Phenotype of chronic obstructive pulmonary disease at women with arterial hypertension: features of the functional condition of kidneys

Full Text

Введение В настоящее время большое внимание уделяется изучению гендерных отличий в течении и лечении разных заболеваний внутренних органов, не являет- ся исключением и хроническая обструктивная бо- лезнь легких (ХОБЛ). Сегодня в развитых странах распространенность ХОБЛ почти одинакова среди женщин и мужчин [1]. Каждый год число новых слу- чаев ХОБЛ среди лиц женского пола растет быстрее, чем среди лиц мужского пола. По прогнозам специа- листов, распространенность ХОБЛ за 20 лет к 2015 г. увеличится среди мужчин на 43%, а среди женщин - на 142% [2]. Кроме того, ХОБЛ - одна из основных причин смерти среди лиц женского пола. По статистике во всем мире от этого заболевания умирает женщин больше, чем от рака молочной железы и лег- ких вместе взятых [3, 4]. Какие же существуют особен- ности ХОБЛ у женщин? Известно, что главным, но не единственным этио- логическим фактором развития ХОБЛ является таба- кокурение [1]. В последнее время отмечается тенден- ция к незначительному снижению числа курящих мужчин, в то время как среди женщин это число про- должает расти. Как ожидается, к 2025 г. более 500 млн женщин будут курить, что составит порядка 20% жен- ского населения планеты [5, 6]. Помимо табакокуре- ния, другим фактором риска развития ХОБЛ является загрязнение воздуха. Чаще всего это продукты горения: сажа, конденсаты кислот, сульфаты или нитраты металлов [11]. В то время как загрязнение воздуха на открытом пространстве воздействует на мужчин и женщин в равной степени, продукты горения в жи- лых помещениях (главным образом, вдыхание про- дуктов сгорания биоорганического топлива) больше влияют на здоровье последних [10]. Заслуживают внимания данные о роли гиперреактивности брон- хов в формировании ХОБЛ. Существуют сведения о том, что гиперреактивность бронхов выявляется у 60-80% данных больных и ассоциируется с высоким риском прогрессирования и смертности от ХОБЛ [1, 12]. Приблизительно у 87% курящих женщин с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести выявляется высо- кая гиперреактивность бронхов, тогда как у курящих мужчин она отмечается лишь в 63% случаев. Кроме того, риск развития гиперреактивности бронхов вы- ше у женщин во время репродуктивного периода, ко- гда отмечаются циклические изменения, в том числе со стороны респираторного тракта, что позволяет говорить об особой роли гормонального фона жен- щин в развитии предрасположенности к заболева- ниям системы органов дыхания [1, 3]. Также гендер- ные различия имеются и в клинической картине ХОБЛ. Отмечено, что женщины, страдающие ХОБЛ с той же степенью бронхиальной обструкции, что и мужчины, чаще сообщают об одышке, но реже со- общают о выделении мокроты [13, 14]. Кроме того, женщины с ХОБЛ чаще страдают от депрессии, бес- покойства, усталости по сравнению с мужчинами, да- же после сопоставления по показателям функции легких [3, 15, 16]. Таким образом, не вызывает сомне- ния факт, что течение ХОБЛ у женщин имеет опреде- ленные особенности, которые должны определять лечебную тактику и, безусловно, влияют на исход за- болевания. В связи с этим значительный интерес представляет проблема разработки так называемых фенотипов ХОБЛ. В современных условиях в понятие фенотипа ХОБЛ входит определенный признак или совокуп- ность таковых, которые характеризуют отличия у больных ХОБЛ, касающиеся значимых клинических исходов заболевания (симптоматика, обострения, темпы прогрессирования или смерть) [17]. Характер- ные для конкретного фенотипа ХОБЛ групповые признаки могут быть дополнены определенным рентгенологическим паттерном, маркерами воспа- ления, разными сочетаниями экстрапульмональных системных проявлений и коморбидной патологии, и, в идеале, для каждого фенотипа предполагается на- личие сходного профиля терапевтического ответа вследствие похожих биологических или патофизио- логических механизмов [18, 19]. Первое разделение больных ХОБЛ на фенотипы принадлежит A.Dornhorst, который более 50 лет на- зад описал два разных подтипа больных с дыхатель- ной недостаточностью: больных с эмфиземой, одышкой, без цианоза, со сниженной массой тела («розовые пыхтельщики») и больных с хроническим бронхитом, цианозом и отеками, признаками право- желудочковой сердечной недостаточности («синие отечники») [19, 20]. В настоящее время среди потен- циальных фенотипов ХОБЛ, на которые следует об- ратить внимание, ученые предлагают рассматривать дефицит 1-антитрипсина, раннее начало ХОБЛ, ХОБЛ у женщин, ХОБЛ у продолжающих курить, сочетание бронхиальной астмы и ХОБЛ, «молодые» больные ХОБЛ (моложе 50 лет), ХОБЛ с частыми об- острениями и др. [21]. Ряд исследований по изучению коморбидной пато- логии при ХОБЛ установил наличие артериальной гипертензии (АГ) более чем у 1/2 пациентов [22-24]. Но если последние десятилетия прошлого века пока- зали стойкую тенденцию снижения частоты смерти от сердечно-сосудистых заболеваний среди мужчин, то у женщин, наоборот, выявлен рост заболеваемо- сти и смертности от ишемической болезни сердца и осложнений АГ [25]. Частота такой распространен- ной формы патологии, как гипертоническая болезнь (ГБ), в Российской Федерации характеризуется у мужчин снижением (с 37,2 до 36,6%), а у женщин ро- стом (с 40,4 до 42,9%) [26]. Известно, что ГБ у женщин возникает в более поздние сроки по сравнению с мужчинами, но при этом отличается более тяжелым течением и частым развитием осложнений [27]. По- этому, на наш взгляд, представляет значительный ин- терес выделение не просто фенотипа ХОБЛ у жен- щин, а фенотипа ХОБЛ у женщин в сочетании с АГ, для изучения особенностей течения, разработки эф- фективных мер диагностики, лечения и профилакти- ки развития осложнений. Необходимо помнить, что взаимное отягощение, прогрессирование АГ и ХОБЛ основывается на объ- единении отдельных патологических звеньев: изме- нение реологии крови, приводящей к нарушениям микроциркуляции; вентиляционная, гемодинамиче- ская и как результат этого - тканевая гипоксия; эндо- телиальная дисфункция; гиперактивация ренин-ан- гиотензин-альдостероновой системы, симпатоадре- наловой системы. Гиперсимпатикотония, ассоции- рованная с нарушениями функционального состоя- ния центрального адренергического аппарата гипо- таламо-гипофизарной системы, опосредованно при- водит к увеличению секреции альдостерона, повы- шенный уровень которого стимулирует развитие фиброза в миокарде, сосудах, легких, почках [41, 42]. Таким образом, запускается один из основных пато- генетических механизмов - гиперактивация симпа- тоадреналовой системы, которая в свою очередь осу- ществляет непосредственный контроль над почеч- ной функцией и играет ключевую роль в развитии и прогрессировании хронической болезни почек. Кроме того, не будем забывать о «почечных» неблаго- приятных последствиях курения, которые включают не только атеросклеротическое поражение почеч- ных артерий, но и перестройку внутрипочечной ге- модинамики с генерализованным нарушением мик- роциркуляции, активацией процессов фиброгенеза и тромбогенеза в структурах ткани почек [22]. В на- стоящее время хорошо известны особенности пора- жения почек при АГ, но нефрологические аспекты патологии легких исследованы чрезвычайно мало [31, 43, 44]. Так, имеются отдельные исследования, по- священные изучению данной проблемы. По данным Н.Е.Чернеховской и соавт. (2005 г.), у больных ХОБЛ среднего и тяжелого течения наблюдаются уменьше- ние скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и из- менение канальцевой реабсорбции [43]. Получен- ные данные могут быть связаны с усилением вазо- констрикции почечных сосудов, ухудшением микро- циркуляции за счет гипоксии, полицитемии, сниже- нием содержания в крови эндотелий-релаксирую- щих факторов (NO связывается высоким количе- ством гемоглобина) [45]. При совместном течении ХОБЛ и АГ последняя иг- рает важную роль в формировании гломерулоскле- роза, при этом нарушаются все процессы, обеспечи- вающие адекватное функционирование почек. Так, в исследовании О.В.Пилясовой и соавт. (2009 г.) было показано, что у больных АГ в сочетании с ХОБЛ вы- явлены более значимые изменения в клубочковом аппарате почек, о чем свидетельствуют снижение СКФ и повышение креатинина крови, также у них ча- ще встречается снижение канальцевой реабсорбции и относительной плотности мочи, что говорит о бо- лее выраженном нарушении канальцевого аппарата почек при совместном течении АГ и ХОБЛ [44]. По данным крупного метаанализа, включающего резуль- таты пяти клинических исследований (n=3409), про- веденных в России с 2005 по 2010 г., в группе боль- ных с АГ и ХОБЛ была выше величина креатинина и более выражено снижение СКФ по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), CKD-EPI (Chro- nic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) по сравнению с пациентами с АГ без хронической бронхообструктивной патологии, соответственно 97,2±25,4 и 85,6±16,9 мкмоль/л (р<0,001) и 68,8±20,8 и 73,0±20,5 мл/мин на 1,73 м2 (р<0,03) [46]. В другом исследовании продемонстрировано, что у пациен- тов с сочетанной патологией АГ и ХОБЛ по сравне- нию с группой с изолированным течением АГ более выражено поражение почек со сниженным уровнем СКФ и большей микроальбуминурией [47]. В литера- туре мы не встретили исследований, изучающих влияние сочетанного течения АГ и ХОБЛ на функ- циональное состояние почек с учетом гендерных различий. Таким образом, целью нашего исследова- ния явилось изучение особенностей функциональ- ного состояния почек у пациентов с ХОБЛ в сочета- нии с АГ без сопутствующей патологии со стороны ренальной системы. Материалы и методы Проведен ретроспективный анализ историй болез- ней 893 пациентов, находившихся на обследовании и лечении в терапевтическом отделении Отделенче- ской клинической больницы на станции Киров в 2012 г. Отобрано 133 истории болезни пациентов с ГБ, которые были поделены на две группы в зависи- мости от наличия сопутствующей ХОБЛ: 1-я группа - 89 пациентов с ГБ I-II стадии (52 женщины, 37 муж- чин, средний возраст 58,5±11 лет), 2-я группа - 44 па- циента с сочетанной патологией - ГБ и ХОБЛ (I- III стадии) (21 женщина, 23 мужчины, средний воз- раст 61,9±8,3 года). Из них 75,2% (100 человек) полу- чали какую-либо (в том числе неадекватную) гипо- тензивную терапию. Критериями исключения яви- лись симптоматическая АГ, наличие сопутствующей патологии (онкологическое заболевание, заболева- ния печени и почек, психические расстройства, по- роки развития внутренних органов, в том числе врожденные и приобретенные пороки сердца, забо- левания эндокринной системы: сахарный диабет и ожирение III-IV степени). Исследование было прове- дено с учетом требований Хельсинкской декларации прав пациента. Определяли индекс массы тела (ИМТ), при оценке которого придерживались рекомендаций Всемирной организации здравоохранения: при ИМТ<18,5 кг/м2 диагностировали недостаточность нутриционного статуса, при значениях 25,0-29,9 кг/м2 - избыточ- ную массу тела, при 30,0 кг/м2 и более - ожирение [28]. Оценивали уровень клинического артериально- го давления (АД), определяли общий холестерин (ОХС), глюкозу крови на автоматическом биохими- ческом анализаторе Cobas Mira фирмы «Hoffman - La Roche» (Швейцария). Анализировали содержание гемоглобина. Для оценки функционального состоя- ния почек рассчитывали СКФ по формуле MDRD, Кокрофта-Голта [29]. Для оценки состояния внутри- сердечной гемодинамики применялся метод эхо- кардиографии (ЭхоКГ) и допплер-ЭхоКГ на ультра- звуковых системах LOGIQ (США, 2005) с использо- ванием фазированного датчика частотой 2,5 МГц в режимах М- и В-сканирования по стандартной мето- дике с учетом рекомендаций Американского эхо- кардиографического общества. Для оценки состоя- ния бронхиальной проходимости проводилась оценка функции внешнего дыхания на спирографе Spirovit SP-1 (Россия). Статистическая обработка материала прове- дена с использованием пакета прикладных программ BioStat 2009 и Statistica 6.0 (США). Во всех процедурах статистического анализа рассчитывался достигну- тый уровень значимости (р), при этом критический уровень значимости в данном исследовании прини- мался равным 0,05. Доверительные интервалы, при- водимые в работе, строились для доверительной ве- роятности, равной 95%. Показатели, имеющие нор- мальное распределение, представлены в виде М±s, где М - средняя величина, а s - стандартное отклоне- ние; при отличии выборочного распределения от нормального - в виде медианы и интерквартильного (процентильного) интервала [Me (Q1; Q3), где Me - медиана; Q1 - 1 (25%) квартиль; Q3- 3 (75%) квартиль]. Для проверки гипотезы о нормальности распределения применялся критерий Колмогорова- Смирнова. Для анализа вероятности равенства дис- персий использовали F-тест. Корреляционные отно- шения оценивались с помощью рангового коэффи- циента Спирмена (r), который измеряет линейные отношения между двумя непрерывными переменны- ми, если распределение одной из них или обеих от- личается от нормального. Результаты и их обсуждение В табл. 1 представлены характеристика и важней- шие клинико-анамнестические данные у пациентов с ГБ в сравнении с больными с совместным течением ХОБЛ и ГБ. Пациенты обеих групп были сопостави- мы по возрасту, величине ИМТ, длительности ГБ (р=0,062, р=0,124 и р=0,431 соответственно). Уровень систолического (САД) и диастолического АД (ДАД), достигнутого в ходе лечения, также достоверно не отличался (р=0,592 и р=0,789 соответственно). В группе пациентов с ХОБЛ и ГБ выявлены более высокие значения ОХС (р=0,029); см. табл. 1. Данное различие можно объяснить тем, что в настоящее вре- мя не исключается существование отдельного фено- типа больных ХОБЛ с сердечно-сосудистыми заболе- ваниями, у которых атеросклеротический процесс имеет индивидуальные особенности, обусловленные неконтролируемой экспрессией провоспалитель- ных цитокинов, активацией системы протеиназ, с повышением выработки металлопротеиназы, осо- бенно в период обострений ХОБЛ, - все это создает подходящую микросреду для повреждения сосуди- стой стенки [17]. Также у пациентов с сочетанием ХОБЛ и ГБ выявлено достоверное повышение уровня глюкозы крови (р=0,003). Одним из возможных объ- яснений полученных результатов может быть приме- нение для лечения обострений ХОБЛ ингаляцион- ных кортикостероидов, которые могут оказывать не- гативное влияние на углеводный обмен, с чем и свя- зана необходимость их краткосрочного использова- ния [35, 36]. С другой стороны, в некоторых исследо- Таблица 1. Характеристика пациентов с ГБ и сочетанием ХОБЛ и ГБ Показатель Пациенты с ГБ (n=89) Пациенты с ГБ и ХОБЛ (n=44) р Средний возраст, лет (M±s) 58,5±11 61,9±8,3 0,062 ИМТ, кг/м2 (M±s) 30,5±5,1 29,1±4,5 0,124 САД, мм рт. ст. (M±s) 139,5±15,1 140,9±14,7 0,592 ДАД, мм рт. ст. (M±s) 89,1±10,4 88,6±11,6 0,789 Курение, абс.(%) 19 (21,3) 24 (54,5) 0,023 Наследственность по ГБ, абс. (%) 61 (68,5) 24 (54,5) 0,43 28 (31,5) 20 (45,5) 1 Длительность ГБ, годы [Me (Q1; Q3)] 15 (7; 18,5) 13 (6,5; 19) 0,345 Длительность ХОБЛ, годы [Me (Q1; Q3)] - 14 (7,1; 17,5) - ОХС, ммоль/л (M±s) 5,49±1,1 5,9±0,78 0,029 Глюкоза, ммоль/л (M±s) 4,7±0,57 5±0,46 0,003 Примечание: р - достоверность значений (критерий Стьюдента, Манна-Уитни, 2). отягощена не отягощена Таблица 2. Характеристика пациентов с сочетанием ХОБЛ и ГБ Женщины с ГБ и ХОБЛ (n=21) Мужчины с ГБ и ХОБЛ (n=23) р Средний возраст, лет (M±s) 64,2±7,92 59,7±8,19 0,071 ИМТ, кг/м2 (M±s) 29,97±4,76 28,4±4,15 0,249 САД, мм рт. ст. (M±s) 138,8±16,8 140,9±14,7 0,661 ДАД, мм рт. ст. (M±s) 86,7±13,5 90,4±9,34 0,293 ОХС, ммоль/л (M±s) 5,75±0,69 5,82±0,95 0,783 Глюкоза крови, ммоль/л (M±s) 5,2±0,56 4,84±0,35 0,013 Примечание: р - достоверность значений (критерий Стьюдента). Таблица 3. Функциональное состояние почек у пациентов с ГБ в сочетании с ХОБЛ Женщины с ГБ и ХОБЛ (n=21) Мужчины с ГБ и ХОБЛ (n=23) р Креатинин, мкмоль/л (M±s) 85,8±13,41 79,8±11,9 0,123 СКФ (MDRD), мл/мин на 1,73 м2 [Me (Q ; Q )] 1 3 62 (54; 72) 86 (72; 95,5) <0,001 СКФ (CKD-EPI), мл/мин на 1,73 м2 [Me (Q ; Q ) ] 1 3 61 (52; 73) 84 (70,5; 97,5) 0,0001 СКФ (Кокрофт-Голт), мл/мин на 1,73 м2 [Me (Q ; Q ) ] 1 3 65 (53; 75) 96 (80,5; 124,5) 0,0004 Примечание: р - достоверность значений (критерий Стьюдента, Манна-Уитни). ваниях показано, что ингаляционные кортикосте- роиды способны редуцировать плазменную кон- центрацию С-реактивного протеина и некоторых провоспалительных цитокинов, с чем и связывается их возможное позитивное влияние на эволюцию ХОБЛ [37, 38]. При оценке фактора курения установлено, что до- стоверно чаще курили пациенты с ГБ в сочетании с ХОБЛ - 54,5% (р=0,023); см. табл. 1. Причем на долю курящих женщин в данной группе приходилось око- ло 40%. В ряде исследований продемонстрирован больший риск возникновения дыхательной патоло- гии у женщин вследствие курения, по сравнению с мужчинами [7, 8]. Возможным объяснением может являться отличие метаболизма сигаретного дыма в организме мужчины и женщины [3]. В основе этого лежит несколько механизмов: увеличение осаждения токсических веществ в легочной ткани у женщин, ухудшение клиренса и усиление ответной реакции на токсические вещества. Особую роль играют поло- вые гормоны: стимуляция эстрогеновых рецепторов в легочной ткани приводит к усиленному метаболиз- му сигаретного дыма за счет выработки определен- ных ферментов (цитохром P-450), в ходе чего синте- зируются оксиданты и окислители. Отмечено, что окислительный стресс, приводящий к повреждениям легочной ткани, больше выражен у курящих женщин, чем у курящих мужчин [3, 9]. Также у женщин дыха- тельная патология может развиваться вследствие меньшего размера дыхательных путей. Эта физиоло- гическая особенность вносит вклад в формирование заболевания и позволяет предположить, что женщи- ны могут подвергаться воздействию большей дозы табачных продуктов по сравнению с мужчинами [10]. В связи с тем, что одним из основных акцентов на- шей статьи является учет гендерного фактора, было проведено разделение пациентов с ГБ и ХОБЛ на 2 подгруппы, клиническая характеристика которых приведена в табл. 2. В представленной табл. 2 достоверные отличия вы- явлены только по уровню глюкозы плазмы, которая у женщин была достоверно выше (р=0,013). Получен- ные результаты согласуются с ранее полученными данными, показывающими, что после 40 лет распро- страненность гипергликемии у женщин резко воз- растает - в 1,95 раза в 40-49, в 2,5 раза - в 50-59 и почти в 4 раза - после 70 лет в сравнении с лицами 30-39 лет [30]. В настоящее время имеются отдельные исследова- ния по изучению сочетанного течения ХОБЛ и заболе- ваний мочеполовой системы, распространенность ко- торых составляет от 32 до 47,3% [22, 31, 32]. Вместе с тем частота изменений почек у больных ХОБЛ по сек- ционным данным составляет 60,5% [33]. Учитывая тот факт, что при хронических бронхообструктивных за- болеваниях в формировании патологических процес- сов в почках важную роль играет сочетание влияний воспалительного, токсического, гипоксемического и циркуляторного факторов [22], возникает вопрос о не- достаточной диагностике нарушений почечной функ- ции у данной категории пациентов. Поэтому у обсле- дуемых пациентов дополнительно проведена оценка функционального состояния почек (табл. 3). Полученные результаты указывают на более выра- женное снижение СКФ у женщин с совместным течением ХОБЛ и ГБ (см. табл. 3). Попробуем объ- яснить полученные результаты. Во-первых, обсле- дованные женщины были несколько старше муж- чин: в настоящее время снижение СКФ с возрастом рассматривается как часть естественного процесса старения, но в то же время снижение СКФ у пожи- лых - независимый предиктор неблагоприятных исходов, в частности смерти и потенциально фа- тальных сердечно-сосудистых заболеваний [34]. Кроме того, в настоящее время все больше женщин курят, в том числе и пассивно, ведут малоподвиж- ный образ жизни, подвергаются хроническому стрессу, неправильно питаются. Сочетание этих факторов с устранением гормональной протекции оказывает выраженный повреждающий эффект на эндотелий [39], что способствует быстрому про- грессированию патологических процессов в кар- диоренальной системе. Также у женщин имеют ме- сто определенные морфологические характеристи- ки атеросклеротических бляшек, в большей степени выражена эндотелиальная дисфункция, сосуды бо- лее склонны к спазму, чаще регистрируются нару- шения микроциркуляции [39]. В настоящее время помимо этого необходимо уделять большое внима- ние течению беременности и родов у женщин, так как гестационная АГ, преэклампсия могут внести су- щественный вклад в развитие кардиоренальной па- тологии в последующей жизни женщины. У всех па- циентов, принимающих участие в исследовании, рассмотрены показатели общего анализа мочи, при этом не было выявлено каких-либо патологических изменений. Оценка уровня гемоглобина показала достоверное снижение данного параметра у женщин до 135,8± 7,96 мг/л по сравнению с мужчинами - 143,5±13,3 мг/л (р=0,026). В последние годы все большее внимание уде- ляется профилактике и коррекции анемии в структуре рено- и кардиопротекции у больных уже с начальными проявлениями почечной дисфункции [40]. Выводы Резюмируя все сказанное, хотелось бы представить следующие выводы: При ассоциации патологии дыхательной и сердеч- но-сосудистой систем, а именно ХОБЛ и ГБ, у боль- ных достоверно выше значения холестерина, чем при изолированном течении ГБ, что может под- твердить существование в настоящее время отдель- ного фенотипа больных ХОБЛ с сердечно-сосуди- стыми заболеваниями, у которых атеросклеротиче- ский процесс имеет индивидуальные особенности. У женщин с ХОБЛ в сочетании с ГБ наблюдаются особенности функционального состояния почек в виде снижения уровня СКФ, что требует не только своевременного выявления ренальной дисфунк- ции и назначения соответствующего лечения, но и коррекции факторов риска нарушения почечной функции.

About the authors

A. V Padyganova

Kirov State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation; Kirov Regional Clinical Perinatal Center

Email: alsupadyganova@mail.ru
610998, Russian Federation, Kirov, ul. K.Marks, d. 112

References

Supplementary files