Cardiovascular diseases in diabetic patients

Full Text

В последнем десятилетии отмечается тенденция к увеличению числа больных сахарным диабетом (СД), в основном типа 2. В 1994 г. число больных СД составило 110 млн, в 2000 г. – 171 млн (2,8% общей популяции) [1–3]. По данным Международной диабетической федерации (IDF), в 2010 г. во всем мире насчитывается 285 млн больных СД, а по прогнозам менее чем через 20 лет это число возрастет до 439 млн [4]. В России, по данным Государственного регистра больных СД, на 1 января 2009 г. СД выявлен более чем у 3 млн человек, из них 2,7 млн страдают СД типа 2. В то же время данные эпидемиологических исследований показывают, что истинная численность больных СД превышает официально зарегистрированную в несколько раз. Значительный рост заболеваемости СД увеличивает заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых осложнений, особенно потому, что эти осложнения могут присутствовать намного раньше установления диагноза СД [5–7]. Среди патогенетических механизмов развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) рассматриваются влияние гипергликемии, особенно постпрандиальной, дисфункция эндотелия, нарушение реологических свойств крови и липидного обмена, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, генетические факторы, гипертония, табакокурение и др. (рис. 1). Нарушение углеводного обмена выявляется у 40–50% больных, госпитализированных в кардиологические отделения [8, 9]. В исследовании Euro Heart Survey on diabetes and the heart (EHS) СД был выявлен у 31% больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и у 22% больных с острым коронарным синдромом. СД рассматривается как эквивалент наличия у пациента клинически выраженного ССЗ. Несмотря на успехи, достигнутые в предотвращении кардиоваскулярных заболеваний у лиц, не страдающих СД, у пациентов с СД подобного уменьшения заболеваемости достичь не удается. Как показали результаты исследования The National Health and Nutrition Examination Study (NHANES I), в США смертность в результате ИБС снизилась за период с 1971 по 1993 г. на 51%, в то время как у больных СД снижение составило лишь 15%, при этом у женщин, страдающих СД, она даже выросла на 23% [10]. СД и дисфункция эндотелия При СД, начиная с дебюта заболевания, клетки эндотелия подвергаются воздействию ряда патогенных факторов: гипергликемии, необратимых продуктов гликозилирования, продуктов окислительного стресса и др. В конечном итоге это приводит к нарушению сбалансированной секреции эндотелием факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия [11]. В результате клетки эндотелия сами становятся источником патогенных факторов, ускоряющих развитие атерогенеза. В экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo было продемонстрировано, что в условиях, аналогичных таковым при СД, снижается возможность эндотелиальных клеток синтезировать оксид азота [12–14]. Т.е. эндотелиальные клетки являются мишенью при диабете, а эндотелиальная дисфункция, по-видимому, играет существенную роль в развитии сосудистой патологии при этом заболевании. Значительное число клинических исследований указывает, что при СД типов 1 и 2 эндотелиальная дисфункция ассоциируется с микроангиопатией и атеросклерозом. Эта ассоциация особенно выражена у лиц с СД типа 1 и ранней (микроальбуминурия) или поздней (макроальбуминурия) нефропатией. В этих случаях ряд лабораторных маркеров указывает на нарушение функции эндотелия: ухудшается расширение сосудов, обусловленное оксидом азота, повышаются уровни фактора Виллебранда, тромбомодулина, селектина, тканевой активатор плазминогена и его ингибитора, 4-го типа коллагена [15–17]. В свою очередь дисфункция эндотелиальных клеток приводит к изменениям в сосудах и прогрессированию васкулопатии [18]. Необходимо отметить, что артерии и артериолы обычно не рассматриваются как органы-мишени для инсулина. В то же время в последние годы накопились данные, указывающие, что сосуды могут отвечать на воздействие инсулина. СД ускоряет развитие атеросклероза, который служит морфологической основой ИБС и цереброваскулярных заболеваний [19, 20]. СД и атеросклероз Атеросклероз является генерализованным процессом, а его проявления зависят от локализации изменений: ИБС (стенокардия, острый коронарный синдром, аневризма аорты, сердечная недостаточность), цереброваскулярная патология (инсульт, транзиторная ишемическая атака, деменция), поражение артерий нижних конечностей (перемежающаяся хромота, критическая ишемия нижних конечностей – гангрена/ампутации), артерии почек. Определение «болезни периферических артерий» (анг. Peripheral Arterial Disease–PAD) характеризует все артерии, за исключением артерий, кровоснабжающих центральную нервную систему и венечные артерии. СД увеличивает риск и ускоряет клиническое течение, а также смертность вследствие каждого из этих проявлений атеросклероза [21]. К факторам риска ускоренного развития атеросклероза у больных СД относятся: • Дисфункция эндотелия (сниженная продукция, транспорт и увеличенный распад, а также сниженная чувствительность к оксиду азота). • Гиперреактивность тромбоцитов. • Увеличенная пролиферация клеток и межклеточного матрикса после повреждения артерий. • Нарушение фибринолиза и тенденция к тромбообразованию. • Нарушения липидного обмена. • Увеличенная эндогенная оксидантная активность. • Генетические нарушения (мутации гена PPAR-g). У больных СД ССЗ являются причиной 50–80% всех случаев смерти [22, 23]. В исследовании Framingham Heart Study на протяжении 20-летнего наблюдения больных в возрасте 45–70 лет показано, что СД и нарушение толерантности к глюкозе в 2–10 раз увеличивают риск заболеваний сердечно-сосудистой системы атеросклеротического генеза. Такие факторы, как повышение систолического артериального давления (АД), курение, гиперхолестеринемия и гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), увеличивали относительный риск: • ССЗ у мужчин (М) в 2,1 раза, а у женщин (Ж) в 2 раза; • сердечной недостаточности в 1,8 (М) и 3,7 (Ж) раза; • облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей в 4,7 (М) и 5 (Ж) раз; • ишемического инсульта атеросклеротического генеза в 2,2 (М) и 2,2 (Ж) раза; • ИБС в 1,7 (М) и 2,1 (Ж) раза; • смертности от ССЗ в 1,7 (М) и 3,3 (Ж) раза [24]. СД и ИБС У больных СД ИБС встречается в 2–4 раза чаще, чем в общей популяции. Каждый четвертый больной с острым инфарктом миокарда (ИМ) страдает СД [25]. В одном из популяционных исследований в течение 7-летнего наблюдения первый ИМ выявлен у 20% больных с СД и только у 3,5% больных без СД. Повторный ИМ или смерть вследствие ССЗ наблюдали в 45 и 18,8% случаев соответственно [25]. B исследовании T.Jensen и соавт. [26] показано, что частота возникновения ИБС у больных СД типа 1 в течение 6 лет после развития протеинурии была в 8 раз больше (40%), чем у больных без диабетической нефропатии (5%). Также в исследовании J.Tuomilehto [27] установлено, что у больных с протеинурией частота ИБС достигала 43%, в то время как среди больных без диабетической нефропатии она составляла только 7%. В течение нескольких лет на базе отделения диабетической нефропатии Эндокринологического научного центра (ЭНЦ) проводили работы по изучению нефрокардиальных взаимосвязей у больных СД типов 1 и 2. Наибольший интерес представляет изучение особенностей развития этого синдрома у молодых больных СД типа 1 с диабетической нефропатией, у которых отсутствуют традиционные факторы риска сердечно-сосудистой патологии (пожилой возраст, дислипидемия, инсулинорезистентность и др.), что позволяет оценить вклад непосредственно патологии почек в развитие этого синдрома. Детальное кардиологическое обследование больных СД типа 1 с использованием регистрации электрокардиографии (ЭКГ), а также стресс-ЭКГ-тестов показало, что у молодых пациентов (в возрасте 25–30 лет) ИБС развивается достаточно часто и частота этого осложнения зависит от выраженности диабетического поражения почек. Так, по данным нашего исследования, на стадии микроальбуминурии (МАУ) ИБС выявлена у 13% обследованных, на стадии протеинурии (ПУ) – у 33%, на стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) – у 53% пациентов [28] (рис. 2). Установлено, что частота развития сердечно-сосудистых осложнений определяется целым рядом параметров, характеризующих функциональное состояние почек: величиной экскреции белка с мочой, скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), уровнем креатинина сыворотки крови. Данные эпидемиологических исследований показали, что при СД обоих типов риск преждевременной сердечно-сосудистой смертности повышен в 2–3 раза на стадии МАУ и в 9–10 раз на стадии ПУ по сравнению с лицами без СД и без патологии почек, соотнесенных по полу и возрасту [29]. В популяционном исследовании WESDR (Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy), включавшем больных СД типа 2, показано, что риск сердечно-сосудистой смертности в 2,2 раза выше в группе больных с МАУ и в 3,7 раза выше в группе больных с ПУ по сравнению с больными без поражения почек даже при стандартизации исследуемых лиц по наиболее частым факторам риска ИБС: возрасту, полу, уровню гликемии, дозе инсулина, уровню АД, наследственности по ИБС [30]. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) [31], включавшем лиц в возрасте старше 55 лет, имеющих факторы риска ИБС, также продемонстрирована в 2 раза большая частота сердечно-сосудистой смертности у лиц с МАУ по сравнению с больными без патологии почек. Это соотношение выявлено как у лиц без СД, так и у больных СД типа 2. СД и хроническая сердечная недостаточность Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) сочетается с СД типа 2 у 33% больных [32]. У лиц с СД ХСН в 2–3 раза превышает таковую у лиц без СД [33]. Ассоциации этих двух патологий существенно отягощает течение каждой из них. На момент установления диагноза СД типа 2 у большинства пациентов уже имеются выраженные изменения сердечно-сосудистой системы. По результатам российского исследования ЭПОХА, наличие сердечной недостаточности – существенный предиктор развития в дальнейшем СД. В общей популяции распространенность СД составляет 2,9%, а у больных с ХСН III–IV функционального класса – 15,8%. Патоморфологической и патофизиологической основами развития ХСН при СД являются: миокардиодистрофия, структурное ремоделирование миокарда и сердца в целом, макроангиопатия коронарных артерий, нейрокардиопатия [34]. ГЛЖ является сильным независимым фактором риска внезапной смерти, ИМ, инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений. Важную роль в становлении и прогрессировании ГЛЖ отводят гемодинамическим (перегрузка давлением левого желудочка – ЛЖ, в ряде случаев – объемом, снижение податливости крупных артерий) и нейрогуморальным механизмам (прямые и косвенные стимулирующие рост эффекты норадреналина и ангиотензина II на миокардиоциты, усиление процессов фиброзирования миокарда под влиянием ангиотензина II и альдостерона) [35]. При ГЛЖ нарушается коронарное кровообращение, что проявляется уменьшением коронарного вазодилататорного резерва и недостаточной перфузией субэндокардиальных слоев миокарда. Во Фрамингемском исследовании показано, что ГЛЖ позволяет прогнозировать неблагоприятный исход от сердечно-сосудистых заболеваний [36]. Риск развития мозгового инсульта или ИМ у больных артериальной гипертонией (АГ) и ГЛЖ в 5 раз выше, чем у больных без гипертрофии. В течение последнего десятилетия представлены данные о роли инсулина и инсулинорезистентности в развитии ГЛЖ. У пациентов с эссенциальной АГ как при нормальной, так и при нарушенной толерантности к глюкозе, а также при СД показано наличие значимых (независимых от уровней АД) корреляций между уровнями инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ILGF-1), с одной стороны, и значениями массы миокарда (ММ) ЛЖ – с другой [35]. Сообщают о более высокой частоте выявления ГЛЖ у больных АГ и СД по сравнению с пациентами с АГ, но без СД [37]. По данным A.Sato и соавт. [37], ГЛЖ и другие нарушения сердечной деятельности могут диагностироваться уже на ранних стадиях СД, причем чаще у больных с нарушением функции почек. При изучении геометрии ЛЖ у больных СД типа 1 в исследовании, проведенном в отделении диабетической нефропатии ЭНЦ, изменение геометрии ЛЖ (эксцентрическая и концентрическая форма) было выявлено у 27% больных без патологии почек, у 40% больных с МАУ, у 53% больных с ПУ и у 73% больных с ХПН. При этом доминировала наиболее опасная с точки зрения сердечно-сосудистого прогноза концентрическая форма гипертрофии и ремоделирования ЛЖ. Корреляционный анализ показал тесные взаимосвязи геометрии ЛЖ миокарда, показателей функционального состояния почек (МАУ, ПУ, СКФ) и маркеров дисфункции эндотелия сосудов (эндотелин-1 и фактор Виллебранда). Чем больше величина ПУ, чем выше уровень АД и тяжелее дисфункция эндотелия, тем больше выражена ГЛЖ миокарда [29] (рис. 3). В исследовании A.Salmasi и соавт. (2003 г.) показана тесная взаимосвязь ММЛЖ и выраженности альбуминурии даже при отсутствии АГ [38]. Результаты другого крупного популяционного исследования Strong Heart Study [39], включавшего около 1300 больных СД типа 2 без ЭКГ-признаков ИБС, из которых 30% имели ГЛЖ, показали корреляционную зависимость между ММЛЖ, уровнем альбуминурии, показателями дисфункции эндотелия и маркерами воспалительного процесса (С-реактивный белок, фибриноген). В исследовании ARIC (The Atheroscleosis Risk in Communities) [40], включавшем из 15 792 больных 1676 пациентов с СД типа 2, была обнаружена высокодостоверная взаимосвязь частоты развития ИБС и уровня альбумина, фибриногена и фактора Виллебранда крови вне зависимости от традиционных факторов риска ИБС (АГ, дислипидемия, курение). СД и сосудистая патология головного мозга К настоящему времени показана роль СД типа 2 в возникновении сосудистой патологии головного мозга. Наличие СД типа 2 повышает вероятность развития инсульта в 2–6 раз. В исследовании MRFIT (The Multiple Risk Factor Intervention Trial) риск смерти от инсульта у пациентов с СД был в 2,8 раза выше по сравнению с пациентами без СД, при этом риск смерти от ишемического инсульта был выше в 3,8 раза, от субарахноидального – в 1,1 раза и внутримозгового кровоизлияния – в 1,5 раза [41]. Основными механизмами развития церебральной сосудистой патологии при СД типа 2 являются атеросклеротическое поражение крупных и мелких церебральных артерий, расстройства микроциркуляции. Нарушение перфузии глубинных отделов головного мозга приводит к снижению резерва ауторегуляции, т.е. вазодилатации в ответ на ишемию, что способствует развитию мозговых инсультов даже при отсутствии гемодинамически значимых стенозов экстракраниальных артерий [42]. У больных СД с нарушением мозгового кровообращения степень компенсации углеводного обмена в значительной мере определяет клиническую картину и прогноз. Высокий уровень глюкозы в острой стадии заболевания достоверно ассоциирован с более высокой летальностью и тяжелой инвалидизацией у больных с ишемическим инсультом [43]. Уровень глюкозы натощак, превышающий 6,1 ммоль/л, и в другое время суток более 7,2 ммоль/л в момент госпитализации является самостоятельным значимым фактором повышенного риска летального исхода и неполного восстановления неврологических функций [44]. Клинические особенности ишемического инсульта также в значительной мере ассоциированы с уровнем глюкозы в момент его развития. Имеются данные о том, что эффективность селективного тромболизиса с применением активатора плазминогена (tPA) меньше у пациентов с исходно более высоким уровнем глюкозы в крови (>7,8 ммоль/л) [45]. Наличие СД типа 2 предрасполагает к развитию определенных типов инсульта [46]. Анализ данных наблюдения за 4064 больными на протяжении 5 лет показал, что у больных СД типа 2 по сравнению с лицами без нарушения углеводного обмена относительно реже встречались внутримозговые кровоизлияния и достоверно чаще – лакунарные инсульты, обусловленные патологией мелких артерий и атеротромбозом [47]. СД также рассматривается как фактор риска не только мозгового инсульта, но и хронических расстройств мозгового кровообращения, а также процессов, сопровождающихся прогрессирующим снижением когнитивных функций. Результаты исследований показывают достоверную связь между наличием СД и риском возникновения как сосудистой деменции, так и болезни Альцгеймера [48, 49]. СД и ишемия нижних конечностей При СД типа 2 поражение артерий нижних конечностей встречается в 3–5 раз чаще, чем у лиц без СД. Это обстоятельство позволило предположить наличие генетической связи между СД и атеросклеротическими процессами в артериях. Течение атеросклероза при СД гораздо агрессивнее, частота критической ишемии значительно выше, чем в остальной популяции. Около 40–50% ампутаций нижних конечностей по поводу артериальной недостаточности выполняют у больных СД. Ишемия нижних конечностей чаще всего связана с атеросклеротическим поражением поверхностной ветви бедренной артерии; со временем может произойти окклюзия и подколенной артерии. Реже заболевание развивается на фоне сужения дистального отдела аорты, окклюзии в области бифуркации аорты или подвздошных артерий. Наиболее ярким признаком ишемии нижних конечностей является перемежающаяся хромота (claudicatio intermittens), характеризующаяся появлением боли, чувством онемения и сжатия в мышцах ноги при нагрузке – обычно при ходьбе. Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей при СД имеет ряд отличительных черт, поскольку в большинстве случаев ему сопутствует дистальная полинейропатия. Особенности течения хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей при СД касаются как клинической картины заболевания, включая болевую симптоматику, так и локализации поражений и прогноза. У больных с сопутствующей тяжелой сенсорной нейропатией значительно менее выражена болевая симптоматика, даже на фоне критической ишемии лишь половина пациентов предъявляют жалобы на боли покоя [50]. Исследования последних лет показали, что при СД по сравнению с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей без нарушения углеводного обмена имеет место дистальный тип поражения, худший прогноз в отношении вероятности ампутации конечности и летальности [50]. Таким образом, для достижения успеха в лечении больных СД типа 2 и предупреждения острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений необходимы оптимальный гликемический контроль, нормализация липидного обмена, достижение целевого уровня АД, проведение регулярного обследования с целью раннего выявления СД и риска развития микро- и макрососудистых осложнений.

About the authors

I. Y Yarek-Martynova

Endocrinology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

M. V Shestakova

Endocrinology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

References

Supplementary files