The mechanism of action of metabolic cytoprotector trimetazidine in acute ischemia-reperfusion injury

Full Text

С ледствием ишемии являются падение уровня аденозинтрифосфата (АТФ), разобщение гли- колиза от окисления метаболита глюкозы - пирувата в митохондриях (МХ). В результате из пи- рувата образуется молочная кислота и развиваются метаболический ацидоз, нарушение ионного гоме- остаза, падение сократительной активности сердца. В этих условиях использование АТФ начинает пре- обладать над его синтезом. Энергия, выделяемая при гидролизе АТФ, начинает расходоваться не только на сократительную работу сердца, но и на поддержание ионного гомеостаза клеток, мембран- ного потенциала на сарколемме и на внутренней мембране МХ. Такое нецелевое использование АТФ наряду с падением его синтеза усугубляет дефицит АТФ и усиливает энергетическое голодание кардио- миоцитов [1]. Для оптимизации энергетического обмена в серд- це необходимо увеличить окисление глюкозы (пиру- вата) или частично заингибировать окисление длин- ноцепочечных жирных кислот (ДЦ-ЖК) в МХ. При окислении одной молекулы глюкозы потребляется меньше кислорода по сравнению с окислением ЖК такой же длины, как глюкоза, что позволяет сердцу осуществлять метаболизм глюкозы с меньшим рас- ходом кислорода, т.е. с большей эффективностью. С этой целью используют метаболический цито- протектор - триметазидин. Особенностью тримета- зидина является то, что он одновременно решает две проблемы: тормозит окисление ДЦ-ЖК в МХ и усиливает метаболизм пирувата в МХ. По этой причине триметазидин оптимизирует использование кисло- рода для синтеза АТФ в МХ, что имеет особо важное значение в условиях ишемии [1]. Триметазидин - производное пиперазина, хоро- шо растворим в жирах, что вызывает его накопление в липидном бислое клеточных мембран. При закис- лении цитоплазмы триметазидин переходит в форму однозарядного катиона, что способствует его транс- порту в матрикс МХ за счет энергии разности элек- трических потенциалов на внутренней мембране МХ. Таким образом, в условиях ишемии и метаболи- ческого ацидоза триметазидин подвергается актива- ции, что усиливает его биологические эффекты. Установлено, что при ишемии триметазидин тор- мозит b-окисление ДЦ-ЖК на уровне четвертого фермента: 3-кетоацил-КоА-тиолазы. В результате снижается образование ацетил-КоА, увеличивается активность пируватдегидрогеназы, восстанавливает- ся нарушенное при ишемии сопряжение между гликолизом и окислением пирувата в МХ. Это лежит в основе нейтрализации триметазидином внутриклеточного ацидоза [2]. Уменьшение сте- пени внутриклеточного закисления кардиомиоцитов происходит также за счет влияния триметазидина на Na+/H+-обменник [3]. Триметазидин приводит к более быстрому восста- новлению высокоемких энергетических фос- фатов (АТФ и креатинфосфата) при реперфузии. В результате усиления синтеза АТФ в МХ активируются Na+/K+-АТФаза плазматических мембран, а также Са2+-насосы плазматических мембран и сарко- плазматического ретикулума, ответственные за уда- ление из цитоплазмы избыточных количеств ионов Na+ и Са2+. Восстановление градиентов ионов Ca2+ и Na+ через сарколемму, увеличение образования АТФ в МХ, вызываемое триметазидином, препятствуют сни- жению сократительной активности миокарда. Цитопротектвные эффекты триметазидина об- условлены также его способностью уменьшать в цитоплазме содержание ДЦ-ЖК вследствие их встраивания в фосфолипиды плазматической мем- браны кардиомиоцитов, что приводит к ее стабили- зации. Происходит это за счет того, что триметази- дин стимулирует фермент фосфатидилинози- толсинтазу (PI-синтазу) и ускоряет процессы фосфатидилинозитольного - инозитол фос- фатного цикла [5]. Важно, что увеличивая актив- ность PI-синтазы, триметазидин тем самым ускоряет распад инозитолтрифосфата (IP3), уменьшая время его жизни. Вследствие этого снижается выход Са2+ из саркоплазматического ретикулума и происходит по- давление активации генов, ответственных за образо- вание белков-разобщителей, действующих на МХ; по- давляется и гипертрофия миокарда, т.е. делает, по-ви- димому, невозможным реализацию полного дей- ствия катехоламинов на a-адренорецепторы. Есть прямые экспериментальные данные, свидетель- ствующие о способности триметазидина умень- шать выраженность гипертрофии миокарда, индуцируемой адреналином [5]. Помимо прямого влияния триметазидина на энер- гетический метаболизм миокарда его положитель- ные эффекты могут быть обусловлены и другими ме- ханизмами. В частности, триметазидин может уменьшать оксидативный стресс. Это происхо- дит за счет уменьшения образования чрезмерного количества радикалов кислорода, ингибируя движе- ние к очагу воспаления в зоне некроза кардиомиоци- | www.con-med.ru | 2014 | ТОМ 5 | № 1 | КАРДИОСОМАТИКА тов нейтрофилов, которые увеличивают зону пора- жения, индуцируя апоптоз и/или некроз кардиомио- цитов. Показано, что триметазидин снижает агрегацию нейтрофилов у пациентов со стабильной стенокар- дией [6]. По нашим данным, триметазидин по сравне- нию с плацебо увеличивает скорость и выражен- ность снижения количества лейкоцитов при остром инфаркте миокарда (ИМ), уменьшает спонтанную и стимулированную продукцию активных форм кис- лорода (АФК) [7, 8]. Существует несколько объяснений, по каким меха- низмам происходит уменьшение оксидативного стресса. Показано, что триметазидин способен на- прямую ингибировать высвобождение гранулоцита- ми токсических веществ, в том числе и АФК, регули- ровать функционирование МХ [9-11], что может быть связано с более быстрым регрессом локальных проявлений воспаления [12]. По нашим данным, добавление триметазидина in vitro не только блокировало образование радикалов кислорода фагоцитами крови пациентов с сердеч- ной недостаточностью II и III функционального класса (ФК) по NYHA [13], но и подавляло секрецию фактора некроза опухоли-a перевиваемыми макро- фагами [14]. Известно, что увеличение уровня ионов Са2+ в ци- топлазме провоспалительных клеток приводит к «са- мосборке» НАДФН-оксидазного ферментативного комплекса, ответственного за генерацию супероксид анионов, а также Са2+-зависимой секреции различ- ных цитокинов. Ранее было показано, что Предуктал МВ уменьшает активность НАДФН-оксидазы нейтро- филов у пациентов с нестабильной стенокардией [15]. Нами было показано, что триметазидин снижает уровень Са2+, избирательно подавляя активность кальциевых каналов, регулируемых внутриклеточ- ным кальциевым депо (Store Operated Ca2+-channels - SOC-каналов) в плазматических мембранах HL-60 перевиваемых клеток [16]. Такие каналы экспресси- рованы в гладкомышечных клетках сосудов, в том числе и в коронарных. Некоторые исследователи не исключают и прямо- го эффекта триметазидина как агента, связывающего уже образовавшиеся АФК [17]. Другие полагают, что триметазидин является антиоксидантом непрямого действия [18, 19] и, введенный до начала реперфузии, предотвращает образование свободно радикальных форм кислорода [20]. Снижение выраженности оксидативного стресса может быть также обусловлено снижением перекис- ного окисления липидов, что определено по умень- шению уровня малонового диальдегида [21-23]. Сни- жение перекисного окисления липидов в цитоплаз- ме в присутствии ионов железа и других двухвалент- ных металлов, возможно, связано с удалением ЖК из цитоплазмы и их встраиванием в плазматическую мембрану под влиянием триметазидина [2]. Согласно другому предположению триметазидин является комплексоном, который связывает металлы с пере- менной валентностью и тем самым подавляет гене- рацию гидроксил-радикалов из пероксида водорода в реакции Фентона [24]. С другой стороны, триметазидин может повышать активность эндогенных антиоксидантных систем, в частности супероксиддисмутазы [15, 22, 25, 26]. Под влиянием триметазидина показано подавле- ние агрегации тромбоцитов и улучшение реологиче- ских свойств крови [22, 27, 28]. Показано также, что триметазидин может оказы- вать защитный эффект на пролиферацию, адгезию, миграцию и апоптоз эндотелиальных прогенитор- ных клеток, вызванных окислительным стрессом пе- рекисью водорода [22]. Эндотелиальные прогенитор- ные клетки обеспечивают пополнение пула зрелых эндотелиальных клеток и тем самым «закрывают» де- фекты эндотелиального слоя сосудов. В настоящее время установлено, что гибель кар- диомиоцитов по механизму апоптоза или некроза обусловлена изменением функциональной активно- сти МХ, в которых во время ишемии формируется большой субмолекулярный канал, состоящий из множества компонентов. Такой митохондриальный канал с транзиторной (временной) проницаемостью (mPTP) открывается в МХ в самом начале реперфу- зии. В зависимости от продолжительности нахожде- ния этого канала в открытом состоянии развивается апоптоз кардиомиоцитов (при частичном сохране- нии синтеза АТФ) или некроз, когда образование АТФ полностью прекращается. Показано, что ишеми- ческое прекондиционирование и ишемическое по- сткондиционирование в конечном итоге влияют на активность mPTP и предупреждают открывание та- кой мегапоры. Блокаду активации mPTP вызывает ряд лекарственных препаратов, оказывающих фар- макологическое защитное кондиционирование. В экспериментальных системах триметазидин пред- упреждал открывание mPTP и защищал кардиомио- циты от повреждений, связанных с ишемией и ре- перфузией. Для активации mPTP необходимо выпол- нение трех условий - образование радикалов кисло- рода непосредственно в МХ; перегрузка МХ ионами Са2+ и нейтральные значения внутриклеточного рН. Триметазидин подавлял активацию mPTP в результа- те снижения перегрузки матрикса МХ ионами Са2+ и блокады образования радикалов кислорода в МХ. В условиях введения триметазидина in vivo он оказы- вал фармакологическое кондиционирование. Поми- мо этого триметазидин увеличивал активность внут- риклеточного защитного ферментативного каскада, препятствующего открыванию mPTP [10, 29-31]. Защитные эффекты, которые оказывает тримета- зидин на кардиомиоциты при ишемически/репер- фузионном повреждении, носят комплексный ха- рактер: Триметазидин частично переключает энергетиче- ский обмен с окисления ДЦ-ЖК на окисление глю- козы, что оптимизирует использование кислорода и увеличивает синтез АТФ в условиях ишемии, а также способствует более быстрому восстановле- нию кислотно-щелочного равновесия, запасов АТФ и креатинфосфата в период реперфузии. Триметазидин активирует ферменты, удаляющие из цитоплазмы кардиомиоцитов ДЦ-ЖК, способ- ствует встраиванию ЖК в мембранные фосфоли- пиды и препятствует их накоплению в цитоплазме, тем самым восстанавливает барьерную функцию плазматической мембраны, формирует большую устойчивость мембран клеток к окислительному повреждению, предупреждает развитие липоток- сического эффекта и гибель кардиомиоцитов. Триметазидин уменьшает оксидативный стресс, снижая уровень радикалов кислорода, агрегацию и хемотаксис нейтрофилов, агрегацию тромбоци- тов. Подавление образования радикалов кислорода нейтрофилами в очаге ишемии миокарда происхо- дит в результате снижения в цитоплазме концент- рации ионов Са2+ и подавления объединения всех компонентов НАДФН-комплекса на плазматиче- ской мембране. Триметазидин предотвращает гибель клеток, яв- ляется способность препарата закрывать mPTP, формирующуюся в МХ при ишемии/реперфузии [23, 32]: триметазидин снижает уровень ионов Са2+ в цито- плазме гипертрофированных кардиомиоцитов, в связи с чем уменьшается поступление Са2+ в мат- рикс МХ и это тормозит открывание mPTP; триметазидин снижает генерацию радикалов кис- лорода непосредственно в МХ, которые наряду с ионами Са2+ активируют mPTP; триметазидин активирует в цитоплазме клеток ферменты, которые входят в состав защитного внутриклеточного сигнального каскада (р38, МАР и Akt), блокирующего активность mPTP [33]; триметазидин предупреждает выход проапоптоз- ных белков, в частности цитохрома С из МХ в цито- плазму, тем самым останавливает активацию каска- да каспаз, ответственных за разрушение ДНК и за- пуск апоптоза [25, 34, 35]. В результате многонаправленного действия на процессы, которые происходят при ишемии и ре- перфузии, триметазидин обладает выраженным по- ложительным клиническим эффектом. Большинство исследований, который будут приведены ниже, вы- полнены с препаратом Предуктал МВ, который ис- пользуют в дозе 35 мг 2 раза в день. Хорошо известно, что препарат оказывает анти- ангинальное и противоишемическое действие как в монотерапии, так и в комбинации с другими анти- ангинальными препаратами [36-39]. Проведенные метаанализы и систематические обзоры свидетель- ствуют о снижении частоты приступов стенокардии, уменьшении потребности в приеме короткодей- ствующих нитратов и увеличении нагрузки до воз- никновения приступа в стенокардии и возникнове- ния депрессий ST [40-42]. При этом важно подчеркнуть, что добавление Предуктала МВ к b-адреноблокаторам дает более вы- раженный эффект, чем добавление нитратов [36, 38], и, что особенно важно, в 3 раза больше пациентов до- стигают I ФК стенокардии, что является целью тера- пии больных со стабильной стенокардией. Особо отмечают позитивный эффект триметази- дина у пациентов с сахарным диабетом (СД). При СД происходит нерационально высокое потребление кислорода, что снижает эффективность работы серд- ца. Это приобретает особое значение в условиях не- достаточного поступления кислорода, как это про- исходит при ишемии. Принимая во внимание однонаправленность изме- нений энергетического обмена, которые наблю- даются как при СД, так и при ишемии миокарда, а также учитывая разные механизмы возникновения наблюдаемых нарушений в метаболизме энергетиче- ских субстратов при этих патологиях, можно заклю- чить, что СД потенцирует неблагоприятное воздей- ствие ишемии на сердце. Усиление последствий ише- мии при СД имеет принципиальное значение для на- рушения энергетики сердца, поскольку в данных условиях ишемия начинает «срабатывать» при значи- тельно меньших уровнях недостатка кислорода, ко- торые в отсутствие СД не оказывают неблагопри- ятных эффектов на сердце. В исследовании TRIMPOL 1 [43] (700 пациентов с ишемической болезнью сердца - ИБС и СД) назначе- ние Предуктала приводило к достоверному уменьшению частоты приступов стенокардии (на 36%) и сни- жению потребности в нитроглицерине в неделю (на 46%). Объективизация этих данных с помощью ве- лоэргометрических тестов показала, что лечение Предукталом привело к закономерному и достовер- ному увеличению толерантности к нагрузке с уве- личением времени до появления болей (на 68%) и де- прессии ST на электрокардиографии (на 19%) и, со- ответственно, к улучшению ФК стенокардии. Важно, что интенсивность приступов болей, возникающих при нагрузке уменьшилась на 30%. В исследовании, проведенном в Ю.А.Федоткиной и соавт. [44], Предуктал снижал как эпизоды болевой, так и безболевой ишемии у пациентов с ИБС и СД. Важно, что при СД типа 2 в достоверно большей сте- пени снижалась потребность в приеме короткодей- ствующих нитратов и увеличивалась толерантность к физической нагрузке, чем у пациентов с ИБС без СД. Достоверно улучшался фактор Виллебранда, сви- детельствующий об улучшении эндотелиальной функции, которая значительно нарушена при СД. В настоящее время накоплено довольно большое количество исследований, демонстрирующих тем или иным способом защитное действие триметази- дина при хирургических вмешательствах на коронарных артериях. Так, в целом ряде исследо- ваний показано, что назначение триметазидина при- водит к уменьшению выхода в кровь маркеров миокардиального повреждения (тропонина, креатинфосфокиназы - КФК, МВ КФК) [45-51]. Снижение выраженности ишемического повреж- дения при чрескожной транслюминальной коронар- ной ангиопластики (ЧТКА) продемонстрировано также с помощью инструментальных методов ис- следования, в частности, отмечали уменьшение степени девиации сегмента ST при раздувании бал- лона или при введении стентов [52-55], меньшее число случаев нарушений ритма и приступов стено- кардии, большим было время от раздувания баллона до начала приступа боли, а время до облегчения боли после сдувания баллона - меньшим [55]. Очень важным являются исследования с длитель- ным приемом Предуктала МВ, который назнача- ли за месяц до проведения реконструктивных опера- ций на коронарных артериях и длительно после опе- ративного вмешательства Показано не только умень- шение выраженности миокардиального поврежде- ния во время процедур чрескожной ангиопластики и аортокоронарного шунтирования, но дальнейшее более благоприятное течение восстановительного периода: в группе получавших Предуктал МВ в боль- шей степени увеличивались толерантность к физи- ческой нагрузке, фракция выброса и меньше было число неблагоприятных событий [56]. Аналогично и в другом исследовании длительное на- значение Предуктала МВ после ЧТКА приводило к бо- лее выраженному уменьшению объемов сердца (p=0,01) и более высокому индексу производительно- сти миокарда (p=0,02) и обеспечивало более низкий уровень мозгового натриуритического пептида (МНУП) по сравнению с группой плацебо [57], досто- верно большую величину фракции выброса [47, 56, 57]. В связи с этим интересны данные о возможности влияния длительного лечения Предукталом МВ на прогноз. В соответствии с результатами, представленными в Корейском регистре острого ИМ (Korean Acute Myo- cardial Infarction Registry; 13 733 пациента в период 2005-2008-х годов), лечение триметазидином, начатое сразу после ИМ, приводило к более низким значе- ниям одногодичной общей смерти (2,3% vs 6,4%; от- носительный риск - ОР 0,41; 95% доверительный ин- тервал - ДИ 0,18-0,97; р=0,042) и больших кардиаль- ных событий, определенных как «смерть + повтор- ный ИМ + повторное вмешательство на коронарных артериях + аорто-коронарное шунтирование» (2,3% vs 9,5%; ОР 0,24; 95% ДИ 0,10-0,56; р=0,001) [58]. Опубликованы также результаты плацебо-контро- лируемого исследования по длительному (около 2 лет) применению триметазидина у 700 пожилых пациентов со стабильной ИБС и СД с сохраненной фракцией выброса после проведения стентирова- ния. В течение 2-летнего наблюдения у людей, полу- чавших триметазидин, значимо реже были случаи возвратной стенокардии (p=0,024) и тяжесть стено- кардии, так же как и значимо меньше были случаи безболевой ишемии (p=0,009) и выше - выживае- мость пациентов без приступов стенокардии (p=0,011). Функция левого желудочка (ЛЖ) остава- лась стабильной, в то время как в группе получавших плацебо наблюдалось снижение фракции выброса и достоверность различий между группами была ста- тистически значимой (p<0,01) [59]. Еще один аспект может привлечь внимание: воз- можность триметазидина предотвращать рестенозы лекарственно покрытых стентов. Так, у пациентов, получавших триметазидин (635 пациентов), ресте- нозы составили в среднем 7,7%. При этом в группе триметазидина частота рестенозов составила 4,2% vs 11,1% в группе стандартной терапии (p=0,001), фрак- ция выброса была выше (65,4±10,7 vs 63,1±10,4; p=0,006), а число неблагоприятных кардиоваскуляр- ных событий меньше в течение 1 года наблюдения (6,1% vs 10,8%; p=0,032) [60]. Достаточно большое количество исследований свидетельствует о том, что при длительном приеме этого препарата улучшается течение сердечной недостаточности. Дело в том, что триметазидин может положительно влиять на еще два ишемических состояния, играю- щих важную роль в сократимости миокарда - оглу- шение и гибернацию. Нами при проведении острого лекарственного теста (Предуктал 60 мг внутрь одно- кратно) было показано, что триметазидин пред- упреждает или уменьшает степень оглушения мио- карда, оцененного при ультразвуковом исследова- нии, вызванного динамической нагрузкой у больных со стабильной стенокардией. При проведении по- вторного нагрузочного теста через 2 ч после одно- кратного приема Предуктала в дозе 60 мг на фоне увеличения толерантности к физической нагрузке значительно увеличивалось число сегментов, сохра- нявших нормальную сократимость при нагрузке, уменьшалось число гипокинетичных и дискинетич- ных сегментов. При расчете индекса сократимости степень выраженности нарушений сократимости уменьшалась достоверно и в среднем по группе со- ставила 15% [61]. По данным Ю.И.Бузиашвили и соавт. [62], лечение триметазидином приводило к повышению фракции выброса, практически идентичному тому, которое было получено при хирургическом восстановлении кровотока у пациентов с ишемической кардиопати- ей и сердечной недостаточностью за счет уменьше- ния выраженности гибернации. Подтверждением этим данным могут служить исследования Bernadelli и соавт. [63]. Было показано, что назначение тримета- зидина в дозе 60 мг в течение 3 мес приводит к увеличению толерантности к физической нагрузке и это сочетается с уменьшением степени нарушения сократимости при проведении стресс-теста с добута- мином - уменьшался индекс нарушения локальной сократимости как в покое, так и на высоте стресс-те- ста, увеличивалось время до наступления нарушений сократимости. Важно, что при этом происходило достоверное уменьшение конечно-систолического объема и уве- личение фракции выброса. При лечении триметази- дином наблюдалось достоверное уменьшение числа гипокинетичных сегментов как в состоянии покоя, так и при нагрузочной пробе. Важно, что у пациен- тов, получавших триметазидин, не просто уменьша- лось число гибернированных сегментов среди сег- ментов с гипокинезом, но и достоверно увеличива- лось число сегментов без признаков гибернации при добутаминовом тесте. Аналогичной направленности изменения, хотя и менее выраженные, отмечены среди сегментов, ква- лифицированных как акинетичные. Следовательно, можно полагать, что положительные сдвиги в уве- личении сократимости фракции выброса и конечно- систолического объема ЛЖ обусловлены выведени- ем части сегментов из «спящего» состояния. Именно это увеличение сократимости и является основанием для увеличения толерантности к нагрузке у этих больных: у 2/3 (11 из 19) пациентов увеличение си- столического утолщения сегментов четко коррели- ровало с максимальным потреблением кислорода, характеризующего толерантность к нагрузке. В груп- пе получавших плацебо ни в одном случае не наблю- далось увеличения индекса систолического утолще- ния миокарда, сопровождавшегося увеличением мак- симального потребления кислорода. Таким образом, на сегодняшний день имеются дан- ные о том, что применение триметазидина в ком- плексной терапии сердечной недостаточности ише- мического генеза может иметь благоприятное влия- ние на клиническую картину заболевания и увеличи- вать толерантность к физической нагрузке пациен- тов за счет изменения сократительной способности миокарда. Это может служить объяснением результатов, полу- ченных в исследовании ПРИМА [64]. У пациентов с постинфарктным кардиосклерозом лечение Пред- укталом МВ уменьшает число пациентов, имеющих симптомы сердечной недостаточности, а также вы- раженность этих симптомов, таких как одышка, отеки. Аналогично и в исследовании ПРЕАМБУЛА [66] лечение Предукталом МВ у пациентов с явной клинической симптоматикой сердечной недоста- точности увеличивало переносимость физических нагрузок, улучшало ФК сердечной недостаточности, оцененной по классификации NYHA, и качество жиз- ни. Следует отметить, что, хотя триметазидин оказы- вает антиангинальный эффект, не влияя на парамет- ры центральной гемодинамики, его прием сопро- вождается улучшением показателей сократимости миокарда, и в частности увеличением фракции вы- броса у различных категорий пациентов с хрониче- ской ИБС. В российских исследованиях это демон- стрировали неоднократно и, например, в исследова- нии ПЕРСПЕКТИВА [65], так же как у пациентов, полу- чавших длительно Предуктал МВ после реконструк- тивных операций на коронарных артериях [51, 55], отмечено повышение фракции выброса. В опубликованном в 2011 г. [67] метаанализе 11 ис- следований у пациентов со стабильной стенокардией показано достоверное улучшение фракции вы- броса, снижение конечно-систолического объема сердца и улучшение сокращения стенок ЛЖ. Известно, что и величина фракции выброса, и функциональное состояние пациентов довольно четко связаны с прогнозом при сердечной недоста- точности. Важно, что в метаанализе 17 рандомизиро- ванных плацебо-контролируемых исследований, включившем данные 955 пациентов с хронической сердечной недостаточностью [68], показано не толь- ко уменьшение конечно-систолического объема сердца, увеличение фракции выброса ЛЖ, отчетли- вое улучшение толерантности к физической нагруз- ке и ФК сердечной недостаточности, но и значимое снижение риска смерти по всем причинам (на 71%), а также неблагоприятных сердечно-сосудистых со- бытий и госпитализаций (на 58%) у пациентов, ком- плексная терапия которых включает триметазидин. Позднее эти данные были подтверждены еще в од- ном метаанализе исследований по сердечной недо- статочности [69]. В ретроспективном анализе результатов несколько многоцентровых исследований у пациентов с сер- дечной недостаточностью [70] было подтверждено снижение при лечении триметазидином общей смертности на 11,3% (p=0,015) и смертности в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями на 8,5%, частоты госпитализаций - на 10,4%. Увеличивалась выживаемость пациентов без госпитализаций на 7,8 мес (p<0,0005). Таким образом, эффект Предуктала МВ комплекс- ный и может сохранять, защищать сердце от разви- тия различных ишемических синдромов (оглушение и гибернация, некроз и апоптоз) и ишемически/ре- перфузионного повреждения путем фармакологиче- ского пре- и посткондиционирования. Его включе- ние в комплексную терапию ИБС обоснованно и це- лесообразно.

About the authors

M. G Glezer

GBU VPO First State Medical University named after IM Sechenov, Moscow; GBU City Clinical Hospital №59, Moscow

Email: 287ast@mail.ru

E. I Astashkin

GBU VPO First State Medical University named after IM Sechenov, Moscow

M. V Novikova

GBU City Clinical Hospital №59, Moscow

References

Supplementary files