Calcium antagonist lercanidipine in hypertension

Full Text

А ртериальная гипертензия (АГ) остается одной из наиболее актуальных проблем здравоохра- нения, что обусловлено высокой распростра- ненностью (в России АГ страдают около 40% взрос- лого населения). АГ отличает способность вызывать поражение органов-мишеней (сердце, почки, сосу- ды) и увеличивать частоту развития таких тяжелых осложнений, как инфаркт миокарда, инсульт, хрони- ческая сердечная недостаточность, ухудшение функ- ции почек вплоть до развития терминальной почеч- ной недостаточности. При эффективном лечении АГ достоверно снижаются риск сердечно-сосудистых осложнений и сердечно-сосудистая смертность, т.е. достигается основная цель лечения АГ. Европейские и Российские рекомендации [1, 2] выделяют 5 основ- ных классов антигипертензивных препаратов (АГП): диуретики, b-адреноблокаторы, антагонисты каль- ция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента - ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангио- тензина II (БРА). В Великобритании и в недавно пере- смотренных рекомендациях в США оставили для лече- ния неосложненной АГ 4 класса АГП, исключив b-адре- ноблокаторы [3]. При выборе тактики ведения больно- го, помимо уровня артериального давления (АД), не- обходимо учитывать наличие и характер имеющихся факторов риска, а также ассоциированных с АГ заболе- ваний (ишемической болезни сердца - ИБС, церебро- васкулярных заболеваний, сахарного диабета - СД, за- болеваний почек) и состояний (беременность), по- ражение органов-мишеней, эффективность и пере- носимость выбранного препарата у пациента в про- шлом, т.е. терапия должна быть индивидуализирова- Фактор толерантности к ХС дигидропиридиновых АК Препарат Фактор толерантности к ХС* Лерканидипин 63 218 Амлодипин 5544 Исрадипин 62 Нимодипин 62 *Рассчитан как обратная величина ( 10-3) зависимости коэффициента распределения от содержания ХС в клеточной мембране (L.Herbette). на. При одинаковом арсенале АГП эффективность лечения АГ в России (21,5%) существенно ниже по сравнению со странами Западной Европы (57%) и США (около 50%) [2, 3]. Дигидропиридиновые АК на протяжении многих лет были и остаются препаратами 1-го ряда, особен- но у пациентов с изолированной систолической ги- пертензией (ИСАГ), с сопутствующей ИБС, атеро- склерозом сонных и коронарных артерий. К их несо- мненным достоинствам относятся метаболическая нейтральность, сохранение эффективности при од- новременном приеме нестероидных противовоспа- лительных препаратов, отсутствие синдрома отмены и влияния на сексуальную функцию у мужчин. Кроме классификации АК по химическому строе- нию (дигидропиридиновые и недигидропиридино- вые), их разделяют на препараты I (короткодей- ствующие), II и III поколения (пролонгированного действия). Короткодействующие АК следует приме- нять только при неотложных состояниях, например для купирования гипертонического криза, и не сле- дует применять для длительного приема при АГ, по- скольку они способны повысить риск ишемии мио- карда в результате повышения активности симпато- адреналовой системы в ответ на быстрое и мощное сосудорасширяющее действие. Напротив, АК про- лонгированного действия снижают риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а по способности снизить риск инсульта даже являются лидерами сре- ди прочих АГП (исследования ALLHAT, VALUE). Со- гласно результатам метаанализа 13 крупных исследо- ваний (около 104 тыс. пациентов, страдающих АГ) при терапии дигидропиридиновыми АК достоверно снижается риск развития инсульта, причем это сни- жение не было напрямую связано с влиянием на уро- вень АД [4]. Наряду с амлодипином и лацидипином к АК III по- коления относится препарат лерканидипин, обла- дающий рядом преимуществ перед прочими АК, - прежде всего наиболее высокой сосудистой селек- тивностью по сравнению с такими АК, как амлоди- пин, фелодипин, лацидипин (рис. 1) [5]. Лерканидипин, как и другие АК дигидропириди- нового ряда, обратимо связывается с кальциевыми каналами L-типа гладкомышечных клеток сосудов, что сопровождается вазодилатацией, снижением периферического сосудистого сопротивления и снижением АД без существенного повышения ча- стоты сердечных сокращений (ЧСС). Благодаря вы- сокой липофильности лерканидипин депонируется внутри двойного липидного слоя мембран гладко- мышечных клеток сосудов (мембранная фармако- кинетика), обеспечивая продолжительную блокаду кальциевых каналов при относительно недолгом периоде циркуляции препарата в плазме крови (2-5 ч). В результате сосудорасширяющее и, соответ- ственно, антигипертензивное действие препарата зависит от концентрации его в клеточной мембране, а не в плазме крови, как у других АК (плазменная фармакокинетика). Лерканидипин по сравнению с другими дигидро- пиридиновыми АК обладает еще одной уникальной особенностью, а именно наибольшим фактором то- лерантности к холестерину (ХС) - см. таблицу, - это означает, что даже при очень высоком уровне ХС в сосудистой стенке обеспечивается блокирующее действие лерканидипина на кальциевые каналы [6], тем самым сохраняется его антигипертензивное дей- ствие, в то время как антигипертензивная эффектив- ность других АК при атеросклеротическом пораже- нии сосудов может снижаться. Антигипертензивный эффект лерканидипина раз- вивается постепенно и сохраняется длительно (от- ношение остаточного эффекта к максимальному - коэффициент Т/Р - превышает 83%), что в значи- тельной степени объясняет его хорошую переноси- мость. В исследовании ELYPSE изучали антигипертензив- ную эффективность лерканидипина в дозе 10 мг/сут у 9059 пациентов с АГ 1-2-й степени [7]. Уже через 1 мес отмечено снижение систолического АД (САД) на 13,5±11,5, диастолического АД - на 9,4±7,7 мм рт. ст. (рис. 2). Через 3 мес отмечено нарастание антиги- пертензивного эффекта и, что очень важно, незначи- тельное, но достоверное (p<0,01) уменьшение ЧСС по сравнению с исходным уровнем. Этому есть объ- яснение: по данным R.Fogari и соавт. [8], при длитель- ном лечении лерканидипином (10-20 мг/сут), в отли- чие от лечения нифедипином GITS (30-60 мг/сут), не наблюдалось увеличения плазменной концентрации норадреналина, т.е. лерканидипин не повышает ак- тивность симпатической нервной системы (рис. 3). Следует напомнить, что рефлекторная тахикардия, которую вызывают короткодействующие дигидро- пиридиновые АК, может увеличить потребность миокарда в кислороде, что крайне нежелательно при сопутствующей ИБС. У лиц с мягкой и умеренной АГ монотерапия лер- канидипином в дозе 10 мг/сут на протяжении 4 нед приводила к нормализации АД в 72-89% случаев, увеличение дозы лерканидипина до 20 мг/сут до- стоверно усиливало его антигипертензивный эф- фект [9]. Двойные слепые перекрестные исследова- ния показали, что у пациентов с мягкой и умерен- ной АГ прием лерканидипина в течение 2-16 нед в суточной дозе 10-20 мг дает такой же антигипер- тензивный эффект, как и нифедипин GITS в дозе 30-60 мг 1 раз в сутки, верапамил SR 240 мг 1 раз в сутки [10, 11]. По данным суточного мониторирова- ния лерканидипин в дозе 10 мг/сут через 16 нед лечения снижал ДАД так же, как и нифедипин замед- ленного высвобождения в дозе 20 мг 2 раза в сутки, но превосходил такие препараты, как амлодипин (10 мг/сут), верапамил SR (240 мг/сут), фелодипин (10 мг/сут) [10-12]. Эффективность и хорошая переносимость лерка- нидипина у пожилых больных была продемонстри- рована в многоцентровом рандомизированном ис- следовании COHORT, в котором сравнили эффек- тивность и переносимость лерканидипина (в дозе 10-20 мг/сут), амлодипина и лацидипина у 828 лиц старше 60 лет. Во всех трех группах было достигнуто сопоставимое снижение АД: на 20/10 мм рт. ст. через 4 нед и на 30/14 мм рт. ст. - через 6 мес терапии. Пе- риферические отеки значительно чаще развивались в группе амлодипина (19%) и чаще приводили к от- мене препарата (8,5%) по сравнению с лерканидипи- Рис. 1. Тропность к мембранам сосудов разных дигидропиридиновых АК. Рис. 3. Влияние разных дигидропиридиновых АК на уровень норадреналина в плазме крови в сравнении с плацебо исходно, через 6 и 12 ч. Рис. 2. Влияние лерканидипина на САД, ДАД, ЧСС в исследовании ELYPSE (в условиях ежедневной клинической практики). Рис. 4. Влияние на кровоток в общих сонных артериях лерканидипина и нимодипина. ном (соответственно 9,0 и 2,1%). Частота других по- бочных эффектов в группах амлодипина и леркани- дипина не отличалась [13]. У больных пожилого воз- раста при назначении лерканидипина также привле- кает его способность, снижая АД, улучшать мозговой кровоток подобно нимодипину (рис. 4) [14]. А по спо- собности уменьшать отношение толщины стенки це- ребральной артерии к ее просвету лерканидипин в экспериментальном исследовании на крысах со спонтанной гипертензией превзошел такие АГП, как гидралазин, манидипин, нимодипин [15]. Была под- тверждена также очень хорошая переносимость лер- канидипина у пожилых пациентов: частота побоч- ных эффектов у пожилых (5,4%) и более молодых лиц (6,6%) не отличалась [16]. Переносимость высоких доз лерканидипина (20 мг/сут) в сравнении с нифедипином GITS (60 мг/сут) и амлодипином (10 мг/сут) была изучена у больных с метаболическим синдромом в исследовании V.Bar- rios и соавт. [17]. Частота побочных эффектов в груп- пе лерканидипина оказалась значительно ниже (60,1% против 73,1%; p=0,003) по сравнению с груп- пой амлодипина/нифедипина GITS. Отличная переносимость лерканидипина у пожилых больных была продемонстрирована и в многоцентро- вом двойном слепом рандомизированном исследова- нии ELLE, в котором авторы сравнили эффективность и безопасность лерканидипина (5-20 мг/сут), нифеди- пина GITS (30-60 мг/сут) и лацидипина (2-4 мг) у 324 больных старше 65 лет [18]. Было показано, что лер- канидипин, не уступая указанным ранее АК по анти- гипертензивной эффективности (рис. 5), превосхо- дит их по переносимости. В открытом исследовании с участием 3175 больных АГ с разным уровнем сердечно-сосудистого риска была отмечена высокая ан- тигипертензивная эффективность лерканидипина у всех больных, и особенно у пациентов с максималь- ным сердечно-сосудистым риском [19]. В исследова- нии LERSAMIG [20] была продемонстрирована высо- кая эффективность лерканидипина независимо от наличия или отсутствия у пациентов избыточной массы тела. В ряде исследований сравнивались антигипертен- зивная эффективность и безопасность лерканидипи- на с b-адреноблокаторами, диуретиками, ИАПФ, БРА. По антигипертензивной эффективности лерканиди- пин в дозе 10-20 мг/сут не уступал представителям других классов АГП [21-23]. Лерканидипин обладает доказанным органопро- тективным действием. По способности обеспечить регресс гипертрофии миокарда левого желудочка у лиц с АГ лерканидипин превосходит БРА лозартан (рис. 6), сопоставим с ИАПФ эналаприлом [24, 25]. Подобно другим АК лерканидипин улучшает эндоте- лийзависимую вазодилатацию, обладает антиатеро- генным действием, не связанным с его антигипер- тензивной эффективностью. Действие на почки лерканидипина отличается от действия других дигидропиридиновых АК. Классиче- ские дигидропиридиновые АК преимущественно расширяют приносящие (афферентные) артериолы, увеличивая клубочковую гипертензию, подчас спо- собствуя прогрессированию нефропатии [26]. В ис- следовании MARVAL у 332 больных СД типа 2 экскре- ция альбумина в группе валсартана снизилась на 44%, в группе амлодипина - всего на 8% [27]. Нифедипин и фелодипин могут степень протеину- рии даже увеличивать [28, 29]. Рис. 5. Сравнительная эффективность лерканидипина, лацидипина и нифедипина GITS в отношении снижения САД и ДАД в исследовании ELLE. Рис. 7. Влияние лерканидипина и рамиприла на скорость экскреции альбумина (исследование DIAL). Рис. 6. Сравнительная антигипертензивная эффективность и влияние на гипертрофию левого желудочка лозартана и лерканидипина. Рис. 8. Влияние лерканидипина на функцию почек и протеинурию у больных с ХПН в исследовании ZAFRA. Совсем другие результаты были получены в рандо- мизированном двойном слепом контролируемом ис- следовании DIAL [30], в котором сравнивали лерка- нидипин (10 мг/сут) и рамиприл (5 мг/сут) по спо- собности снижать уровень экскреции альбумина и АД у 180 больных СД типа 2 и персистирующей мик- роальбуминурией. Лерканидипин вызывал значи- тельное снижение уровня экскреции альбумина по сравнению с исходным, причем статистически значимых различий по сравнению с рамиприлом не отмечалось (рис. 7). В исследование ZAFRA [31] были включены 175 па- циентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) разной этиологии, получавшие ИАПФ или БРА, у которых сохранялись повышение АД и протеи- нурия. Через 6 мес после присоединения лерканиди- пина в дозе 10 мг/сут увеличилось число больных с целевым уровнем АД, снизилась протеинурия, улуч- шилась функция почек (рис. 8), т.е. было продемон- стрировано дополнительное нефропротективное действие лерканидипина при добавлении к блокато- рам ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, обладающим мощной нефропротективной актив- ностью. Уникальные нефропротективные свойства лерка- нидипина связаны с его способностью расширять не только приносящие, но и выносящие артериолы, снижая внутриклубочковое давление, предупреждая повреждение клубочков [32]. Лерканидипин не ухудшает липидный и углевод- ный виды обмена, более того, в исследовании M.Caffiero и соавт. [33] при назначении лерканидипина в дозе 10-20 мг 355 больным с умеренной АГ через 12 мес число больных с отклонением от нормы уров- ня глюкозы, общего ХС и креатинина достоверно уменьшилось (рис. 9). Только у 5,6% больных лерка- нидипин был отменен из-за развития побочных эф- фектов, - неудивительно, что через 12 мес более 80% больных оказались приверженными проводимой те- рапии. Очень хорошая переносимость лерканидипина была продемонстрирована в интересном по дизайну исследовании C.Borghi и соавт. [34]. Первоначально больным АГ были назначены такие АК, как амлоди- пин, нифедипин GITS, фелодипин с последующей оценкой частоты развития побочных эффектов. Пе- ревод через 4 нед пациентов на терапию лерканиди- пином в дозе 10-20 мг/сут привел к достоверному снижению частоты головных болей, приливов и оте- ков голеней. При возврате предыдущей терапии уве- личивалась частота ранее выявляемых побочных эф- фектов (рис. 10), что, несомненно, свидетельствует о лучшей переносимости лерканидипина по сравне- нию с ранее перечисленными АК. Интерес представляют также результаты исследо- вания R.Fogari и соавт. В своем исследовании авторы использовали известный закон: «тело, погруженное в воду, вытесняет объем жидкости, равный объему по- груженного тела», т.е. был исключен субъективизм в оценке выраженности претибиальных отеков. Оказа- лось, что при погружении в воду ног больных, полу- чавших лерканидипин, объем вытесненной воды го- Рис. 9. Уменьшение доли пациентов с отклонением от нормы уровня креатинина, глюкозы и ХС крови через 12 мес терапии лерканидипином. Рис. 11. Влияние на коронарный кровоток и коронарное сопротивление дигидропиридиновых АК лерканидипина и нитрендипина. Рис. 10. Переносимость лерканидипина в сравнении с другими дигидропиридиновыми АК (амлодипин, нифедипин, GITS, фелодипин). Рис. 12. Влияние четырехлетнего приема лерканидипина и других дигидропиридиновых на общую смертность (Австралийское исследование). раздо меньше по сравнению с больными, получав- шими нифедипин GITS [35]. В исследовании P.Lund-Johansen и соавт. были по- лучены сходные результаты: выраженность отеков голеней у женщин, получавших лерканидипин, объ- ем нижних конечностей на лерканидипине измени- лись в гораздо меньшей степени по сравнению с ам- лодипином, достоверно реже выявлялись отеки голе- ней и стоп: 9,8% против 33,3%, и если в группе амло- дипина частота отмены препарата из-за развития отеков составила 6,8%, то в группе лерканидипина не было зарегистрировано ни одного такого случая [36]. С целью усиления эффекта лерканидипин может быть добавлен к любому другому АГП. У больных АГ с недостаточной эффективностью атенолола, энала- прила или комбинации гидрохлоротиазида с амило- ридом назначение в дополнение к этим препаратам лерканидипина в дозе 10 мг/сут позволило достичь целевого уровня ДАД через 4 нед у 76% больных, через 12 нед - у 92% больных [37]. Очень хорошей комбинацией лерканидпина яв- ляется комбинация с ИАПФ, так как в этом случае, по- мимо повышения эффективности антигипертензив- ной терапии, можно рассчитывать на улучшение пе- реносимости терапии: лерканидипин способен уменьшить выраженность сухого кашля (благодаря снижению гиперреактивности бронхов), а ИАПФ (смешанный вазодилататор) позволяет уменьшить отеки стоп и голеней. В суточной дозе 10 мг лерканидипин прекрасно переносится: по завершении многоцентрового 6-недельного исследования, включавшего 32 345 боль- ных мягкой и умеренной АГ с сопутствующими ИБС, СД, хронической сердечной недостаточностью, дис- липидемией частота побочных реакций оказалась крайне низкой (покраснение лица - 0,3%, перифери- ческие отеки - 0,14%, сердцебиение - 0,06%) [38]. Причем, если стартовой дозой лерканидипина изби- рается доза 20 мг, частота побочных эффектов ока- зывается выше, а если стартовой дозой были 10 мг, и лишь спустя какое-то время дозу увеличили до 20 мг, частота побочных эффектов ниже почти в 2 раза. У больных стенокардией помимо антигипертен- зивного эффекта можно рассчитывать на антиише- мическое действие лерканидипина, который облада- ет способностью улучшать коронарный кровоток (прямое сосудорасширяющее действие в сочетании с ослаблением вазоконтрикторного действия эндоте- лина-1). Кроме того, уменьшая общее перифериче- ское сопротивление, лерканидипин не только сни- жает АД, но и уменьшает напряжение стенки левого желудочка, снижая тем самым потребность миокарда в кислороде. В эксперименте продемонстрирована его способность снижать коронарное сопротивле- ние (рис. 11) и улучшать постстенотическую коро- нарную перфузию [39]. G.Specchia и соавт. проанализировали результаты шести рандомизированных двойных слепых контро- лируемых исследований, в которых изучалось влия- ние лерканидипина на сердечно-сосудистую систему у больных со стабильной стенокардией [40]. Было подтверждено отсутствие нежелательного повышения активности симпатической нервной системы либо повышения потребности миокарда в кислоро- де, не было зарегистрировано резкого снижения АД. В то же время уменьшилось число больных с призна- ками ишемии миокарда или приступами стенокар- дии при проведении тестов с физической нагрузкой, на основании чего авторами был сделан вывод о без- опасности использования лерканидипина у больных со стабильной стенокардией. В Австралии по инициативе страховых компаний была ретроспективно изучена общая смертность больных АГ, получавших дигидропиридиновые АК (амлодипин, фелодипин, нифедипин и лерканиди- пин) в виде моно- или комбинированной терапии [41]. Через 4 года общая смертность в группах нифе- дипина, амлодипина и фелодипина оказалась на 75% выше по сравнению с лерканидипином (рис. 12). Следует отметить, что больные, получавшие леркани- дипин, значительно реже отказывались от продолже- ния терапии. Одной из возможных причин лучшего влияния лерканидипина на прогноз может быть влияние на центральное пульсовое давление. S.Isla и соавт. при назначении в течение 10 нед пациентам старше 60 лет с ИСАГ периндоприла, атенолола, лер- канидипина или тиазидного диуретика бендрофлу- азида обнаружили снижение центрального пульсо- вого давления в группе периндоприла, лерканидипи- на и диуретика, в то время как атенолол на централь- ное пульсовое давление влияние не оказывал. При- чем лерканидипин снижал индекс аугментации (по- вышение индекса аугментации означает увеличение жесткости аорты), в то время как атенолол его повы- шал [42]. На основании всего сказанного можно сделать вы- вод, что АК III поколения лерканидипин является вы- сокоэффективным длительнодействующим АГП для лечения АГ любой стадии и степени тяжести. Лерканидипин обладает органопротекторными свойствами и может успешно применяться как в ка- честве монотерапии, так и в комбинации с любыми другими (кроме дигидропиридиновых АК) АГП. Лерканидипин обладает лучшей среди всех АК ди- гидропиридинового ряда переносимостью (побоч- ные реакции, связанные с активацией симпатоадре- наловой системы, и периферические отеки наблю- даются значительно реже по сравнению с другими представителями данного класса препаратов), что позволяет рассчитывать на более высокий уровень приверженности пациентов назначенной терапии, что, в свою очередь, является залогом увеличения числа больных с достигнутым целевым АД при долго- срочной антигипертензивной терапии. Статья представляет собой независимое ав- торское мнение и не спонсируется компанией «Берлин-Хеми/А.Менарини».

About the authors

G. A Baryshnikova

Educational Research Medical Center, Office of the President of the Russian Federation

S. A Chorbinskaya

Educational Research Medical Center, Office of the President of the Russian Federation

I. I Stepanova

Educational Research Medical Center, Office of the President of the Russian Federation

References

Supplementary files