Statin therapy and atherosclerosis stabilization in carotid arteries

Full Text

Введение Заболевания сердечно-сосудистой системы яв- ляются ведущей причиной смертности в Российской Федерации, как и в большинстве развитых стран СНГ и Восточной Европы [1]. В 2012 г. в РФ от заболеваний сердечно-сосудистой системы умерли 1055,6 тыс. че- ловек, что составило 55,4% всех смертей [2]. Ингиби- торы редуктазы гидроксиметил-глютарил кофер- мента А (статины) являются обязательным компо- нентом терапии в первичной и вторичной профи- лактике атеросклероза (Рекомендации European So- ciety of Cardiology/European Atherosclerosis Society - ESC/EAS 2011; Российского кардиологического обще- ства/Российского национального общества атеро- склероза - РКО/РНОА 2012) [3, 4]. Согласно результа- там фармако-эпидемиологического исследования DYSIS (DYSlipidaemia International Study) 2012 г., реко- мендации постоянного приема статинов получают 70-80% пациентов с высоким риском ишемической болезни сердца (ИБС). Последние результаты иссле- дования DYSIS 2012 г. показали, что достижение целе- вого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности - ХС ЛПНП (меньше 1,8 ммоль/л) у боль- ных очень высокого риска в России по-прежнему со- ставляет 12% [5]. В научной литературе опубликованы результаты десятков клинических исследований с использова- нием статинов, в которых убедительно продемон- стрированы высокая эффективность и безопасность этого класса препаратов. Результаты одного из мета- анализов рандомизированных контролируемых ис- следований, в которых участвовали более 90 тыс. па- циентов (P.Amarenco и соавт., 2004) [6], показали, что прием статинов способствовал снижению примерно на 21% частоты развития инсультов любой этиоло- гии в разных популяциях больных. После перенесен- ного инфаркта миокарда (ИМ) или транзиторной ишемической атаки (ТИА) у пациентов повышен риск повторного развития как острых цереброваску- лярных, так и сердечно-сосудистых осложнений, включая ИМ. Вторичная профилактика с использова- нием статинов эффективно снижает риск развития повторных мозговых осложнений и сосудистой смерти у больных после перенесенного ишемиче- ского инсульта или ТИА (степень доказательности IА, рекомендации Российского кардиологического об- щества, Европейского общества кардиологов, Рос- сийского общества ангиологов и сосудистых хирур- гов) [7-9]. Эффективность терапии статинами может быть оценена как по «суррогатным» лабораторным конечным точкам (достижение целевых уровней или процент снижения уровня ХС ЛПНП от исходных значений), так и/или по валидированным инструмен- тальным конечным точкам (динамика толщины ком- плекса интима-медиа - ТИМ, размеров и структур- ных характеристик атеросклеротических бляшек - АСБ). Последний метод в большей степени использу- ется для научных целей, а не в клинической практике. Вместе с тем комбинированное использование лабо- раторных и инструментальных методов диагностики может быть полезно в повседневной клинической практике, в частности, потенциально может улуч- шить приверженность за счет визуализации эффек- тивности статинотерапии. Эффективность лечения может быть оценена по результатам мониторирова- ния лабораторных анализов через 1, 3-6 мес, в то время как оценка динамики атеросклероза по ин- струментальным конечным точкам - не ранее чем через год или два от начала терапии статинами. Уменьшение некротического ядра с высоким со- держанием липидов в атероме (LRNC)* и снижение провоспалительной активности на фоне лечения статинами приводят к уменьшению количества тромботических осложнений атеросклероза (W.Koe- nig, 1999; R.Ross, 1999) [10, 11]. В нестабильных АСБ у пациентов, не принимавших статины, липидное яд- ро достаточно выражено, а соединительнотканная покрышка атеромы тонкая и под действием высоко- го артериального давления (АД), ускорения кровото- ка в артерии и других факторов склонна к надрывам, что как следствие приводит к тромбогенным ослож- нениям. Стабильные АСБ характеризуются наличием небольшого липидного ядра, плотной соединитель- нотканной покрышки, в целом более гомогенной структурой, в этих бляшках часто встречаются включения солей кальция [12]. По результатам большинства исследований с ис- пользованием разных методов диагностики, включая данные гистологии (M.Puato и соавт., 2012) [13], изме- нение структуры АСБ на фоне терапии статинами приводит к трансформации состава атеромы и ее стабилизации. В рамках первичной профилактики атеросклероза особое внимание уделяется диагностике и лечению его ранних форм, при которых чаще всего использу- ется измерение ТИМ сонных артерий (СА). Этот ме- тод приобрел высокую популярность и часто исполь- зуется в клинической практике из-за неинвазивности и доступности тестов. Наряду с этим ТИМ может быть использована как предиктор коронарного атеро- склероза у больных низкого и умеренного сердечно- сосудистого риска [14-15]. В ряде исследований бы- ла продемонстрирована возможность стабилиза- ции/регрессии ТИМ у пациентов, получающих ста- тины (METEOR - Measuring Effects on Intima-Media thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin, REGRESS - RE- gression GRowth Evaluation Statin Study). Ранние регрессионные исследования с использованием терапии статинами (1985-2003 гг.) Термин «регрессионное исследование» использу- ется в научной литературе по отношению к тем ис- следованиям, в которых на относительно небольшой выборке пациентов (сотни больных) в качестве пер- вичной конечной точки выбираются результаты ка- кого-либо инструментального метода (коронароан- гиография - КАГ, ТИМ, магнитно-резонансная томо- графия - МРТ и т.д.). Пациенты, включенные в такие исследования, проходят базисное обследование этим методом и после рандомизации распределяются в од- ну из групп терапии. Основная группа, как правило, получает интенсивную терапию статинами или ком- бинированную терапию (статин и другой гиполипи- демический препарат), вторая группа контроля - стандартную терапию (монотерапия, например, пра- вастатин 40 мг/сут или плацебо). Продолжитель- ность таких исследований, как правило, не превыша- ет двух лет. В регрессионных исследованиях изучает- ся возможность стабилизации (и/или регрессии) по определенным инструментальным показателям (средний процент стеноза артерии, объем атеромы, объем некротического ядра АСБ и т.д.). Результаты ранних регрессионных исследований послужили обоснованием для проведения клинических иссле- дований с твердыми конечными точками. В 1985 г. были опубликованы результаты первого регрессионного исследования LIT (Leiden Interven- tion Trial), в котором изучалась связь между гиполи- пидемической диетой, уровнем липидов в крови и прогрессированием атеросклеротического пораже- ния коронарного русла. В исследование были включены 39 пациентов со стабильной стенокарди- ей со стенозированием просвета артерии не менее 50% по данным КАГ. Основные результаты этой рабо- ты показали, что при снижении уровня ХС ЛПНП все- го на 10% у 46% пациентов при повторной КАГ про- грессирования коронарного атеросклероза и по- явления новых атеросклеротических поражений не выявлено [16]. Ограничением данного исследования и последующих аналогичных работ (CLAS I, 1987; CLAS II, 1990; D.Ornish и соавт., 1990; Heidelberg study, 1993) было использование полуколичественного анализа ангиограмм. В исследовании FATS (Familial Atherosclerosis Treat- ment Study) впервые была применена оценка резуль- татов лечения статинами и колестиполом с использо- ванием повторной количественной ангиографии [17]. По результатам работы за 2 года интенсивной комбинированной терапии колестиполом 30 мг/сут и ловастатином 40 мг/сут было отмечено снижение уровня ХС ЛПНП на 46%, что сопровождалось регрес- сией коронарного атеросклероза у 32% пациентов. В настоящее время комбинированная терапия секве- странтами жирных кислот в сочетании со статинами практически не применяется, более того, в американ- ских рекомендациях (2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclero- tic Cardiovascular Risk in Adults.) она не рекомендована [18]. Следует отметить, что ионообменные смолы (хо- лестирамин, колестипол, колесевелам) в РФ на дан- ный момент не зарегистрированы. Влиянию терапии статинами на течение атеро- склероза в сонных артериях посвящено значитель- ное количество исследований. В крупном исследовании ACAPS (Asymptomatic Ca- rotid Artery Plaque Study, 1994) оценивали эффектив- ность терапии ловастатином (10-40 мг/сут) в сравнении с варфарином и плацебо на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в течение 3 лет. В иссле- дование были включены 919 больных с начальным бессимптомным атеросклерозом в СА по данным ультразвукового исследования (УЗИ). В группе тера- пии ловастатином отмечалась регрессия атером че- рез 12 мес по сравнению с плацебо (p<0,001), при этом встречаемость больших сердечно-сосудистых событий и общая смертность были значимо меньше в группе терапии ловастатином (5 случаев); p=0,04, чем в группе плацебо (14 случаев) [19]. В другом регрессионном исследовании CAIUS (The Carotid Atherosclerosis Italian Ultrasound Study) сравнивалась эффективность терапии правастати- *Lipid-Rich Necrotic Core. ном (40 мг в день; n=151) и плацебо (n=154) с опреде- лением ТИМ исходно и через каждые полгода до 3 лет включительно. В группе приема правастатина уровень ХС ЛПНП снизился на 0,22 ммоль/л после 3 мес, на 0,01 ммоль/л - в группе приема плацебо. Че- рез 3 года уровень ХС ЛПНП практически не изме- нился (-0,23 и 0,01 ммоль/л соответственно). Про- грессирование среднего значения максимальной ТИМ в 12 сегментах (дистальный отдел общей СА - ОСА, область бифуркации и проксимальный сегмент внутренней СА, передняя и задняя стенка в каждой точке с двух сторон) было 0,009±0,0027 и 0,0043±0,0028 мм, соответственно, в год (p<0,0007) в группах приема правастатина и плацебо [20]. За вре- мя исследования (36 мес) было зарегистрировано 5 серьезных сердечно-сосудистых событий (одно со смертельным исходом от ИМ) и 7 случаев исключе- ния по причине онкологии. Таким образом, по дан- ным исследования CAIUS, лечение правастатином 40 мг/сут приводит к замедлению прогрессирования ТИМ в каротидных артериях у лиц с бессимптомным атеросклерозом и умеренно повышенным уровнем ХС за 36 мес. В двухлетнем многоцентровом плацебо-контроли- руемом исследовании REGRESS сравнивалась эффек- тивность терапии правастатином в дозе 40 мг/сут и с плацебо по данным УЗИ СА в В-режиме с измерением ТИМ у 885 мужчин с ИБС. По результатам исследова- ния в группе терапии правастатином 40 мг/сут вы- явлена регрессия ТИМ (-0,05; p<0,0001) по сравнению с группой приема плацебо за 24 мес терапии [21]. В рандомизированном исследовании LIPID (The LIPID study group, 1998) показано, что у 522 лиц с ги- перхолестеринемией и ИБС, перенесших неста- бильную стенокардию или ИМ, снижение уровня ХС ЛПНП на 25-30% уменьшает риск смерти и сосуди- стых осложнений. На фоне лечения правастатином снизились уровни общего ХС (ОХС) на 19%, ХС ЛПНП - на 27%, аполипопротеина В (АпоВ)- на 19% и триглицеридов (ТГ) - на 13%, и повысились уровни аполипопротеина А-1 (АпоА-1) и ХС липо- протеидов высокой плотности (ЛПВП) на 4% по сравнению с группой приема плацебо. По данным УЗИ на фоне терапии правастатином ТИМ ОСА уменьшилась на 0,014 мм, в группе приема плацебо выявлено увеличение ТИМ на 0,048 мм (р=0,0001) за 4 года. Таким образом, результаты этого исследова- ния могут свидетельствовать о том, что снижение уровня ХС ЛПНП в крови приводит к замедлению прогрессирования атеросклероза в каротидных ар- териях у лиц с исходным уровнем ОХС≥6 ммоль/л за 4 года. Необходимо отметить, что в группе тера- пии правастатином риск смерти от ИБС снизился на 24% (р<0,001), риск негеморрагического инсуль- та - на 23% (р=0,016) [22]. Однако, как указывалось, число больных в регрессионных исследованиях бы- ло недостаточно для решения вопроса о снижении сердечно-сосудистой смертности. В другом исследовании ARBITER (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Redu- cing Cholesterol), где сравнивалось влияние интен- сивной терапии аторвастатином (80 мг/сут; n=79) и правастатином (40 мг/сут; n=82) в течение 1 года, у пациентов с атеросклеротическими поражениями сосудов применение аторвастатина в высокой дозе привело к достоверному снижению показателя ТИМ СА через 12 мес, в то время как в группе терапии правастатином эта величина осталась без измене- ний [23]. На наш взгляд, более важная информация о воз- можности стабилизации/регрессии представлена в исследованиях на популяции более тяжелых боль- ных, а именно лиц с семейной гиперхолестеринеми- ей. Так, в исследование N.De Sauvage (2003 г.) были включены 153 пациента с семейной гиперхолестери- немией. По результатам исследования после интен- сивного лечения симвастатином (80 мг/сут) ТИМ до- стоверно уменьшилась в среднем на 0,081 мм (p<0,001) за 24 мес [24]. В другое проспективное рандомизированное двой- ное слепое исследование ASAP (Effect of Aggressive versus Simvastatin on Atherosclerosis Progression) было включено большее число пациентов (n=325) с семей- ной гиперхолестеринемией. Одна группа больных получала терапию аторвастатином 80 мг/сут (n=160), другая - симвастатином 40 мг/сут (n=165) в течение 24 мес. Как и в предыдущих работах, в качестве пер- вичной конечной точки исследования было исполь- зовано измерение ТИМ. Результаты исследования ASAP показали, что терапия симвастатином в дозе 40 мг/сут на протяжении 24 мес недостаточна для ре- грессии начального атеросклероза в СА. В то время как интенсивная терапия аторвастатином привела к достоверному снижению средней величины ТИМ на 0,03 мм (р=0,0017) по сравнению с симвастатином (+0,036 мм; р=0,0003) [25]. Таким образом, даже у лиц с тяжелой семейной ги- перхолестеринемией на фоне терапии высокими до- зами статинов или комбинированной терапии (ста- тин и другой гиполипидемический препарат) воз- можно добиться стабилизации/регрессии атеро- склероза за относительно короткий срок (24 мес). Как указывалось ранее, небольшое число пациен- тов в ранних регрессионных исследованиях (ARBI- TER) и недостаточно интенсивная терапия статина- ми в некоторых исследованиях (ACAPS, CAIUS) не позволили продемонстрировать отчетливого сниже- ния сердечно-сосудистой смертности. Вместе с тем метаанализы этих работ позволили обосновать не- обходимость проведения рандомизированных ис- следований с твердыми конечными точками (4S - Scandinavian Simvastatin Survival Study, LIPID, CARE, JUPITER - Justification for the Use of statins in Preven- tion: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). Современные регрессионные исследования c использованием МРТ и дуплексного сканирования СА (2007-2013 гг.) С середины 1990-х гг. в серии крупных клиниче- ских исследований со статинами (4S) была показана возможность улучшения прогноза у пациентов с раз- ным исходным уровнем ХС, у мужчин и женщин с различными сопутствующими заболеваниями и т.д. Особый интерес из современных регрессионных ис- следований влияния статинов на каротидный атеро- склероз вызывает исследование METEOR c использо- ванием розувастатина 40 мг/сут [26]. В это исследова- ние были включены 984 пациента с низким сердеч- но-сосудистым риском и умеренно повышенным уровнем ХС (ХС ЛПНП не более 4 ммоль/л). Согласно критериям включения эти больные до рандомизации должны были иметь небольшие изменения в СА (тол- щина комплекса ТИМ не более 3,5 мм). Пациентов рандомизировали в группу терапии розувастатином (40 мг/сут) и группу приема плацебо с периодом на- блюдения 2 года. Эффективность терапии розуваста- тином определялась изменениями максимума ТИМ (из 12 исследуемых участков: в ОСА, каротидном синусе, внутренней СА с обеих сторон), а также сред- ней ТИМ для ОСА. Средний уровень ХС ЛПНП исход- но был 4,0 ммоль/л (достаточно высокий уровень). В ходе исследования в группе розувастатина (n=702) в сравнении с плацебо (n=282) было достигнуто сни- жение ХС ЛПНП на 49%, уровень ТГ уменьшился на 16%, а уровень ХС ЛПВП повысился на 8% (для всех показателей р<0,001). Интенсивная терапия розува- статином позволила замедлить прогрессирование максимальной ТИМ по данным повторного УЗИ че- рез 24 мес терапии. В группе лиц, получавших розу- вастатин, было отмечено уменьшение ТИМ на 0,0014 мм по сравнению с увеличением на 0,0131 мм в группе больных, принимавших плацебо (р<0,001). Тем не менее достоверных данных о ре- грессии атеросклероза по большинству сегментов СА (для первичной и вторичной точек) у пациентов, получавших розувастатин, получено не было. Стоит отметить, что в группе плацебо измерения ТИМ ка- ротидных артерий свидетельствовали о значимом прогрессировании атеросклероза на всех участках СА (увеличение на 0,0131 мм; p<0,001). По результа- там исследования METEOR можно судить, что ин- тенсивная терапия розувастатином (40 мг/сут) в течение 2 лет может привести к достоверному за- медлению атеросклероза в СА. В последние годы возросла роль МРТ как нового неинвазивного метода диагностики и мониториро- вания течения атеросклероза в СА. Этот метод позво- ляет изучать морфологические характеристики стенки СА (исследования ORION - Outcome of Rosu- vastatin treatment on Carotid Artery Atheroma: a Magne- tic Resonance Imaging ObservatioN, 2008; CHALLEN- GER и др.) [27, 28]. Этот метод (МРТ с высоким пространственным разрешением) по сравнению с традиционными ме- тодами измерения ТИМ имел определенные преиму- щества, а именно, позволил более точно оценить ди- намику изменения бляшек на фоне терапии статина- ми или другими препаратами (R.Corti и соавт., 2005; исследования ORION; CHALLENGER, N.Takaya и соавт., 2005; T.Saam и соавт., 2007) [27-32]. R.Corti и соавт. [32, 33] изучили влияние терапии симвастатином на динамику атеросклеротических изменений в СА с использованием МРТ. Было иссле- довано влияние агрессивной терапии статинами (симвастатин в дозе 80 мг/сут; n=22) по сравнению со стандартной терапией (симвастатин в дозе 20 мг/сут; n=29) на течение каротидного атеросклероза у пациентов с гиперлипидемией и наличием АСБ в грудной аорте и СА (толщина стенки грудной аорты 4,0 мм и более и/или СА 2,0 мм и более) на основе анализа 57 бляшек в СА по данным МРТ [32]. Эффект терапии симвастатином оценивался по изменению следующих параметров: площадь просвета сосуда (ППС), толщина стенки сосуда (ТСС), общая площадь сосуда (ОПС), площадь стенки сосуда (ПСС = ОПС - ППС). ППС каротидных бляшек уменьшилась на 14 и 18% для дозы симвастатина 20 и 80 мг/сут соответ- ственно. ТСС каротидных артерий уменьшилась на 10% (доза симвастатина 20 мг/сут) и 17% (доза симва- статина 80 мг/сут). В этой же работе было обнаруже- но, что у больных с более низким уровнем ХС ЛПНП уменьшение площади просвета СА происходит бы- стрее. У пациентов, достигших уровня ХС ЛПНП ме- нее 2,6 ммоль/л ППС каротидных артерий уменьши- лась достоверно больше, чем у лиц с ХС ЛПНП более 2,6 ммоль/л, независимо от дозы приема симвастати- на (16% против 12%; р=0,36). Полученные результаты свидетельствуют о том, что регрессии начальных проявлений атеросклероза в СА возможно добиться терапией статинами, и это в основном связано с их гиполипидемическим действием. В исследовании ORION изучены среднесрочные эффекты (24 мес) по снижению количества неста- бильных бляшек в СА у 43 больных при лечении ро- зувастатином в дозах 5 и 40 мг/сут. Было установле- но, что терапия розувастатином в минимальной су- точной дозе 5 мг/сут в течение 2 лет может приве- сти к достоверному снижению уровня ХС ЛПНП на 40%. Основные результаты исследования продемон- стрировали возможность достоверной регрессии некротического ядра атеромы на 35,5% (p=0,006) в группе интенсивной терапии розувастатином (40 мг/сут). При этом в группе больных, получав- ших розувастатин 5 мг/сут, объем АСБ также умень- шился (на 17%) [27]. Полученные данные исследования ORION с ис- пользованием МРТ высокого разрешения свидетель- ствуют о том, что терапия розувастатином от мини- мальной до максимальной суточной дозы может уменьшать объем и изменять состав атеромы через 24 мес терапии. В другом исследовании CHALLENGER (2009 г.), где также использовался метод МРТ, добились похожих результатов. Пятьдесят пациентов с гиперхолестери- немией (ХС ЛПНП≥120 мг/дл) и ТИМ СА 1,8 мм и бо- лее (фактически небольшие бляшки) находились на терапии розувастатином в дозе 5 мг/сут в течение 24 мес. Первичной конечной точкой исследования CHALLENGER были процентное изменение объема бляшки в СА, а также изменение состава атеромы после 96 нед лечения. Результаты этого исследования показали, что терапия розувастатином в дозе 5 мг/сут способствовала достоверной регрессии некротиче- ского ядра (LRNC) на 1,3% за 24 мес (р=0,0015), одна- ко изменений в объеме атеромы обнаружено не бы- ло [28]. Таким образом, ряд исследований с использовани- ем МРТ позволяет выходить на новые морфологиче- ские параметры, такие как LRNC, и оценивать их ди- намику. Результаты метаанализа регрессионных исследований 2014 г. С течением времени, когда накапливаются резуль- таты регрессионных исследований схожего дизай- на, появляется возможность оценить эти работы с помощью других статистических методов (метаана- лиз). В частности, в опубликованном в прошлом го- ду метаанализе A.Noyes и соавт. (2014 г.) оценива- лось необходимое минимальное время для регрес- сии АСБ у лиц с разной локализацией атеросклероза [32]. В метаанализ было включено 189 статей, из них в 50 работах было достаточно данных, чтобы судить о скорости регрессии, в 31 исследовании была по- казана регрессия атеромы. В целом в 11 работах продемонстрировали регрессию в СА, в 16 - в коро- нарных артериях и в 4 - в аорте. Из 50 исследова- ний 22 работы проводились у лиц с атеросклерозом в каротидном бассейне, из них 10 исследований [19-26, 32, 33] продемонстрировали регрессию ате- ром, 4 - показали значительную прогрессию [35-36] и 5 - отсутствие эффектов по сравнению с контрольной группой [27, 38-41]. В 10 регрессионных исследованиях [19-26, 34, 35] с участием 3500 пациентов с гиперхолестеринемией (средний возраст 57 лет), с преобладанием больных мужского пола (63,3%), со средним уровнем липидов ХС ЛПНП 7,55 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,72 ммоль/л; про- должительность терапии статинами составила от 12 до 48 мес. В этих работах изучалась терапия статина- ми предыдущего поколения - правастатином [20-22, 23], в других исследованиях пациенты принимали аторвастатин [25, 26] и симвастатин [24, 25, 32, 33], и лишь в одном исследовании METEOR [27] больные получали розувастатин (см. выше). В большинстве этих исследований применялись статины в макси- мальных дозах: правастатин 40 мг/сут, аторвастатин 80 мг/сут, симвастатин 80 мг/сут, розувастатин 40 мг/сут, и было достигнуто снижение уровня ХС ЛПНП в среднем на 46,2%. В группах плацебо досто- верного уменьшения среднего уровня ХС ЛПНП об- наружено не было [19-22, 26]. Показано, что в среднем для регрессии атеромы не- зависимо от локализации атеросклероза необходимо 19,7 мес непрерывной терапии статинами. Это гово- рит о том, что больные очень высокого сердечно-со- судистого риска должны получать агрессивную тера- пию статинами не менее 2 лет. На наш взгляд, данные результаты метаанализа представляют большую цен- ность для повседневной клинической практики. Авто- ры работы считают, что после этого срока (19,7 мес) вполне возможно снизить дозу статинов или сделать перерыв в лечении, что не находит отражения в совре- менных рекомендациях по терапии дислипидемии. Данные метаанализа регрессионных исследований важны, но недостаточны для прямого переноса в по- вседневную клиническую практику. Окончательное решение о пользе того или иного вида лечения долж- но приниматься с учетом улучшения прогноза и сни- жения сердечно-сосудистой и общей смертности. Регрессионные исследования с короткими сроками статинотерапии В международной научной литературе достаточно данных о возможности стабилизации/регрессии на фоне лечения статинами при среднесрочном и дли- тельном приеме (в среднем 24 мес). Есть отдельные предпосылки о возможности ста- билизации/регрессии в более короткие сроки - ме- нее 12 мес [42-44]. В работе C.Ainsworth и соавт. были продемонстрированы краткосрочные эффекты (3 мес) снижения объема бляшек в СА у 38 больных c бессимптомным каротидным атеросклерозом (сте- ноз более 60%), средний возраст 69,42±7,87 года. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: тера- пия аторвастатином в дозе 80 мг/сут (n=17) и плаце- бо (n=21). В группе пациентов, принимавших плаце- бо, зарегистрирована прогрессия атеросклероза по объему атеромы в каротидном бассейне +16,81 мм3, в то время как в группе принимавших статины отмеча- лась регрессия - 90,25 мм3 [42]. В других исследова- ниях K.Yamada и соавт. были получены аналогичные результаты по уменьшению объема бляшек в СА у 20 пациентов с бессимптомным каротидным атеро- склерозом (стеноз более 60%) на фоне терапии атор- вастатином 20 мг/сут (6 мес) по сравнению с плаце- бо [43]. В группе терапии аторвастатином отмечалась значительная регрессия объема атером в СА с 58,4±25,6 до 47,8±23,5%. Еще одна работа T.Nakamura продемонстрировала влияние терапии питавастати- ном 4 мг/сут на каротидный атеросклероз (n=33) по сравнению с плацебо (n=32) у лиц с острым коро- нарным синдромом. В группе терапии питавастати- ном отмечено уменьшение эхогенности с -18,7±3,3 до -12,7±2,3 дБ (p<0,001); в группе плацебо: с -19,0±3,5 до -16,9±3,2 дБ (p<0,01) за 1 мес [44]. Таким образом, в этой работе показана возможность стабилизации «мягких» атером в СА уже через 1 мес на фоне приема питавастатина (4 мг/сут). Линейные измерения параметров АСБ (величина ТИМ, высота бляшки, процент стеноза в СА) позво- ляют выявить достоверные изменения в атероме только при длительном наблюдении, в то время как трехмерные параметры (объем АСБ, объем стенки) позволяют увидеть изменения в более короткие сро- ки при меньшем количестве наблюдений. Для того чтобы выявить достоверные изменения в АСБ за ко- роткий промежуток времени, целесообразно назна- чать интенсивную терапию статинами (аторваста- тин 80 мг/сут или розувастатин 40 мг/сут) у лиц с бо- лее выраженным каротидным атеросклерозом. Таким образом, к моменту начала исследования «ФРЕГАТ» было достаточно данных о возможности стабилизации/регрессии атеросклероза в СА при длительности лечения от 12 до 24 мес. Вместе с тем в мировой научной литературе недостаточно данных о возможной регрессии каротидного атеросклероза в более короткие сроки (менее 12 мес). Это явилось обоснованием для проведения рандомизированного исследования «ФРЕГАТ» на базе лаборатории клини- ческой липидологии ФГБУ РКНПК. В исследовании «ФРЕГАТ» проверяется следующая гипотеза: может ли Предварительные данные исходной клинико-демографической характеристики пациентов по группам Показатель Группа А n=40Мертенил®, 40 мг/сут Группа Б n=36Стандартная терапия статинами Достоверность Возраст, лет 60,6±4,9 61,2±4,65 н/д Индекс массы тела, кг/м2 28,3±3,19 27,9±4,14 н/д Мужской пол 35 (87,5%) 30 (83,3%) н/д Число пациентов, перенесших ИМ 32 (80%) 34 (94,4%) н/д Число пациентов, перенесших инсульт 1 (2,5%) 1 (2,7%) н/д Число пациентов, перенесших операцию по реваскуляризации сосудов (АКШ, ТБКА, стентирование и др.) 38 (95%) 34 (94,4%) н/д Число пациентов с АГ 38 (95%) 35 (97,2%) н/д Среднее систолическое АД, мм рт. ст. 130,5±13,6 130,2±14,1 н/д Среднее диастолическое АД, мм рт. ст. 78,2±8,2 76,8±7,4 н/д ОХС, ммоль/л 5,81±0,95 6,11±1,4 н/д ХС ЛПНП, ммоль/л 4,03±0,88 4,24±1,1 н/д ХС ЛПВП, ммоль/л 1,19±0,28 1,0±0,36 н/д ТГ, ммоль/л 1,85±0,63 1,73±0,36 н/д АпоА-1, мг/дл 137,5±21,8 142,6±18,3 н/д АпоВ, мг/дл 108,1±23,1 101,9±24,1 н/д АЛАТ, Ед/л 26,2±10,6 24,9±11,1 н/д АСАТ, Ед/л 22,6±5,51 23,8±6,1 н/д КК, Ед/л 134,2±100,2 142,0±104,1 н/д Глюкоза, ммоль/л 6,35±0,79 6,28±0,82 н/д Креатинин, мкмоль/л 72,5±8,93 74,5±7,06 н/д Примечание. АЛАТ - аланинаминотрансфераза, АСАТ - аспартатаминотрансфераза, КК - креатинкиназа, н/д - недостоверно. интенсивная терапия розувастатином привести к за- медлению прогрессирования атеросклероза по дан- ным современного метода трехмерного УЗИ СА. Не- достаточное количество данных по краткосрочной регрессии, а также новый метод 3D-УЗИ позволили нам сформулировать основные задачи исследования «ФРЕГАТ» для проверки этой гипотезы. Внедрение в клиническую практику новой техноло- гии визуализации сосудов (3D-УЗИ) позволило осуще- ствить контроль за изменением объема АСБ с целью оценки эффективности гиполипидемической тера- пии [44, 45]. При этом было доказано, что определение объема атеромы является более информативным и точным методом по сравнению с простым измерени- ем ТИМ и определением степени стеноза [47]. В 2012-2013 гг. в лаборатории ультразвуковых ме- тодов исследования сосудов отдела новых методов диагностики в ФГБУ РКНПК был внедрен и стандар- тизирован метод трехмерного УЗИ СА [48]. Эта мето- дика в автоматическом режиме явилась основным инструментальным методом для проверки главной гипотезы исследования - возможной регрессии/ста- билизации АСБ в СА за короткий период терапии ста- тинами (12 нед). К настоящему времени (начало марта 2014 г.) в ис- следование включены 76 пациентов в двух группах (основная и контрольная) очень высокого сердечно- сосудистого риска с дислипидемией. Набор больных в исследование «ФРЕГАТ» закончен в феврале 2014 г. Большинство пациентов - это мужчины (87,5%), пе- ренесшие ИМ (80%), 2,5% больных перенесли ише- мический инсульт. Большинство пациентов имели в анамнезе аортокоронарное шунтирование (АКШ), транслюминальную баллонную коронарную ангио- пластику - ТБКА (95%), у 95% выявлена контролируе- мая артериальная гипертония - АГ (см. таблицу). Исходные средние уровни ОХС составили 5,81±0,95 ммоль/л, ХС ЛПНП - 4,03±0,88 ммоль/л. У 40 пациентов из основной группы на фоне терапии Мертенилом 40 мг/сут (розувастатином компании «Гедеон Рихтер») уровень ХС ЛПНП снизился на 45% от исходных значений за 3 мес, что свидетельствует о высокой липидснижающей эффективности Мерте- нила. Приведенные данные согласуются с результатами исследования «40×40», полученными в лаборатории клинической липидологии ФГБУ РКНПК в 2013 г. Тог- да у пациентов очень высокого риска перевод с теку- щей терапии статинами на интенсивное лечение ро- зувастатином 40 мг/сут (Мертенил®) способствовал дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 35%. В результате почти треть больных достигла це- левого уровня ХС ЛПНП<1,8 ммоль/л [49]. В исследо- вании «40×40» получены данные о высокой гиполи- пидемической эффективности, переносимости и безопасности Мертенила в дозе 40 мг/сут у разных категорий пациентов. Препарат Мертенил® на сего- дняшний день является самым изученным биоэкви- валентным розувастатином в России. Опыт примене- ния препарата Мертенил® в исследованиях, к кото- рых участвовали более 6500 больных с дислипиде- мией и разными сопутствующими заболеваниями, позволил добиться значительного снижения ОХС, ХС ЛПНП и ТГ при минимуме побочных явлений [50-54]. В ходе исследования с помощью 3D-УЗИ у 58 пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска был измерен объем 89 атером, из них к моменту на- писания статьи доступны данные по конечным точ- кам у 38 больных (65 атером). Согласно исходным данным, средние значения суммарного объема АСБ у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска составили 156,5 мм3. По предварительным дан- ным, в группе терапии Мертенилом 40 мг/сут от- мечалось снижение суммарного объема АСБ на 0,026% от исходного значения за 3 мес терапии. Окончательные данные исследования «ФРЕГАТ» ожи- даются к концу 2015 г. На рисунке представлено оригинальное изображе- ние 3D-УЗИ конкретного участника исследования. Левая часть рисунка представляет вид артерии с на- личием атеромы, объем которой равен 56 мм3 до те- рапии Мертенилом 40 мг/сут, а правая часть - эту же самую артерию с атеромой через 3 мес, объем атеро- мы уменьшился до 46 мм3 (на 0,17%), при неизмен- ном проценте стеноза артерии (27%). Заключение Рандомизированные клинические исследования со статинами, проведенные за последние 20 лет, проде- монстрировали высокую эффективность в сниже- нии уровня липидов и улучшении прогноза (умень- шение общей и сердечно-сосудистой смертности). Наряду с исследованиями, где изучались «твердые» конечные точки, большую роль играют исследова- ния с использованием инструментальных методов (дуплексное сканирование, МРТ и т.д.). В этой статье обсуждались результаты ранних и «классических» регрессионных исследований со ста- тинами, в которых была показана возможность за- медления прогрессирования атеросклероза в СА. Ме- таанализ регрессионных исследований A.Noyes и со- авт. 2014 г. показал возможность достижения регрес- сии атеросклероза за 19,7 мес терапии статинами. В соответствии с международными и российскими рекомендациями пациентам очень высокого сердеч- но-сосудистого риска в большинстве случаев требу- ется агрессивная терапия статинами в высоких дозах. В последние годы был получен положительный опыт по изучению эффективности и безопасности Мерте- нила 40 мг/сут. Российский и международный опыт свидетельствует о хорошей переносимости, безопас- ности и эффективности лечения розувастатином, включая высокие дозы. В лаборатории клинической липидологии ФГБУ РКНПК проводится первое ран- домизированное исследование «ФРЕГАТ», в котором будет проверена гипотеза о возможности регрессии атеросклероза в СА на фоне терапии розувастатином 40 мг/сут за 12 нед. Результаты этого исследования представляют большой научный и практический ин- терес. Накопление и распространение такого опыта среди российских врачей может способствовать улучшению качества лечения статинами в нашей стране и служить надежным инструментом в сниже- нии сердечно-сосудистой смертности в РФ.

About the authors

Z. G Luginova

Federal state budget foundation Russian cardiology scientific and production complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: luginovazoya@gmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ya Cherepkovskaya, d. 15a

M. V Koshurnikova

Federal state budget foundation Russian cardiology scientific and production complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ya Cherepkovskaya, d. 15a

E. Yu Solovieva

Federal state budget foundation Russian cardiology scientific and production complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ya Cherepkovskaya, d. 15a

T. V Balakhonova

Federal state budget foundation Russian cardiology scientific and production complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ya Cherepkovskaya, d. 15a

A. V Susekov

Federal state budget foundation Russian cardiology scientific and production complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ya Cherepkovskaya, d. 15a

References

Supplementary files