Opportunities of ivabradine to reduce heart rate before CT coronary angiography in young patients with connective tissue dysplasia

Full Text

Введение Дисплазия соединительной ткани (dis - наруше- ние; plasio - развитие, образование) - это нарушение развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах вследствие генетически из- мененного фибриллогенеза внеклеточного матрик- са, приводящее к расстройству гомеостаза на ткане- вом, органном и организменном уровнях в виде раз- ных морфофункциональных нарушений локомотор- ных и висцеральных органов с прогредиентным течением [1]. Согласно рекомендациям в качестве си- нонима широко применяемому в Российской Феде- рации термину «дисплазия соединительной ткани» (ДСТ) может использоваться термин «наследствен- ные нарушения соединительной ткани» [2]. ДСТ часто сочетается с пороками и/или малыми аномалиями развития, в частности врожденными аномалиями коронарных артерий (КА), которые мо- гут быть причиной кардиалгий, нарушений ритма сердца, ишемии миокарда, внезапной смерти [3]. Для пациентов с ДСТ более чем в 80% случаев характерна дисфункция автономной нервной системы, про- являющаяся, в частности, нефизиологической сину- совой тахикардией (в покое, при физических и пси- хоэмоциональных нагрузках), ортостатическими ре- акциями и ортостатической гипотензией [4, 5]. Для диагностики аномалий КА применяется мультисре- зовая компьютерная томография (МСКТ) [6]. Для предотвращения появления артефактов на изобра- жениях при проведении МСКТ КА показан прием ме- дикаментозных средств внутрь или внутривенно для снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС)<65 уд/мин [7-9]. Известен способ контроля ЧСС при проведении процедуры МСКТ с применени- ем b-адреноблокаторов (b-АБ) [9]. Недостатком дан- ного способа у пациентов молодого возраста с ДСТ является то, что b-АБ, вызывая снижение системного артериального давления (АД), ухудшают клиниче- ские проявления вегетативной дисфункции. Кроме того, применение ингибитора If-каналов синусного узла ивабрадина позволяет контролировать ЧСС при премедикации процедуры МСКТ у пациентов с ише- мической болезнью сердца (ИБС) старшего возраста [10-17]. Ивабрадин селективно и специфически ин- гибирует If-каналы синусного узла, контролирующие спонтанную диастолическую деполяризацию в сину- совом узле и регулирующие ЧСС, используется как антиангинальное средство у пациентов с ИБС, ста- бильной стенокардией при нормальном синусовом ритме [16]. Применение ивабрадина у пациентов мо- лодого возраста с ДСТ предоставляет возможность оптимизации процедуры МСКТ. Цель исследования: оценить возможности (эффек- тивность, безопасность) применения ивабрадина для контроля ЧСС перед процедурой компьютерной то- мографии (КТ) КА у пациентов молодого возраста с ДСТ. Материалы и методы В соответствии с критериями включения (наличие признаков ДСТ, возраст 18-45 лет, кардиалгии и/или нарушение процессов реполяризации по данным электрокардиографии - ЭКГ, подписание информи- рованного согласия на проведение исследования) и исключения (возраст до 18 и старше 45 лет, беремен- ность и лактация, аллергические реакции на конт- растные препараты с содержанием йода в анамнезе, тяжелое соматическое состояние, нарушения ритма, ранее установленная патология аорты - атероскле- роз, аортит, болезнь Такаясу, гигантоклеточный арте- риит, аневризма микотическая, - противопоказания к применению ивабрадина, бисопролола, отказ от участия в исследовании) были обследованы 65 паци- ентов с ДСТ (средний возраст 24,9±6,4 года), из них 40 мужчин. МСКТ-коронароангиография осуществ- лялась на 64-срезовом компьютерном томографе Aqulion фирмы Toshiba (Япония). Напряжение на рентгеновской трубке - 120 кВ, ток 150-250 мАбс в зависимости от массы тела с включением режима Care Dose - автоматической адаптации тока рентге- новской трубки к плотности сканируемой области. Время оборота рентген-трубки - 0,4 с. Сканирование выполнялось с коллимацией среза 64×0,5 мм. Выпол- нялось болюсное контрастирование рентгеноконт- растным препаратом йопромид (ультравист-370) при помощи автоматического двухколбового инжек- тора Nemoto. Расчет дозы введения контраста прово- дился по формуле: время сканирования + время за- держки для разгона трубки (6 с) × скорость введения препарата (5 мл/с), так же учитывали соматическое состояние пациента и его массу тела. Старт сканиро- вания осуществлялся с использованием программы bolus-tracking c установкой триггерной зоны на вос- ходящий отдел аорты с пороговым значением 150 ед. НU. Сканирование выполнялось в краниокаудальном направлении от верхней апертуры грудной клетки до верхушки сердца. Время сканирования составляло в среднем 12-16 с с параметрами сканирования Таблица 1. Характеристика исследуемых групп пациентов, М (95% ДИ) Показатели Группа 1 Группа 2 U, р Возраст, лет 25,00 (24,91-31,17) 29,00 (24,97-31,44) 375,50; 0,318 Рост, см 1,76 (1,74-1,79) 1,73 (1,70-1,77) 360,00; 0,223 Масса тела, кг 60,00 (57,83-64,04) 61,00 (55,54-61,09) 398,00; 0,497 Индекс массы тела 18,73, (18,76-20,41) 19,57 (18,26-20,59) 427,50; 0,793 Площадь поверхности тела, м2 1,74 (1,70-1,80) 1,69 (1,65-1,74) 352,00; 0,183 САД, мм рт. ст. 117 (95,11-117,11) 116 (108,95-117,78) 400,00; 0,515 Диастолическое АД, мм рт. ст. 62 (61,53-68,57) 65 (63,05-69,37) 420,50; 0,718 Пульсовое давление, мм рт. ст. 49 (45,83-50,55) 45 (41,34-50,87) 384,50; 0,384 Пульс, уд/мин 80,00 (78,95-83,48) 85 (81,00-86,39) 311,50; 0,057 Таблица 2. Характеристика исследуемых групп пациентов по некоторым данным ЭКГ, эхокардиографии Показатели Группа 1 Группа 2 U c2 р Левое предсердие, см 3,00 (2,95-3,11) 3,00 (2,93-3,28) 402,50 - 0,538 КДР ЛЖ, см, 4,60 (4,46-4,70) 4,80 (4,58-4,93) 375,00 - 0,197 КСР ЛЖ, см 2,80 (2,75-2,95) 3,00 (2,76-3,14) 378,00 - 0,336 Ударный объем, мл/м2 70,10 (65,68-72,60) 72,20 (66,46-75,99) 389,50 - 0,501 ФВ ЛЖ, % 69,90 (68,29-71,24) 65,69 (65,19-70,59) 342,50 - 0,143 Сердечный индекс, л/м2 3,16 (2,96-3,32) 3,16 (3,00-3,61) 373,00 - 0,301 Масса миокарда по ASE, г 115,00 (109,42-122,94) 110,40 (102,72-128,74) 414,00 - 0,650 Индекс массы миокарда, г/м2 67,41 (6,93-70,29) 67,33 (60,91-75,31) 434,00 - 0,865 Нарушение процессов реполяризации 1-2-й степени, абс/%, (95% ДИ) 28/59,57 (44,30-73,28) 6/33,33 (14,35-58,84) - 2,62 0,106 Нарушение процессов реполяризации 3-й степени, абс/% (95% ДИ) 17/36,17 (23,06-51,52) 5/27,78 (10,71-53,60) - 0,15 0,729 Патологический Q-зубец, абс/% (95% ДИ) 8/17,02 (8,14-31,35) 1/5,56 (0,29-29,38) - 0,63 0,426 Примечание: КДР - конечный диастолический размер, КСР - конечный систолический размер, ФВ - фракция выброса. 120 kV, 400 mA, 400 mAs, толщина срезов - 0,5 мм, время вращения рентгеновской трубки - 0,4 с, ин- тервал реконструкции - 0,3. Постпроцессорная обработка проводится на рабо- чей станции Vitrea-2 с построением многоплоскост- ных, трехмерных и криволинейных срезов по ходу венечных артерий с оценкой анатомического строе- ния сосудов, просвета и стенки сосуда, при наличии стеноза определяется его характер, указываются его выраженность в процентах от диаметра сосуда, про- тяженность и структура атеросклеротической бляш- ки. Проводился анализ изображения правой коро- нарной артерии (RCA), ветки артериального конуса (CB), артерии синусно-предсердного узла (SNA), вет- ви острого края, правой краевой ветви (AMB), задней нисходящей артерии (PDA), левой КА (LMCA), левой передней межжелудочковой артерии (LAD), диаго- нальной артерии (DA), левой огибающей артерии (LCx), артерии тупого угла (OMB), задней межжелу- дочковой ветви, промежуточной артерии (RI). Про- водилась оценка наличия/отсутствия «мышечных мостиков», варианта отхождения артерий. Также осу- ществлялась оценка клапанного аппарата (митраль- ного и аортального), полостей левых отделов сердца, толщины миокарда, оценка перикардиальной поло- сти, диаметра грудной аорты, легочного ствола и ле- гочных артерий. Для функционального исследования левого желудочка (ЛЖ) сердца проведена рекон- струкция изображений от 0 до 90% фазы кардиоцикла с интервалом в 10%. Использовались электрокардио- граф (Schiller, Швейцария), кардиоваскулярный ска- нер экспертного класса Artida (Toshiba, Япония), стресс-система Mortara Xsrible II. Для улучшения каче- ства изображения всем пациентам проводилась премедикация с целью достижения ЧСС<65 уд/мин. Па- циенты были разделены на 2 группы: за 3 дня до МСКТ пациентам группы 1 (n=47) назначался ивабрадин в дозе 5-10 мг/сут; пациентам группы 2 (n=18) - b-АБ бисопролол в дозе 5-10 мг/сут. Статистическая об- работка результатов проводилась с помощью стан- дартного статистического пакета программ SPSS 13,0. Сравнение частот признаков (с поправкой Йет- са) проводили методом c2, двусторонний вариант точного критерия Фишера. Сравнение средних значений анализируемых показателей проводили с помощью U-критерия Манна-Уитни. Данные запи- сывались как М (медиана, 95% доверительный ин- тервал - ДИ), для порядковых показателей - М±s (математическое ожидание ± среднеквадратическое отклонение). Достаточным считался уровень значи- мости p≤0,05. Результаты и их обсуждение В общей группе проявления ДСТ включали: астени- ческий тип конституции (n=60), долихостеномелию (n=21), деформации позвоночника (n=48), деформа- ции грудной клетки (n=30), плоскостопие (n=32), ги- пермобильность суставов (n=5), пролапсы клапанов сердца (n=46), птозы внутренних органов (n=18), миопию (n=14); у 42 пациентов выявлялись малые аномалии развития, в том числе малые аномалии/по- роки развития сердца: аномально прикрепленные хорды (n=40), дефекты перегородок сердца (n=7), от- крытое овальное окно (n=1), аневризма межпред- сердной перегородки (n=1). Все пациенты предъявляли жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности, кардиал- гии колющего, сжимающего характера, возникаю- Р А З Н О Е щие при психоэмоциональных и/или физических нагрузках, без иррадиации, стихающие в покое; от- мечали повышенную утомляемость, одышку при уме- ренных физических нагрузках; сердцебиение при психоэмоциональных и/или физических нагрузках. В связи с более высокой в сравнении с общей по- пуляцией распространенностью при ДСТ малых ано- малий и пороков развития сердечно-сосудистой си- стемы зачастую клиническая интерпретация карди- альных жалоб оказывается затруднительной, и паци- енты нуждаются в углубленном обследовании, вклю- чающем уточнение состояния коронарного кровото- ка. По данным исследователей, облигатным призна- ком ДСТ является дисфункция автономной нервной системы, которая проявляется в том числе синусовой тахикардией, тенденцией к гипотонии, ортостатиче- скими реакциями [2, 4, 5], что ограничивает исполь- зование с терапевтической или вспомогательной це- лью препаратов, влияющих на системное АД. В нашем исследовании в общей группе пациентов индекс Кердо составил 13,97±12,00. У большинства пациентов определялся повышенный тонус симпати- ческой нервной системы (59/65), значительно реже парасимпатической (6/65). На этом фоне в абсо- лютном большинстве случаев (58/65) регистрирова- лась синусовая тахикардия в покое, у 16 пациентов - идиопатическая гипотензия. При проведении орто- статической пробы выявлялись те или иные проявле- ния ортостатических реакций: ортостатическая ги- потензия по результатам проведения пробы Валь- сальвы (n=12), ортостатическая тахикардия (n=45). С целью осуществления медикаментозной подго- товки к проведению МСКТ КА все пациенты были разделены на 2 группы, сопоставимые по полу и воз- расту: группа 1 - наличие идиопатической гипотен- зии и любых проявлений ортостатических реакций (n=47; 29 мужчин); группа 2 - пациенты без идиопа- тической или ортостатической гипотензии (n=18; 11 мужчин). Характеристика групп пациентов представ- лена в табл. 1. При обследовании для уточнения природы карди- альных жалоб у всех пациентов выявлены изменения электрофизиологических характеристик сердца по данным ЭКГ: нарушения реполяризации 1-2-й степе- ни (n=34), нарушения реполяризации 3-й степени (n=22), патологичеcкий Q-зубец (n=9). По результа- там эхокардиографии, ЭКГ статистически значимых различий между пациентами указанных групп вы- явлено не было (табл. 2). С целью уточнения генеза кардиальных жалоб, со- провождающихся изменением процессов реполяри- зации миокарда, пациентам была проведена проце- дура МСКТ КА с кардиосинхронизацией и последую- щей ретроспективной обработкой изображений. Из- вестно, что проведение процедуры МСКТ для ис- ключения аномалий развития КА, повышения каче- ства изображения и снижения риска артефактов тре- бует оптимизации контроля ЧСС с достижением ЧСС<65 уд/мин [6-8]. Имеются клинические наблю- дения эффективности и безопасности применения для этих целей ингибитора If-каналов синусового уз- ла в группе пациентов с ИБС старшей возрастной группы, имеющих противопоказания или ограниче- ния к применению b-АБ. Установлено, что ивабрадин улучшает качество изображения при проведении процедуры МСКТ и может быть применен как альтер- нативное средство контроля ЧСС, особенно у паци- ентов старшей возрастной группы с ИБС и противо- показаниями к применению b-АБ [10-15]. Пациент с | www.con-med.ru | 2014 | ТОМ 5 | № 1 | КАРДИОСОМАТИКА Таблица 3. Значения ЧСС, АД в исследуемых группах пациентов Показатели Группа 1 Группа 2 U, p Исходная ЧСС 80 (79,67-83,65) 80 (78,26-86,51) 423,00; 1,000 ЧСС на фоне премедикации перед процедурой МСКТ 62 (61,00-62,15) 62 (60,89-62,88) 385,00; 0,582 Снижение ЧСС (% от исходной) 25,00 (21,97-26,15) 22,79 (20,25-28,11) 411,00; 0,866 ЧСС во время процедуры МСКТ 62 (61,55-63,00) 62 (60,92-63,08) 402,00; 0,301 Динамика ЧСС во время процедуры МСКТ 0,00 (-0,17-1,57) 0,00 (-0,76-0,98) 365,00; 0,399 САД, мм рт. ст. 115 (108,78-113,35) 90 (85,18-91,29) 19,00; 0,000 Таблица 4. Характеристика качества изображения КА в группах, М±SD Артерия Группа 1 Группа 2 U; p Ствол 2,96±0,20 2,94±0,24 417,50; 0,936 LAD 2,81±0,39 2,78±0,43 410,00; 0,849 LCx 2,55±0,50 2,50±0,51 400,50; 0,742 RCA 2,68±0,47 2,67±0,49 417,00; 0,929 Таблица 5. Число пациентов с приемлемым качеством изображения при проведении МСКТ КА, абс/% (95% ДИ) Показатели Группа 1 Группа 2 c2; р LMCA 47/100 (90,59-100,00) 18/100 (78,12-100,00) 0,00; 1,000 LAD, проксимальный сегмент 47/100 (90,59-100,00) 16/88,89 (63,93-98,05) 2,31; 0,129 LAD, средний сегмент 47/100 (90,59-100,00) 17/94,44 (70,62-99,71) 0,25; 0,615 LCx, проксимальный сегмент 46/97,87 (87,28-99,89) 17/94,44 (70,62-99,71) 0,01; 0,931 LCx, средний сегмент 44/93,61 (81,44-98,34) 15/83,33 (57,73-95,59) 0,64; 0,422 RCA, проксимальный сегмент 45/95,74 (84,27-99,26) 17/94,44 (70,62-99,71) 0,19; 0,662 RCA, средний сегмент 43/91,49 (78,73-97,24) 17/94,44 (70,62-99,71) 0,02; 0,896 RCA, дистальный сегмент 45/95,74 (84,27-99,26) 18/100 (78,12-100,00) 0,18; 0,673 ДСТ в связи с системным характером поражений, по- лиморбидностью, наличием дисфункции автоном- ной нервной системы также требует особого подхо- да, учитывающего не только многосиндромность проявлений - основополагающую характеристику диспластического процесса, но и дифференциро- ванный подход в оценке эффективности и безопас- ности любых диагностических вмешательств [2]. Фундаментальным принципом безопасности приме- нения фармакологических средств с лечебной и/или диагностической целью является индивидуальный подход к применению, учитывающий клинические характеристики пациента. На сегодняшний день, по данным литературы, примеров применения ивабра- дина у пациентов без ИБС не так много, но они демон- стрируют возможные перспективы применения пре- парата, в частности у пациентов с нефизиологической синусовой тахикардией, что имеет под собой соответ- ствующее теоретическое обоснование [18]. Так, в не- больших исследованиях (численность групп до 20 че- ловек) показано, что ивабрадин эффективно снижает ЧСС в покое и при нагрузке, устраняет симптомы та- хикардии без появления побочных эффектов со сто- роны сердечно-сосудистой системы [18, 19]. Примене- ние ивабрадина у пациентов молодого возраста, в частности у пациентов с ДСТ, с целью контроля ЧСС перед процедурой МСКТ ранее не изучалось. Исходя из теоретических предпосылок, подготовка к проведе- нию МСКТ в нашем исследовании была проведена дифференцированно для пациентов рассматривае- мых групп с применением ингибитора If-каналов си- нусового узла ивабрадина (группа 1) и b-АБ бисопро- лола (группа 2). Эффективные средние дозы препара- тов составили в группе 1 (ивабрадин) 7,87±1,95 мг/сут, в группе 2 (бисопролол) - 7,27±2,08 мг/сут. В нашем наблюдении средняя эффективная суточная доза ивабрадина соотносилась с результатами, продемон- стрировавшими большую эффективность дозы 7,5 мг/сут (в сравнении с 5 мг/сут) в группе пациентов старшего возраста с предполагаемой и/или ранее установленной ИБС и коморбидной патологией [20]. Оцениваемыми функциональными параметрами бы- ли ЧСС исходно (до начала медикаментозной подго- товки), на фоне премедикации, во время процедуры МСКТ и АД. Между группами не было отмечено досто- верной разницы в ЧСС на всех этапах контроля (табл. 3). В то же время уровень систолического АД (САД) был достоверно ниже в группе 2. Аллергических реакций на введение контрастного вещества в группах отмечено не было. Качество полу- ченных ангиографических изображений оценива- лось по каждой артерии (ствол, LAD, LCx и RCA) дву- мя врачами-рентгенологами по балльной системе: 3 - без артефактов; 2 - легкое размытие артерии, не влияющее на интерпретацию полученного изобра- жения; 1 - умеренные артефакты, требующие допол- нительной обработки изображений и оценки в раз- ных фазах кардиоцикла; 0 - недифференцируемые артерии. Различий между группами выявлено не бы- ло (табл. 4). Приемлемое качество изображения было достиг- нуто у абсолютного большинства пациентов двух групп (табл. 5). Достоверных различий между группа- ми выявлено не было, в том числе по наиболее слож- ным для визуализации артериям - RCA и LCx. В результате МСКТ патология КА выявлена у 10 паци- ентов (10/65, 15,38% - 95% ДИ 80,10-26,93): миокарди- альный мостик (n=3), аномальное отхождение LMCA (n=2), стеноз КА (n=1), высокое отхождение (n=2), ано- малия отхождения артерий от дуги аорты (n=2). Р А З Н О Е Рассматриваемые группы значимо различались по переносимости препаратов: в группе 2 отмечена от- четливая дозозависимая тенденция к снижению АД с выраженными субъективными проявлениями: 5 па- циентов (8/18) предъявляли жалобы на общую сла- бость, головную боль, эпизоды головокружения. Кро- ме того, у 4 пациентов (6/18) группы 2 непосред- ственно после завершения процедуры МСКТ отмече- на ортостатическая гипотензия (в 2 случаях потребо- валось применение кардиамина подкожно). В группе 1 - ортостатическая гипотензия после процедуры МСКТ (медикаментозных вмешательств для купиро- вания эпизода не потребовалось) отмечена также у 4 пациентов (4/47), что было достоверно реже, чем в группе 2 (c2=4,40; р=0,0363). Таким образом, применение ивабрадина в качестве средства премедикации процедуры МСКТ с целью достижения целевой ЧСС<65 уд/мин в группе паци- ентов с ДСТ, имеющих синусовую тахикардию, про- явления дисфункции автономной нервной системы, ограничивающие применение b-АБ, и клинические проявления, требующие исключения ишемии мио- карда вследствие ИБС и/или аномалий развития КА, сопоставимо эффективно и более безопасно в отно- шении развития нежелательных ортостатических реакций, чем применение b-АБ. Статистически значимо большая частота развития ортостатической гипотензии в группе пациентов с ДСТ без наблюдае- мых ранее ортостатических реакций при примене- нии в качестве средства премедикации b-АБ (бисо- пролол) указывает на предпочтительность примене- ния ингибитора If-каналов ивабрадина у всех паци- ентов указанной группы с синусовой тахикардией вне зависимости от наличия/отсутствия ортостати- ческих реакций. Выводы Впервые показано, что применение ингибитора If-каналов синусового узла ивабрадина при прове- дении МСКТ КА у пациентов молодого возраста с ДСТ позволяет эффективно контролировать ЧСС с достижением удовлетворительного качества КТ-изображения, обладает преимуществами перед традиционно применяющимися с этой целью пре- паратами группы b-АБ (в частности, бисопроло- лом) в аспекте переносимости и безопасности. Применение ингибитора If-каналов синусового уз- ла ивабрадина с целью контроля ЧСС при проведе- нии МСКТ КА у пациентов молодого возраста с ДСТ позволяет повысить эффективность и безопас- ность способа диагностики патологии КА у паци- ентов указанной группы.

About the authors

I. V Druk

Omsk Medical Academy

Email: drukinna@yandex.ru

G. I Nechayeva

Omsk Medical Academy

Yu. T Ignatyev

Omsk Medical Academy

S. I Aksenov

Omsk Clinical diagnostic center

N. I Orlova

Omsk Clinical diagnostic center

References

Supplementary files