите была 1,2±0,2% и оставалась таковой на 3-м визите (1,2±0,2%, р>0,05 между визитами). Отмечалась позитивная направленность в снижении агрегационной активности тромбоцитов под воздействием индуктора АДФ в концентрациях 0,5 мкМ (на 1-м визите 3,0±0,7% и на 3-м визите 1,9±0,6%, р=0,05) и 2,0 мкМ (32,5±22,1% и 23,9±13,8%, р=0,06, соответственно). Следует отметить отсутствие отрицательного влияния курса терапии амлодипином на динамику агрегационной кривой тромбоцитов, стимулируемых раствором адреналина в разных концентрациях: 0,5 мкМ на 1-м визите 1,4±0,4% и на 3-м визите 1,6±0,9% (р>0,05), 2,5 мкМ 18,9±23,5% и 17,4±18,4% (р>0,05) соответственно и 5 мкМ 35,6±27,4% и 26,5±21,9% (р>0,05) соответственно. Динамика показателей КЖ у больных в исследовании оценивалась методом анкетного опроса. Каждый полученный ответ соответствовал определенному количеству баллов, которые суммировались и сравнивались между 1 и 3-м визитами. До лечения больные хуже оценивали свое КЖ (в -4,8±3,4 балла), но через 6 нед приема амлодипина ситуация благоприятно изменилась. Наблюдалось увеличение количества баллов на 21,9% (до -3,4±2,6, р<0,05 к показателю на 1-м визите), указывающее на улучшение показателей КЖ у больных АГ, страдающих ожирением. Для оценки тревожно-депрессивной симптоматики в динамике на фоне приема амлодипина у больных АГ с ожирением использовалась шкала HADS. Как видно из табл. 5, средний балл по уровню тревоги и депрессии у больных как исходно, так и через 6 нед терапии не выходил за границы нормы. Переносимость терапии Выраженность нежелательных симптомов на терапии амлодипином оценивалась в баллах: 0 баллов - отсутствие симптомов (не беспокоит), 1 балл - умеренная выраженность симптомов (беспокоит, но не сильно) и 2 балла - сильная выраженность симптомов (беспокоит сильно). Терапия амлодипином (препарат Норваск) в течение 6 нед переносилась больными хорошо. В целом выраженность симптомов к концу терапии варьировала в пределах от 0 до 1 балла (средний балл 0,38±0,5). В исследовании не было зафиксировано каких-либо серьезных побочных явлений. Все пациенты принимали амлодипин в назначенной им дозе (5-10 мг) регулярно, и изменений терапии не требовалось. Обсуждение В основе связи АГ с нарушенным жировым обменом лежат различные патогенетические механизмы (увеличение объема циркулирующей крови, задержка натрия, повышение концентрации внутриклеточного кальция Са2+, активация САС и ренин-ангиотензинальдостероновой системы, инсулинорезистентность, гиперпродукция лептина), которые необходимо учитывать при подборе АГП. Известно, что сердце тучного пациента, испытывая чрезмерные нагрузки, пытается компенсировать повышенные метаболические запросы организма за счет увеличения ударного объема и сердечного выброса. При этом развивается тахикардия и соответственно укорачивается диастола, т.е. уменьшается время на расслабление и отдых миокарда. При сочетании АГ с ожирением эти патологические процессы усугубляются. Основной механизм действия амлодипина связан с уменьшением поступления Са2+ через кальциевые L-каналы в клетку. Модулируя эти каналы, амлодипин изменяет клеточный кальциевый ток. L-каналы имеют прямое отношение к лечению АГ [12]. От концентрации Са2+ в цитоплазме зависит сокращение гладкомышечных клеток сосудов, поэтому при подавлении трансмембранного входа ионов Са2+ и его количества в цитоплазме клетки готовность гладкомышечных клеток к сокращению уменьшатся. Хорошая эффективность АК при лечении АГ показана в многочисленных плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях. Известно, что антигипертензивный эффект АК дозозависимый. В нашем исследовании применение амлодипина (Норваск, Pfizer) в дозе 5-10 мг/сут в течение 6 нед у больных АГ 1 и 2-й степени с ожирением привело к значимому снижению уровней САД (на 21,7±8,2 мм рт. ст.) и ДАД (на 12,3±4,6 мм рт. ст.), измеряемых в сидячем положении пациента. При этом отмечен хороший стабильный гипотензивный эффект 5 мг амлодипина, выявляемый уже ко 2-й неделе приема препарата (40% больным потребовался прием 10 мг амлодипина). Под влиянием амлодинина позитивные изменения произошли и в суточном профиле АД, что выражалось в достоверном снижении максимальных и средних уровней САД и ДАД в течение суток, днем и ночью. По данным сравнительных исследований АК снижают уровни АД, по крайней мере, столь же эффективно, как .-адреноблокаторы, диуретики и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [13]. P.Trenkwalder и соавт. (2005 г.) исследовали гипотензивную эффективность амлодипина в сравнении с блокатором рецепторов ангиотензина II кандесартаном у больных АГ (n=294) [14]. Контрольное исследование АД производилось в поликлинике в сидячем положении больного через 12 нед. Оказалось, что амлодипин и кандесартан снизили уровни АД в одинаковой степени: САД на 24,4 мм рт. ст. и 22,3 мм рт. ст. (р>0,05) соответственно, а ДАД - на 14,9 мм рт. ст. и 14,8 мм рт. ст. (р>0,05). Однако самоконтроль уровней АД больным показал большее его снижение под влиянием амлодипина, чем при кандесартане (САД на -7,2 мм рт. ст. и ДАД на -4,8 мм рт. ст., р<0,05). При лечении дигидропиридиновыми АК постоянно обсуждается вопрос рефлекторного повышения симпатического тонуса. В представленной работе была проанализирована динамика уровней АД и ЧСС, измеряемых у больного в положении стоя. Известно, что при переходе пациента в вертикальное положение происходит торможение парасимпатических влияний на сердце и наблюдается повышение тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, что может приводить к некоторому учащению ЧСС и кратковременному росту САД (хотя у здоровых лиц возможно и снижение АД) [15]. У больных АГ и ожирением, включенных в исследование, переход из сидячего положения в положение стоя сопровождался также некоторым достоверным ростом уровня АД и ЧСС как до начала терапии, так и после 6-недельного приема амлодипина. Но при этом средние уровни САД и ДАД после лечения оставались в пределах рекомендуемых целевых значений (ниже 140/90 мм рт. ст.). В положении больного стоя снижение уровней АД на терапии амлодипином составило 19,8±6,9/11,5±5,5 мм рт. ст. Амлодипин взаимодействует с кальциевыми ионными каналами путем ассоциации/диссоциации в месте связывания с рецептором, что обеспечивает постепенное начало его действия, благодаря чему снижается вероятность развития рефлекторных изменений сердечного ритма. В отличие от многих других АК амлодипин не увеличивает концентрацию катехоламинов в плазме крови и не стимулирует активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что имеет большое значение в предупреждении рефрактерной тахикардии [16, 17]. Это особенно актуально для больных АГ, страдающих ожирением. В представленном исследовании прием амлодипина в дозах 5-10 мг/сут не только обеспечил устойчивую нормализацию АД, но и приводил к достоверному уменьшению ЧСС к 6-й неделе терапии (но не ко 2-й неделе), измеряемой в положениях пациента сидя (-4,2±6,4 уд/мин) и стоя (-2,6±5,9 уд/мин). Очевидно, что положительное (снижение) влияние амлодипина на ЧСС - суррогатный маркер симпатической активности сердца, проявляется при более длительном применении препарата (в нашем исследовании это 6 нед) [18]. В настоящем исследовании у больных АГ и ожирением изучалась способность амлодипина контролировать гипертензивную реакцию организма, развивающуюся в ответ на изометрическую нагрузку. Изометрическое напряжение мышц есть статическая работа без укорочения мышечного волокна (сжимание, удержание тяжести, попытка сдвинуть с места тяжелый предмет, поддержание тела в разных позах, особенно в напряженных). Установлено, что изометрические (статические) нагрузки в отличие от динамических являются энергетически неэкономичными. Но несмотря на то, что при изометрической нагрузке мышечная работа не выполняется, происходят значительные траты энергии и оказывается отрицательное воздействие на сердечно-сосудистую систему. Изометрические нагрузки провоцируют неадекватное повышение АД и наибольшее возрастание постнагрузки на сердце в условиях практически не меняющегося общего периферического сосудистого сопротивления [19, 20]. При изометрическом напряжении повышается концентрация катехоламинов в крови [21]. Из-за резкого возрастания внуримышечного давления при изометрическом сокращении частично или полностью может блокироваться кровоснабжение напряженных мышц, что создает условия для раннего развития молочнокислого ацидоза [22, 23]. Это означает, что энергообеспечение изометрической нагрузки (30% от максимальной), выполняемой больными АГ и ожирением, происходит преимущественно по анаэробному пути с образованием кислородного долга. Поэтому в период выполнения изометрической нагрузки в значительной степени увеличивается потребность миокарда в кислороде, что выражается в том числе в учащении ЧСС и росте величины ДП. У больных АГ и ожирением такая реакция в ответ на изометрическую нагрузку наблюдалась как до начала лечения, так и после. При этом в ответ на изометрическую нагрузку до начала и после терапии не имелось различий в приросте ЧСС (15,4 уд/мин и 14,6 уд/мин соответственно) и уровня САД (18,6 и 17,8/ мм рт. ст.). Однако следует подчеркнуть, что терапия амлодипином привела к сдерживанию роста средних величин ЧСС и САД на пике изометрической нагрузки: эти показатели были достоверно ниже, чем до начала терапии, соответственно на 4,6% (р=0,002) и 11,9% (р<0,001). Важный момент: прием амлодипина не только обеспечил достоверное снижение среднего уровня ДАД на пике изометрической нагрузки (на 10,2 мм рт. ст.), но и приостановил его прирост в ответ на статическую нагрузку (на -6,9%). Известно, что изометрические нагрузки сопровождаются в большей степени неадекватным повышением именно ДАД [19, 20]. Показатель ДП, объединяя САД и ЧСС, наиболее четко отражает величину гемодинамической нагрузки на сердечно-сосудистую систему у больных АГ. Динамика величины ДП является косвенным отражателем потребления кислорода миокардом, а также, по мнению отдельных авторов, связана с нейрогуморальным статусом, эндотелиальной дисфункцией, тромбообразованием у больных АГ и ишемической болезнью сердца и отражает эффективность сердечнососудистой терапии [24]. После 6 нед лечения амлодипином у больных АГ и ожирением отмечалось достоверное снижение средней величины ДП на пике изометрической нагрузки (на 30,2%, р<0,05), сочетающееся с меньшим (на 21,9%, р<0,05) приростом этого параметра в ответ на изометрическое сокращение мышц (с интенсивностью 30% от максимального). Это может указывать на возможность препарата Норваск снижать потребность миокарда в кислороде в ответ на физическую нагрузку, а не только увеличивать коронарный кровоток. В условиях активации САС, характерной для АГ и ожирения абдоминального типа, увеличивается реактивность клеток, в частности тромбоцитов, на адренергические воздействия. Имеется прямая взаимосвязь активации метаболизма катехоламинов с увеличением агрегационной способности тромбоцитов. Идентичность .2-адренорецепторов тромбоцитов и сосудистой стенки позволяет рассматривать тромбоциты в качестве модели для оценки состояния реактивности клеток, опосредованной через перечисленные рецепторы в условиях антигипертензивной терапии у больных АГ и ожирением. В настоящем исследовании не было зафиксировано отрицательного влияния лечения амлодипином на динамику агрегации тромбоцитов, индуцированной адреналином - стимулятором .2-адренорецепторов тромбоцитов, что можно расценивать как положительный факт. В то же время у больных АГ и ожирением отмечалась позитивная направленность в снижении агрегационной активности тромбоцитов под воздействием индуктора АДФ. Известно, что Са2+ играет определенную роль в функциональной активности тромбоцитов, включая процессы их адгезии и агрегации [25]. В литературе имеются указания на способность амлодипина замедлять агрегацию тромбоцитов, а также обеспечивать вазопротекцию [26]. Установлено, что одним из механизмов такого позитивного влияния амлодипина может быть его способность угнетать синтез тромбоксана А2, а также стимулировать активность эндотелиальной синтазы оксида азота и продукцию оксида азота [27]. В исследовании выявлялось достоверное снижение уровня общего ХС (на 9,5%, р=0,03) и ХС ЛПНП (на 13,6%, р=0,03) сыворотки крови. К настоящему времени имеется достаточное количество экспериментальных (в опытах in vitro и на животных) и клинических данных, подтверждающих способность АК тормозить процессы атерогенеза, в том числе на раннем этапе. Реализация этого возможна в том числе через антиоксидативный (торможение окисления частиц ЛПНП) и противоатерогенный (уменьшение захвата эфиров ХС макрофагами и снижение внутриклеточной аккумуляции липидов) механизмы [26]. Известно, что амлодипин нормализует инсулиновый ответ на нагрузку глюкозой у инсулинорезистентных пациентов с АГ. В нашем исследовании у больных АГ, ассоциированной с ожирением, концентрация глюкозы и инсулина в сыворотке крови, взятой натощак, на терапии амлодипином оставалась стабильной. Благоприятные результаты 6-недельного лечения амлодипином больных АГ и ожирением были сопряжены с улучшением показателей КЖ и стабильностью параметров психологического статуса. Метаанализ 2014 г. однозначно продемонстрировал преимущество применения амлодипина при длительном лечении АГ (n=87 257) в сравнении с лечебными режимами, не использующими этот препарат [28]. Снижение частоты развития основных конечных точек у больных АГ при применении амлодипина в сравнении с другими препаратами составляло: инфаркта миокарда -9% (р=0,03), инсульта -16% (0,00001), всех серьезных сердечно-сосудистых осложнений -10% (р=0,02) и общей летальности -5% (р=0,01) без отрицательного влияния на развитие случаев сердечной недостаточности. Заключение Таким образом, у больных АГ и ожирением была продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность амлодипина (Норваск, Pfizer). Показано, что амлодипин обладал способностью контролировать гипертензивную реакцию, развивающуюся в ответ на изометрическую нагрузку (т.е. в условиях стресс-тестирования), что может приводить к снижению гемодинамической нагрузки на органы-мишени и в конечном итоге к улучшению прогноза при АГ. Следует отметить, что амлодипин может активно применяться для коррекции и контроля уровня АД при гиперсимпатикотонии, являющейся отличительной характеристикой АГ, ассоциированной с ожирением абдоминального типа.

About the authors

M. G Bubnova

State Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mbubnova@gnicpm.ru
101990, Russian Federation, Moscow, Petroverigsky per., d. 10, str. 3

D. M Aronov

State Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

101990, Russian Federation, Moscow, Petroverigsky per., d. 10, str. 3

I. V Kuznetsova

State Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

101990, Russian Federation, Moscow, Petroverigsky per., d. 10, str. 3

V. A Vygodin

State Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

101990, Russian Federation, Moscow, Petroverigsky per., d. 10, str. 3

References

Supplementary files