Results of propafenone use in early postoperative period after pulmonary veins catheter radiofrequency isolation for prevention of early atrial tachyarrhythmias

Full Text

Ф ибрилляция предсердий (ФП) в общей по- пуляции составляет 2-2,5% и является важной медико-социальной проблемой, представляя собой наиболее распространенную аритмию, создающую риск ишемических инсультов (ИИ), тром- боэмболий и сердечной недостаточности (СН) [1]. Прогрессирование ФП характеризуется структур- ным ремоделированием левого предсердия (ЛП): Таблица 1. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование Характеристика 1-я группа (n=58) 2-я группа (n=54) р Возраст, лет 54,8±8,8 55,2±6,3 0,73 Мужчины 32 (55,2%) 30 (55,5%) 0,85 Женщины 26 (44,8%) 24 (44,5%) 0,85 Аритмологический анамнез (длительность ФП), годы 4,5±4,8 4,6±6,8 0,67 Сочетание ФП и трепетания предсердий 11 (18,9%) 12 (22,2%) 0,23 Коморбидность: Гипертоническая болезнь 41 (70,1%) 36 (66,6%) 0,62 ИБС (без инфаркта миокарда) 4 (6,9%) 3 (5,5%) 0,88 ОНМК/ТИА 3 (5,1%) 3 (5,5%) 0,92 Сахарный диабет 7 (12,0%) 5 (9,2%) 0,27 ХСН (класс NYHA): I ФК 8 (13,8%) 6 (11,1%) 0,57 II ФК 2 (3,4%) 2 (3,7%) 0,86 ЭхоКГ-параметры: Размер ЛП, мм 40,2±3,6 40,9±2,7 0,91 ФВ, % 57,7±3,6 55,9±4,6 0,87 CHADS2VASc, баллы 1,6 1,4 0,80 Сопутствующая терапия: ИАПФ 10 (17,2%) 13 (24,0%) 0,27 Сартаны 34 (58,6%) 28 (51,8%) 0,22 Антагонисты кальция (амлодипины) 6 (10,3%) 4 (7,4%) 0,25 -Адреноблокаторы 6 (10,3%) 6 (11,1%) 0,86 Статины 16 (27,5%) 12 (22,2%) 0,32 Примечание. ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения, ТИА - транзиторная ишемическая атака, ХСН - хроническая СН, ФК - функциональный класс, NYHA - New York Heart Association, ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. пролиферацией и дифференцировкой фибробла- стов в миофибробласты, повышенным отложением соединительной ткани и фиброзом. Эти процессы приводят к электрической диссоциации, локальной неоднородности проведения электрического им- пульса по предсердиям. Данный патологический суб- страт способствует возникновению очагов волн re- entry, развитию и сохранению ФП [2]. В настоящее время одним из стандартизирован- ных подходов для инвазивного лечения пароксиз- мальной формы ФП становится антральная изоля- ция устьев легочных вен (ЛВ), которая устраняет ос- новной механизм данной тахиаритмии [3]. Как указа- но в консенсусе о катетерной и хирургической абла- ции ФП, данная процедура улучшает качество жизни, уменьшает риск ИИ, СН и увеличивает выживаемость лиц с ФП [4]. На данный момент основное показание к катетерной изоляции ЛВ - наличие клинически вы- раженных пароксизмов ФП. Основными целями аб- лации становятся устранение симптомов и уменьше- ние риска ИИ. Один из сложных и неизученных вопросов, связан- ных с катетерной изоляцией устья ЛВ, - ведение больных в послеоперационном периоде, особенно раннем, который составляет 3 мес после процедуры. Этот период осложняется частыми ранними рециди- вами предсердных тахиаритмий - ПТ (50% данных тахиаритмий составляют пароксизмы ФП, 50% - по- явление новых регулярных предсердных тахикар- дий), которые наблюдаются независимо от приме- няемой катетерной техники. После циркулярной аб- лации устья ЛВ ПТ наблюдаются у 45% больных в первые 3 мес наблюдения [5]. Следует отметить, что 15% пациентов в раннем послеоперационном перио- де чувствуют ухудшение состояния, связанное с учащением аритмии, по сравнению с дооперационным периодом. С одной стороны, ранние рецидивы тахиаритмий не являются предиктором неудачной инвазивной те- рапии и в 60% случаях не индуцируются спустя 6 мес наблюдения [6]. Использование антиаритмических препаратов (ААП) в ранний период после радиоча- стотной аблации (РЧА) направлено на снижение раннего рецидива ФП или возникновение макро-re- entry левопредсердной тахикардии во время так на- зываемого «слепого» периода. Кроме того, примене- ние ААП теоретически может за счет уменьшения риска развития ранних ПТ способствовать обратно- му электрическому ремоделированию ЛП, что улуч- шает долгосрочный прогноз. В Консенсусе о катетерной и хирургической абла- ции ФП от 2007 г. в качестве медикаментозной тера- пии для предупреждения ранних рецидивов ПТ после аблации ФП рассматривался только амиода- рон [7]. А в Консенсусе от 2012 г. предлагается к из- учению более расширенный список ААП: флекаинид, пропафенон, соталол, дофетилид или дронедарон [4]. Конкретных рекомендаций по ААП, подкрепленных рандомизированными исследованиями, на сего- дняшний день нет. Отсутствует и единое мнение по вопросу необходимости назначения ААП (стратегия «ритм-контроль») в ранний послеоперационный пе- риод или применения только стратегии «частота-контроль». Тактика ведения больных и антиаритмическая те- рапия (ААТ) в раннем послеоперационном периоде для предупреждения рецидивов ПТ на сегодняшний день мало изучены и являются одним из приоритет- ных исследовательских направлений в неинвазив- ной аритмологии. Цель исследования: сравнить эффективность и безопасность ААП IС класса пропафенона для пред- упреждения рецидивов ПТ в раннем послеопера- ционном периоде в сравнении с группой плацебо. Установить его влияние на 3-месячную эффектив- ность инвазивного лечения ФП. Определить необхо- димость назначения ААП в раннем послеоперацион- ном периоде. Материалы и методы Всего из 693 пациентов, направленных на РЧА устьев ЛВ в ФГБУ ГНИЦ ПМ для терапии пароксиз- мальной формы ФП, были рассмотрены на предмет включения 154 больных. С учетом критериев включе- ния и исключения в исследование были рандомизи- рованы 120 лиц с пароксизмальной формой ФП, ко- торым была проведена антральная РЧА устья ЛВ c до- стижением блокады выхода устья ЛВ. Из исследова- ния выбыли 8 пациентов, успешно завершили уча- стие - 112. Из них: 62 (55,3%) мужчины и 50 (44,7%) женщин в возрасте от 34 до 73 лет (средний воз- раст - 54,9±10,8 года) с аритмическим анамнезом 4,5±4,25 года. В 1-ю группу пропафенона были ран- домизированы 58 больных (Пропанорм® 450 мг/сут); во 2-ю - плацебо - 54. Значимых различий в базовых характеристиках или особенностях проведения аб- лации между двумя группами не было. Пациенты на- блюдались в среднем в течение 100 дней. Основной критерий включения больных в иссле- дование: мужчины и женщины в возрасте от 30 лет и старше, страдающие симптоматической пароксиз- мальной формой ФП без органической патологии сердца, резистентной как минимум к двум ААП. Критериями исключения из исследования стали: Перенесенный инфаркт миокарда или наличие не- стабильных форм ишемической болезни сердца - ИБС (острый коронарный синдром и его варианты). Брадикардия менее 45 уд/мин, синдром слабости синусового узла, нарушения атриовентрикулярной (АВ) проводимости, блокада ножек пучка Гиса. Диаметр ЛП>50 мм по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) в короткой оси парастернального доступа. Гемодинамические пороки сердца (в том числе хи- рургически корригированные). СН с нарушением систолической функции левого желудочка (фракция выброса - ФВ<50% по Симп- сону). Декомпенсированные заболевания щитовидной железы. Прием ААП III класса - амиодарон менее чем за 2 мес до включения (в связи с медленным перио- дом «вымывания» последнего). Тяжелые соматические заболевания и состояния, которые могут повлиять на результаты исследова- ния. Проведенные РЧА ФП ранее. Непереносимость ААП пропафенона (Пропанорм®). Другие состояния и факторы (включая лабора- торные данные), затрудняющие участие в иссле- довании. Методы исследования Дневник пациента с ежедневным контролем симп- томатических нарушений ритма, фиксацией коли- чества приступов аритмии, длительности присту- па, частоты сердечных сокращений (ЧСС) во время приступа, жалобы во время и после аритмии, мето- да купирования; оценка переносимости и побоч- ных действий ААП, количества госпитализаций, связанных с нарушением ритма и проводимости сердца. Электрокардиография (ЭКГ) в 12 отведениях во время нарушения ритма для определения типа ПТ и ЭКГ после восстановления ритма. Суточное мониторирование ЭКГ (Холтеровское мониторирование ЭКГ - ХМ ЭКГ) с оценкой сле- дующих параметров: средняя ЧСС, количество же- лудочковых экстрасистол, количество наджелудоч- ковых экстрасистол, куплетов, триплетов, неустой- чивых пароксизмов наджелудочковой тахикардии, устойчивых пароксизмов наджелудочковой тахи- кардии более 30 с, тахикардии с широкими ком- плексами QRS, нарушение проводимости (синоат- риальные - СА и АВ-блокады). Таблица 2. Анализ результатов ХМ ЭКГ и дневников самоконтроля больных, принимающих пропафенон Показатель (среднее количество) 1-я группа (n=58) Месяц 1 Месяц 2 Месяц 3 Количество неустойчивых ПТ 28,8±18,0 5,2±3,54 4,2±2,19 Количество устойчивых эпизодов ПТ 7,04±6,48 2,49±2,2 2,05±2,14 Суммарная длительность ПТ, мин 97,2±30,7 38,5±15,2 36,6±8,13 Количество неустойчивых пароксизмов тахикардии широкими комплексами QRS 11,1±1,3 8,3±1,25 8,4±2,16 Количество устойчивых пароксизмов тахикардии широкими комплексами QRS 5,1±3,8 3,1±1,3 2,9±1,7 Количество эпизодов ПТ, мес (дневник) 12,2±5,1 6,56±4,1 4,43±2,13 Длительность ФП, мин (дневник) 176,2±26,1 107,2±28,3 92,3±21,8 Медикаментозная/электрическая кардиоверсия (дневник), всего 94/15 48/8 32/7 Количество госпитализаций (связанных с аритмией), всего 17 12 8 Повторная РЧА - - 13 (22,4%) Таблица 3. Анализ результатов ХМ ЭКГ и дневников самоконтроля пациентов из группы плацебо Показатель (среднее количество) 1-я группа (n=54) Месяц 1 Месяц 2 Месяц 3 Количество неустойчивых ПТ 34,1±10,7 19,7±5,64 19,9±6,6 Количество устойчивых эпизодов ПТ 9,74±4,4 6,2±4,3 6,25±5,24 Суммарная длительность ПТ, мин 117,6±65,7 79,9±2,1 76,7±5,0 Количество неустойчивых пароксизмов тахикардии широкими комплексами QRS 8,1±5,7 5,3±2,2 4,8±1,2 Количество устойчивых пароксизмов тахикардии широкими комплексами QRS 4,1±2,0 2,7±2,3 2,8±1,8 Количество эпизодов ПТ, мес (дневник) 19,2±4,8 10,3±5,8 9,9±2,9 Длительность ФП, мин (дневник) 239,2±24,1 157,8±10,6 132,8±28,5 Медикаментозная/электрическая кардиоверсия (дневник), всего 123/23 75/16 54/11 Количество госпитализаций (связанных с аритмией), всего 28 21 21 Повторная РЧА - - 14 (25,9%) Дизайн исследования: К моменту включения в исследование пациента на ЭКГ или ХМ ЭКГ должен быть зарегистрирован эпизод ФП длительностью более 30 с. Больной дол- жен иметь показания к проведению катетерной РЧА устья ЛВ согласно рекомендациям Всероссий- ского научного общества аритмологов (2013 г.). При этом в течение 1 нед до момента включения в исследование пациентом не должна быть исполь- зована ААТ в виде пропафенона. Включение больного происходило в день проведе- ния катетерной РЧА устьев ЛВ. В соответствии с рандомизацией путем конвертов и дизайном исследования пациенты были разделе- ны на 2 равнозначные группы: 1-й - был назначен пропафенон (Пропанорм®) 450 мг/сут; 2-й - пре- парат плацебо длительностью 3 мес. В запланированные дни визитов (месяц 1, 2, 3) больным были проведены: сбор анамнеза (дневник пациента), ЭКГ и ХМ ЭКГ для оценки эффективно- сти и безопасности ААП с учетом рецидивов ФП. Все пациенты получали базисную медикаментоз- ную терапию по поводу сопутствующих заболева- ний и антикоагулянтную терапию до и после РЧА устьев ЛВ под контролем международного норма- лизованного отношения. На 3-м месяце определялась целесообразность проведения повторной РЧА устьев ЛВ или отмена ААТ при условии отсутствия рецидивов ФП. Статистическая обработка результатов проводи- лась с помощью программы Statistica 6.0. Количе- ственные признаки будут описаны в виде m±SD. Статистическую значимость отличий, полученных в ходе исследования, оценивали с помощью критерия Манна-Уитни. Значимыми будут считаться от- личия, для которых значение р<0,05. Первичные и вторичные конечные точки Для оценки эффективности РЧА с учетом примене- ния ААТ или без ААТ конечными первичными точка- ми считались пароксизмы ПТ (ФП, трепетания пред- сердий и предсердная тахикардия) длительностью более 30 с. Для оценки безопасности ААТ конечными первичными точками считались: 1) пароксизмы та- хикардии с широкими (более 120 мс) комплексами QRS более 30 с; 2) нарушения проводимости сердца: СА- или АВ-блокады более 2,5 с. Вторичными конечными точками считались: 1) ко- личество госпитализаций, связанных с нарушением ритма и проводимости сердца; 2) количество меди- каментозных и электрических кардиоверсий; 3) по- вторная РЧА устья ЛВ. Общая характеристика больных, включенных в ис- следование, представлена в табл. 1. Как видно из табл. 1, обе группы больных были со- поставимы по полу, возрасту, значениям ЭхоКГ-пара- метров, аритмологическому анамнезу, наличию со- путствующей патологии и терапии. Результаты и обсуждение У 64 (57,14%) лиц в раннем послеоперационном периоде в течение 3 мес были задокументированы рецидивы ПТ. В 1-й группе (пропафенон) - у 31 (53,4%); во 2-й (плацебо) - 33 (61,1%), это различие было статистически незначимым (p=0,11). Другие па- циенты: 1-я группа - 27 (46,6%); 2-я - 21 (38,9%), име- ли раннюю эффективность РЧА. У больных с ранними рецидивами аритмии пре- обладали тахиаритмии с регулярным предсердным циклом (регулярные ПТ) - 36 (56%), которые были дифференцированы на предсердную тахикардию и левопредсердное трепетание. До операции данных нарушений ритма у этих пациентов не было, можно предположить, что возникновение новых тахиарит- мий напрямую связано с инвазивным вмешатель- ством. У 28 больных (44% от лиц с рецидивами арит- мии) фиксировалась ФП. Результаты ХМ ЭКГ и днев- ников самоконтроля 1-й группы представлены в табл. 2; 2-й группы - в табл. 3. Роль воспалительного процесса в индукции ран- них рецидивов ПТ также подтверждается данными ХМ ЭКГ, значимой разницей количества аритмий 1-го месяца в обеих группах (на пике воспаления) и 2-го месяца (на спаде воспаления): количество устой- чивых ПТ 9,74±4,4 vs 6,2±4,3 (p<0,05; группа плацебо 1 мес vs 2 мес); 7,04±6,48 vs 2,49±2,2 (p<0,05; группа пропафенона 1 мес vs 2 мес). И по данным дневника пациента: 19,2±4,8 vs 10,3±5,8 (p<0,05; группа плацебо 1 мес vs 2 мес) и 12,2±5,1 vs 6,56±4,1 (p<0,05; группа пропафенона 1 мес vs 2 мес). При сравнении 2 и 3-го месяца после РЧА наблю- дается незначимое отличие среднего количества приступов ПТ: по данным ХМ ЭКГ количество устой- чивых ПТ в группе плацебо на визите 2 и 3-го меся- ца - 6,2±4,3 vs 6,25±5,24 (p=0,92), по дневнику паци- ента количество ПТ - 10,3±5,8,6 vs 9,9±2,9 (p=0,84) и в группе пропафенона на визите 2 и 3-го месяца - 2,49±2,2 vs 2,05±2,14 (p=0,8) и 6,56±4,1 vs 4,43±2,13 (p=0,09) соответственно. Полученные данные пока- зывают прекращение аритмий воспалительного ге- неза на 2-м месяце, после которого остаются пред- сердные аритмии эктопического генеза с локализа- цией «вне» ЛВ или рецидив ФП из ЛВ, что говорит о возможности более раннего прогнозирования не- обходимости повторного вмешательства: после 1-го месяца. При сравнении двух групп из табл. 2, 3 по данным ХМ ЭКГ видно значимое отличие по количеству не- устойчивых ПТ на фоне терапии пропафеноном и без лечения на 2 и 3-м месяце (5,2±3,54 vs 19,7±5,64; p<0,05; и 4,2±2,19 vs 19,9±6,6; p<0,05 соответственно), устойчивых пароксизмов ПТ (2,49±2,2 vs 6,2±4,3; p<0,05; и 2,05±2,14 vs 6,25±5,24; p<0,05 соответствен- но). Также результативность пропафенона в профи- лактике ранних рецидивов ПТ подтверждается значимым отличием данных длительности ПТ по ХМ ЭКГ (38,5 мин vs 79,9 мин и 36,6 мин vs 76,7 мин; p<0,05) и дневнику пациента (107,2 мин vs 157,8 мин и 92,3 мин vs 132,8 мин); p<0,05. Уменьшение количества медикаментозных и элек- трических кардиоверсий на фоне приема пропафе- нона определяется уже на 1-м месяце наблюдения (123 vs 94 и 23 vs 15), что подтверждает его действен- ность даже на пике воспалительного процесса в ЛП, тем самым значимо снижается необходимость в гос- питализации для купирования аритмии (на 1-м меся- це 28 vs 17 и на 3-м - 21 vs 8); p<0,05. Незначимым было отличие в индукции устойчи- вых тахикардий с широкими комплексами QRS на фоне приема пропафенона в сравнении с группой плацебо (5,1/4,1; 3,1/2,7 и 2,6/2,9; р=0,65), что показы- вает его безопасность у больных в раннем послеопе- рационном периоде. Такое проаритмогенное свой- ство, как увеличение re-entry желудочковых тахикар- дий или ПТ с высоким проведением по АВ-соедине- нию с функциональной блокадой ножек пучка Гиса, на фоне приема пропафенона у данной категории больных не происходит. Однако ожидаемое увеличение 3-месячной эффек- тивности инвазивного лечения ФП на фоне приме- нения пропафенона не подтвердилось, 22,4% (n=13) больных из группы пропафенона и 25,9% (n=14) из группы плацебо были направлены на повторную РЧА в связи с частыми симптомными рецидивами ПТ. Недавние проспективные рандомизированные ис- следования подтвердили превосходство РЧА над применением антиаритмических препаратов (ААП) в поддержании синусового ритма в ближайшей и среднесрочной перспективе с лучшими результата- ми для пациентов с пароксизмальной ФП без струк- турных заболеваний сердца или дилатации ЛП [5, 8]. Однако большинство пациентов, перенесших абла- цию, оставались на ААП в течение длительного пе- риода, несмотря на наличие синусового ритма [9]. В таком исследовании, как 5А, где определялось влияние ААТ на эффективность РЧА, отмечено, что частота возникновения аритмии длительностью бо- лее 24 ч и/или потребовавшей назначений или изме- нения терапии ААТ в течение 6 мес наблюдения была значительно ниже у пациентов на ААТ-терапии по сравнению с пациентами, не принимающими ААП (19% против 42%); p=0,005 [10]. Данный результат был обнаружен без наличия повышения частоты случаев серьезных побочных эффектов ААП. Через 6 мес на- блюдения не было отмечено разницы между группой ААП и 2-й группой без ААП в наличии симптомных и асимптомных предсердных аритмий. Применение ААП в ранний период после РЧА на- правлено на снижение раннего рецидива ФП или возникновения макро-re-entry левопредсердной та- хикардии во время так называемого «слепого» перио- да. Кроме того, использование ААП теоретически мо- жет за счет снижения риска развития ранних ПТ спо- собствовать обратному электрическому ремодели- рованию ЛП, что улучшает долгосрочный прогноз. ААП обычно применяются после аблации в тече- ние примерно 3-6 мес. Существует предположение, что механизм ФП в этот период может отличаться от типичной аритмии пациента [9]. ААП-терапия может либо уменьшать количество или продолжительность рецидива аритмии, либо увеличивать частоту бес- симптомных рецидивов ФП, снижая ЧСС во время пароксизма [10]. Другим возможным объяснением эффективности ААП в послеоперационном периоде является то, что аритмии, повторяющиеся после аблации, чаще бы- вают регулярными ПТ по сравнению с аритмиями до РЧА и, следовательно, могут иметь разный ответ на ААТ [10]. Широкое применение ААП в течение первых 2 мес после катетерной аблации снижает частоту ранних ПТ. Все полученные данные в сумме подтверждают эффективность краткосрочного назначения ААП сразу после аблации для снижения риска возникно- вения ранних рецидивов тахиаритмии, но не влияют на частоту рецидива ФП и других предсердных арит- мий при долгосрочном наблюдении [11]. Выводы: более 57% больных имели ранние после- операционные ПТ, большую часть из них составили новые регулярные ПТ. Аритмии воспалительного генеза прекращаются, вероятнее всего, на 2-м месяце, после которого остаются предсердные аритмии эктопического гене- за с локализацией «вне» ЛВ или рецидивы ФП из ЛВ, что говорит о возможности более раннего прогнозирования необходимости повторного вмешательства: после 1-го месяца. Снижение частоты возникновения постаблацион- ных ПТ во время «слепого» периода является клини- чески значимым, что подтверждается данными днев- ника пациента и мониторированием ЭКГ. Терапия пропафеноном в рамках данного периода уменьшает необходимость в госпитализации или кардиоверсии, не подвергая пациента риску серьезных побочных эффектов, связанных с их длительным применением.

About the authors

A. V Tarasov

State Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: a730tv@yandex.ru
101990, Russian Federation, Moscow, Petroverigskii per., d. 10, str. 3

K. V Davtian

State Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

101990, Russian Federation, Moscow, Petroverigskii per., d. 10, str. 3

M. M Makhinova

State Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

101990, Russian Federation, Moscow, Petroverigskii per., d. 10, str. 3

References

Supplementary files