Markers of subclinical atherosclerosis in the ten-year risk estimation of cardiovascular events

Full Text

Связанная с атеросклерозом сердечно-сосудистая патология с середины XX в. стала одной из ведущих причин заболеваемости и смертности населения и приобрела характер эпидемии. В результате сформировался эпидемиологический подход к изучению этой группы заболеваний, что привело к разработке принципиально новых методов их профилактики и лечения. Многочисленные эпидемиологические и популяционные исследования, проведенные в течение последнего полувека, вполне справедливо концентрировались на изучении факторов риска атеросклероза и его клинических осложнений, в первую очередь ишемической болезни сердца [1]. Результатом этих исследований явилась разработка известных систем стратификации, основанная на концепции «больших» факторов риска (Фремингемская модель, модели PROCAM, SCORE). Все отмеченные системы оценки сердечно-сосудистого риска в первую очередь ориентированы на выделение когорты больных высокого риска, поскольку именно в этой группе больных медикаментозная коррекция факторов риска наиболее эффективно предотвращает сердечно-сосудистую смертность [2]. В тех случаях, когда риск развития осложнений атеросклероза считается низким, рекомендуется консервативная тактика, основанная на мероприятиях по изменению образа жизни. Одним из основных ограничений подхода с позиций «высокого риска» является его относительно небольшое влияние на распространенность определенного заболевания в популяции в целом. В то же время наибольшее абсолютное число случаев развития осложнений атеросклероза отмечается у лиц с низким риском, при котором определяются относительно нормальные концентрации холестерина в крови и уровни артериального давления [3]. В целом примерно 75% осложнений атеросклероза в популяции приходится на лиц с низким и средним риском [4] или, иными словами, на лиц с бессимптомным атеросклерозом. Таким образом, понятие низкого риска не означает его полное отсутствие. И, поскольку лиц с бессимптомным атеросклерозом очень много, именно они определяют развитие сердечно-сосудистых осложнений в популяции в целом. Цель исследования: изучить информативность маркеров субклинического атеросклероза в оценке риска развития сердечно-сосудистых осложнений по результатам 10-летнего наблюдения за изолированной выборкой мужчин. Материалы и методы Работа основана на результатах комплексного обследования состояния здоровья социально однородной группы мужчин без клинических проявлений атеросклероза, находящихся на динамическом наблюдении в обусловленные протоколом исследования сроки. Общее число обследованных мужчин - 207, средний возраст при первичном обследовании - 45,6 года, количество валидных наблюдений - 2414 (за 10 лет). Каждый пациент проходил углубленное медицинское обследование, включавшее сбор жалоб, врачебный осмотр, общеклинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, регистрацию электрокардиограммы, ультразвуковое исследование (УЗИ) сердца, консультации специалистов (кардиолога, эндокринолога и сосудистого хирурга) не реже 2 раз в год. Для оценки структурно-морфологических признаков субклинического атеросклероза использовалось УЗИ общих сонных (ОСА) и бедренных артерий (БА). Диагностика проводилась по очереди 2 специалистами на аппарате Logiq 400 (США). Атеросклеротическая бляшка определялась как фокальная структура, выступающая в просвет артерии не менее чем на 0,5 мм или на 50% от толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) прилегающих участков. По величине ТКИМ факт субклинического атеросклероза устанавливался в том случае, если ее величина была равна или превышала среднее ее значение в 75-м перцентиле с коррекцией по возрасту и полу [5, 6]. Из «больших» факторов риска наиболее распространенными по частоте выявления были нарушения липидного обмена (86%). Артериальная гипертония 1-2-й степени была диагностирована у 1/4 мужчин, 1/3 из них была активными курильщиками. На протяжении 10 лет была получена достоверная информация обо всех случаях болезней, которые укладывались в понятие ««комбинированная конечная точка» (ККТ). Общее количество этих событий составило 20 (9,7%): инфаркт миокарда - 4, стенокардия - 10, стенозирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей - 3 и острое нарушение мозгового кровообращения (ишемический инсульт) - 3 (табл. 1). Сердечно-сосудистых событий с фатальным исходом за отмеченный период времени не было. Общее количество наблюдений за отмеченными больными составило 506 (1-я группа). Вторую группу составили 187 пациентов, свободных от сердечно-сосудистых событий (общее количество наблюдений - 1908). Математическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета прикладных статистических программ CCS Statistica for Windows v.6.0.437.0 (2002 г.). Результаты и обсуждение Оценка риска по модели SCORE за весь 10-летний период наблюдения показала, что он оценивался в исследуемой выборке как низкий и средний (45,8 и 34,4%). Высокий риск за весь период наблюдения выявлялся в 19,9% случаев. Среднестатистический абсолютный 10-летний риск клинических осложнений атеросклероза по модели SCORE [7] в группе больных, достигших ККТ, как при первичном обследовании, так и на всем протяжении исследования расценивался как средний (от 11,2 до 14,1%). Во 2-й группе (без событий) средняя величина риска была значимо ниже и составляла 8,1% при первичном обследовании и 7,8% к окончанию периода наблюдения (p<0,05). Из 20 документально доказанных исходов к категории высокого/очень высокого 10-летнего риска развития ишемической болезни сердца и ее эквивалентов были отнесены: при исходном обследовании - 9 (45%) больных, во все последующие годы наблюдения - от 7 до 8 (35-40%) больных. Последующее тестирование модели SCORE по признаку «благоприятный или неблагоприятный исход» для всей матрицы наблюдений (n=2414) показало (табл. 2), что из 506 наблюдений за лицами, достигшими ККТ, правильно были классифицированы 216. Из 1908 наблюдений за лицами, не достигшими ККТ, были правильно классифицированы 1644. Чувствительность модели в 10-летней оценке риска по всем наблюдениям составила 42,7%, специфичность - 86,1%. Данный факт означает, что более 57% наблюдений оценивались моделью SCORE неверно, и обследованные лица не рассматривались в качестве кандидатов для активной тактики вмешательства. Неинвазивные технологии для диагностики субклинического атеросклероза включают УЗИ ТКИМ ОСА и БА, компьютерную томографию (уровень коронарного кальция), магнитно-резонансную томографию, оценку лодыжечно-плечевого индекса и эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии в тесте с реактивной гиперемией. Наиболее доступным методом как для научных исследований, так и для первичной оценки наличия и выраженности субклинического атеросклероза (в том числе для скрининга) является УЗИ сосудов мышечно-эластического типа, доступных эхолокации [8]. Средние значения ТКИМ ОСА и БА в 1-й группе наблюдений составили 0,82 и 0,96 мм, во 2-й группе - 0,91 и 1,10 мм соответственно (p<0,01). Увеличение ТКИМ более 75-го перцентиля в группе наблюдений за лицами, достигшими ККТ, наблюдалось значимо чаще, чем во 2-й группе (55,1 и 74,4% против 35,6 и 44,7%, p<0,01, табл. 3).Частота выявления единичных и множественных атеросклеротических бляшек (АБ) в 1-й группе наблюдений была также значимо выше (с коррекцией по возрасту). С целью предварительной оценки информативности отмеченных показателей мы их проанализировали по двум основным характеристикам - чувствительности и специфичности, используя таблицы сопряженности признаков. Полученный результат можно видеть в табл. 3 и на рисунке, из которых хорошо видно, что возможности классификации наблюдений по признаку определившегося исхода существенно различаются в зависимости от выбранного маркера. Наибольшую чувствительность (вероятность правильного отнесения больного к группе больных) имел один показатель - ТКИМ БА в 75-м перцентиле (74,5%). Наибольшей специфичностью (вероятность правильного отнесения здорового к группе здоровых) имели признаки, характеризующие системность атеросклеротического поражения, а именно - наличие множественных (от 2 и более) АБ в бассейнах ОСА и БА. Таким образом, можно думать, что анализ именно этих сочетаний будет определять классификационные возможности маркеров субклинического атеросклероза по отношению к определившемуся исходу. Данная задача была решена посредством многофакторного регрессионного анализа. Он был осуществлен пошаговым методом в двух направлениях: с включением переменных (при р<0,05) и исключением переменных (при р>0,1) с одинаковым результатом. При анализе в первом варианте (Forward Stepwise - поочередное включение в модель наиболее значимых переменных) из 10 признаков (табл. 4) в регрессионную модель было включено 6. В результате поочередного исключения из полной модели наименее значимых эффектов конечный вариант модели включал 3 переменных (в порядке значимости): ТКИМ БА в 75-м перцентиле, количество АБ в ОСА, количество АБ в БА. Модель была значима и достоверна (F=48,8, p<0,001). Свободный член (константа) и коэффициенты регрессии (В) также имели высокую статистическую значимость: t от 3,8 до 5,5 (p<0,0001). Полученное уравнение линейной регрессии для 10-летнего прогноза исхода имело следующий вид: Y=0,1+0,17×ТКИМ БА 75%+0,07×БЛ ОСА+0,06×БЛ ОБА, где: Y - ККТ, включающая нефатальные клинические осложнения атеросклероза: стенокардию, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей; ТКИМ БА 75% - значение ТКИМ БА (75-го и более перцентиля - 1, менее 75-го перцентиля - 0); Бляшки ОСА и ОБА - количество выявляемых при УЗИ АБ в бассейнах ОСА и БА. Наиболее оптимальной величиной разделяющего значения Y, определяющего вероятность развития сердечно-сосудистого события, была принята величина, равная 0,29 (медиана прогнозируемых значений Y по 3 исследуемым показателям). Расчет основных показателей информативности модели показал, что ее чувствительность составляет 83,4%, специфичность - 48,7%, вероятность ложноотрицательного ответа (ошибки 1-го рода) - 16,5% и вероятность ложноположительного ответа (ошибка 2-го рода) - 51,3%. Вывод Включение маркеров субклинического атеросклероза в модель SCORE позволяет значительно улучшить ее чувствительность. В то же время в группу неблагоприятного прогноза попадает значительное количество наблюдений для лиц, свободных от сердечно-сосудистых событий, в связи с высокой вероятностью ложноположительного ответа, что необоснованно расширяет группу высокого риска (в рамках изолированной выборки).

About the authors

P. V Bovtyushko

Medico-military academy named after Kirov

194044, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akademika Lebedeva, d. 6

S. L Grishaev

Medico-military academy named after Kirov

194044, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akademika Lebedeva, d. 6

A. Ye Filippov

Saint-Petersburg State University

Email: cardioclinik@list.ru
199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Universitetskaia nab., d. 7/9

A. G Obrezan

Saint-Petersburg State University

199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Universitetskaia nab., d. 7/9

References

Supplementary files