Modern possibilities of correction of broncho-obstructive syndrome in chronic heart failure of ischemic origin in combination with chronic obstructive pulmonary disease: simple randomized parallel group study

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Сочетание ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ), по данным значительного числа отечественных и международных исследований, является высоко распространённым и наиболее выражено в старших возрастных группах [1, 2]. По имеющимся прогнозам, смертность от ХОБЛ к 2030 году может увеличиться до 4,5 млн случаев в год, и с современных позиций ХОБЛ рассматривают как независимый фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистый системы (ССС), а также как маркёр повышенного риска госпитализаций и смерти [3–5]. Установлена чёткая взаимосвязь между объёмом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Каждое снижение ОФВ₁ на 10% повышает риск развития смерти от сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на 28% независимо от гендерных различий, возраста, вредных привычек и медикаментозной терапии [6, 7].

Патогенетические механизмы влияния ХОБЛ на сердечно-сосудистую функцию со стороны лёгких выражаются в увеличении гипервоздушности, интенсивности работы дыхательных мышц и лёгочной гипертензии, а со стороны сердца — в снижении диастолической функции и венозного возврата к сердцу, увеличении потребности в сердечном выбросе и в работе миокарда [7].

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является финальным этапом развития кардиопульмональной патологии, приводя к смертности до 50% случаев. При этом стоит отметить, что скорость прогрессирования ХСН в условиях развития эндотелиальной дисфункции, прогрессирующей гипоксемии и лёгочной гипертензии оказывается определяющей для прогноза таких пациентов [8].

Современные рекомендации определяют терапию ХСН и ХОБЛ в отдельности (ОССН, РКО-2020, GOLD-2022) [9, 10], в то время как коморбидность ХСН и ХОБЛ в них отражена недостаточно полно, вызывая трудности у врачей при применении рекомендаций в реальной клинической практике. Одним из наиболее актуальных вопросов при ведении пациентов с кардиопульмональной патологией и сопутствующей ХСН является эффективность и безопасность базисной терапии ХОБЛ, в частности применение бронходилататоров. До сих пор продолжаются дискуссии на тему потенциального повышения риска прогрессирования ХСН, развития побочных эффектов и ухудшения прогноза больных ХСН при приёме бронходилататоров [8, 11, 12].

В ряде работ отмечен аритмогенный эффект в виде развития тахикардии, мерцательной аритмии и экстрасистолии на фоне применения короткодействующих бронходилататоров (β₂-агонистов и теофиллинов) [12, 13]. Опыт клинического применения длительно действующих β₂-агонистов (ДДБА) у больных с ХОБЛ показывает хорошую переносимость и отсутствие нежелательных явлений со стороны ССС [14, 15]. Однако на фоне ССЗ, в том числе при ХСН, происходит вариация функции β-рецепторной системы, характеризующаяся развитием даун-регуляции преимущественно β₁-рецепторов, приводя к повышению чувствительности [16]. Именно поэтому при назначении бронхолитической терапии больным с ХОБЛ и ХСН в первые 2–3 недели показано активное наблюдение со стороны лечащего врача, что особенно важно у пациентов с низкой фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) — <30%. Имеются данные, что применение ДДБА у больных ХСН не привело к повышению риска ССО и риска наступления смерти [8, 14].

Согласно результатам многочисленных клинических исследований, при применении длительно действующих антихолинергических препаратов (ДДАХ), таких как тиотропий, гликопироний, аклидиний, а также их комбинаций с ДДБА (формотерол, сальметерол, индакатерол) не было получено данных о повышении риска развития ССЗ [17–20].

В актуальных в настоящее время рекомендациях, касающихся ведения больных ХОБЛ, отсутствуют прямые доказательства, определяющие различие в терапии при сопутствующей ХСН (GOLD-2023). Исследования последнего десятилетия продемонстрировали выраженную клиническую эффективность комбинированной бронхолитической терапии в составе ДДАХ и ДДБА, приводящей к значимому повышению ОФВ₁ и снижению риска развития негативных побочных реакций по сравнению с монотерапией, в том числе и у пациентов с кардиопульмональной патологией [20, 21]. Преимущества такой комбинации достигаются за счёт включения разных механизмов действия и точек приложения лекарственных средств, обеспечивающих выраженный и стойкий бронхо-расширяющий эффект [8, 17–19].

Цель исследования — оценить безопасность и эффективность базисной терапии ХСН у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с ХОБЛ с включением пролонгированных бронхолитиков (аклидиния бромида, формотерола) и их фиксированной комбинации.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено простое рандомизированное исследование в параллельных группах.

Описание процедуры рандомизации

После подписания добровольного информированного согласия, оценки критериев включения / невключения пациентов рандомизировали в 3 группы с применением счётчика случайных чисел.

Критерии соответствия

Критерии включения:

• мужчины и женщины в возрасте от 40 до 75 лет;
• причина развития ХСН — ИБС (постинфарктный кардиосклероз);
• сердечная недостаточность II–III функционального класса (ФК) по NYHA;
• ФВ ЛЖ<45% по данным эхокардиографии (ЭхоКГ);
• ХОБЛ с ограничением воздушного потока 2–3-й степени (среднетяжёлого и тяжёлого течения).

Критерии невключения:

• ХСН I и IV ФК по NYHA (классификация Нью-Йоркской ассоциации кардиологов — New York Heart Association);
• острый инфаркт миокарда в течение 3 мес, предшествовавших включению в исследование;
• врождённые или приобретённые пороки сердца;
• дилатационная и гипертрофическая кардиомиопатия;
• стойкая артериальная гипотензия (артериальное давление, АД <90/60 мм рт.ст.);
• злокачественная артериальная гипертензия;
• обострение ХОБЛ;
• бронхиальная астма;
• стеноз почечных артерий;
• выраженные нарушения функции печени и почек.

Условия проведения

Исследование проведено в ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова (Москва). Период включения в исследование — март 2021– июль 2021 года. Период наблюдения — март 2021– январь 2022 года.

Описание медицинского вмешательства

На 1-м этапе исследования госпитализированным пациентам проводили терапию, направленную на стабилизацию их состояния и уменьшение выраженности клинических симптомов сердечной и дыхательной недостаточности, послуживших поводом для лечения в условиях стационара.

Базисная терапия ХСН, назначенная всем пациентам, включала небиволол (Небилет, «Berlin-Chemie / Menarini Pharma», GmbH, Германия), лозартан (Козаар, «Merck Sharp & Dohme», Нидерланды), эплеренон (Иплерон, ООО «Эско-Фарма», Россия), диуретики, сердечные гликозиды [15 (22%) пациентов с мерцательной аритмией], нитраты (по показаниям). Базисная терапия ХОБЛ была представлена пролонгированными бронходилататорами, указанными выше, и системными глюкокортикостероидами, назначаемыми в стабильно малых дозах 12 (19%) больным по меньшей мере в течение 3 мес, предшествовавших исследованию.

Начальная доза лозартана составила 12,5 мг (в случае исходной артериальной гипотонии начальную дозу снижали до 6,25 мг), небиволола — 1,25–2,5 мг/сут с последующим удвоением доз каждые 2 нед после клинического осмотра. Наибольшие переносимые дозы по итогам титрования составили: для лозартана — 48,5±4,5 мг/сут, для небиволола — 4,8±1,2 мг/сут. Эплеренон назначали в дозе 25 мг/сут с контролем содержания калия в крови. Период наблюдения составил 6 мес.

Исходы исследования

Первичной конечной точкой исследования являлось достоверное улучшение клинико-функциональных параметров на фоне терапии.

Методы регистрации исходов

Комплексное клинико-инструментальное обследование, проводившееся всем пациентам, включало тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ), заполнение опросника Миннесотского университета (MLHFQ) для больных с ХСН и Респираторного опросника Госпиталя Св. Георгия (SGRQ), ЭхоКГ («Voluson 730 Eхpert», GE, США), спирометрию (спирометр открытого типа «SpiroUSB», CareFusion, Великобритания), бифункциональный 24-часовой мониторинг АД и электрокардиограммы (ЭКГ; «СardioTens», Meditech, Венгрия).

Диагноз ХОБЛ ставили на основании рекомендаций международной программы «Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни лёгких» (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD, 2020).

Для количественной оценки выраженности дыхательной недостаточности использовали шкалу диспноэ (Medical Research Council Dyspnea Scale, MRC).

Для оценки функционального класса (ФК) ХСН применяли классификацию NYHA.

Анализ в подгруппах

Пациенты были случайным образом распределены на 3 группы.

• 30 больных (22 мужчины и 8 женщин) 1-й группы в дополнение к терапии получали формотерол («РУС БИОФАРМ», Россия) в дозе 12 мкг 2 раза/сут ингаляционно.
• Во 2-ю группу вошли 19 пациентов (14 мужчин и 5 женщин), которые получали ингаляционно аклидиний («Бретарис», Испания) в дозе 400 мкг 2 раза/сут.
• 3-ю группу составили 18 человек (14 мужчин и 4 женщины), которые дополнительно получали фиксированную комбинацию препаратов формотерол / аклидиний («Дуаклир Дженуейр», Испания) 340 мкг + 11,8 мкг 2 раза/сут ингаляционно.

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен Межвузовским комитетом по этике при Ассоциации медицинских и фармацевтических вузов (протокол № 7 от 03.06.2020). От всех пациентов получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывали. Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью пакета программ «STATISTICA v. 7.0» (StatSoft Inc., США) и MS Office 2016 (Microsoft, США). Парные групповые сравнения проводили при помощи непараметрического теста Манна–Уитни и посредством метода Вилкоксона. Данные представлены в виде M±SD, где M — среднее значение, SD — стандартное отклонение. Различия считали статистически значимыми при величине p <0,05, высокодостоверными — при р <0,01.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Участники исследования

В исследование были включены 67 пациентов (50 мужчин и 17 женщин) в возрасте 50–75 лет (средний возраст 60,6±3,7 года) с ХСН II–III ФК по NYHA с постинфарктным кардиосклерозом и ФВ ЛЖ ≤45% в сочетании с ХОБЛ со средней и тяжёлой степенью ограничения воздушного потока (GOLD, 2020), с дыхательной недостаточностью 1–2-й степени. Лёгочный процесс был вне обострения.

Основные результаты исследования

Исходно средний балл одышки по шкале MRC у всех наблюдаемых пациентов составил 1,7±0,4, средний ФК ХСН (по NYHA) — 2,6±0,4. Курильщиками являлись 48 (72%) человек, стенокардия II–III ФК была установлена у 25 (37%) пациентов. Общая клинико-демографическая характеристика участников исследования представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика больных хронической сердечной недостаточностью II–III функционального класса с ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью лёгких (M±SD)

Table 1. Clinical characteristics of patients with functional class II–III chronic heart failure with ischemic heart disease and chronic obstructive pulmonary disease (M±SD)

Признаки	Группа 1 (n=30)	Группа 2 (n=19)	Группа 3 (n=18)
Мужчины / женщины, n	22/8	14/5	14/4
Средний возраст, лет	58,7±4,23	63,6±2,3	62,8±3,1
Курильщики, n (%)	23 (76)	16 (80)	16(80)
Индекс курящего человека, пачко-лет	19,2±4,6	18,7±3,8	19,1±4,1
Средняя величина, ФК ХСН	2,6±0,3	2,5±0,2	2,7±0,3
Средняя величина одышки (MRC)	1,8±0,3	1,6±0,6	1,7±0,4
Стенокардия II ФК, n (%)	8 (27)	5 (26)	4 (22)
Стенокардия III ФК, n (%)	4 (13)	2 (11)	2 (11)
Мерцательная аритмия, n (%)	8 (27)	5 (28)	5 (27)
Приём ингаляционных глюкокортикостероидов, n (%)	6 (20)	4 (21)	3 (17)
ТШХ, м	311±42	323±39,5	304±41,4
ШОКС, баллы	6,7±1,3	6,5±1,4	6,8±1,2
Средний балл качества жизни по MLHFQ (%)	54,3±5,2	57,1±6,3	55,3±5,6
Средний балл качества жизни по SGRQ (%):	69,4±5,4	68,2±4,3	72,1±4,4
• «симптомы»	73,2±4,1	76,4±5,4	75,4±4,1
• «активность»	74,1±3,2	76,2±3,4	76,1±3,5
• «влияние»	62,2±3,2	64,4±5,2	63,1±4,3
ХОБЛ 2-й ст. (50% <ОФВ1 <80%), n (%)	20 (67)	12 (63)	11 (61)
ХОБЛ 3-й ст. (30% <ОФВ1 <50%), n (%)	10 (33)	7 (37)	7(39)
ЧСС, уд. в мин	79.5±3,2	82,3±4,4	83,2±5,4
ФВ ЛЖ, %	36,5±3,1	37,1±2,4	37,3±4,1
ИММЛЖ, г/м2	127,8±8,1	131,2±7,7	134±8,6
ОПСС, дин. с. см-5	1710±131	1675±109	1690±104
СрДЛА, мм рт.ст.	25,9±1,1	26,2±2,3	25,8±1,9
Среднесуточное САД / ДАД, мм рт.ст.	141/81,2± ±15,2/10,3	139,2/81,5± ±13,6/11,4	139,4/82,3± ±14,3/10,5
Временной гипертонический индекс САД / ДАД, %	64,6/53,3± ±17,3/8,4	63,2/48,5± ±21,2/12,4	59,7/47,8± ±19,3/12,5
Вариабельность САД / ДАД, мм рт.ст.	12,2/9,1± ±2,4/2,6	13,9/12,8± ±2,1/2,4	13,6/9,3± ±2,5/2,7
Суточный индекс САД / ДАД, %	3,9/3,2± ±2,3/0,8	4,4/3,8± ±2,9/3,2	3,9/3,3± ±3,4/3,1
Среднесуточная ЧСС, уд./мин	79,5±3,2	82,3±4,4	83,2±5,4
Пациенты с ББИМ, % (n)	55 (17)	58 (11)	57 (10)
Число эпизодов ББИМ, %	22,1±4,5	18,2±4,3	17,2±5,1
Длительность ББИМ, мин	36,2±9,3	38,3±11,2	37,5±10,6
Примечание (здесь и в табл. 2–4). ШОКС — шкала оценки клинического состояния пациента с ХСН, ЧСС — частота сердечных сокращений, ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка, ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление, СрДЛА — среднее давление в лёгочной артерии, САД — систолическое артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, ББИМ — безболевая ишемия миокарда. Note (here and in Tables 2–4). ШОКС — a scale for assessing the clinical condition of a patient with CHF, ЧСС — heart rate, ИММЛЖ — left ventricular myocardial mass index, ОПСС — total peripheral vascular resistance, СрДЛА — mean pulmonary artery pressure, САД — systolic blood pressure, ДАД — diastolic blood pressure , ББИМ — painless myocardial ischemia.

 

Спустя 6 мес наблюдения во всех группах отмечено улучшение клинического состояния пациентов. Улучшилось качество жизни больных, уменьшились ФК ХСН, степень выраженности одышки, увеличилась толерантность к физической нагрузке.

Декомпенсации кровообращения и обострения ХОБЛ, потребовавших госпитализации, а также летальных исходов не наблюдали. Динамика клинических показателей на фоне различных схем терапии представлена в табл. 2.

 

Таблица 2. Динамика клинических показателей у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II–III функционального класса, ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью лёгких на фоне различных схем комплексной терапии (Δ, ٪)

Table 2. Dynamics of clinical parameters in patients with chronic heart failure II–III functional class, coronary heart disease and chronic obstructive pulmonary disease against the background of various complex therapy regimens (Δ, ٪)

Показатели	Группа 1 (n=30)	Группа 2 (n=19)	Группа 3 (n=18)	p1–2	p2–3
Средняя величина ФК	-17,5*	-18,2*	-20,1*	>0,05	>0,05
Средняя величина одышки (MRC)	-20,5**	-24,2*	-28,1*	>0,05	<0,05
ТШХ, м	+21,2*	+22,6**	+29,2**	>0,05	<0,05
ШОКС, баллы	-37,1**	38,2**	-41,3**	>0,05	<0,05
Средний балл качества жизни по MLHFQ	-26**	-25**	-31,9**	>0,05	<0,05
Средний балл качества жизни по SGRQ	-16,2*	-18,1*	-25,2*	>0,05	<0,05
• «симптомы»	-11,5	-9,8	-13,9	>0,05	<0,05
• «активность»	-20,5*	-22,4*	-25,1*	>0,05	<0,05
• «влияние»	-10,1	-8,5	-14,2	>0,05	<0,05
ФВ ЛЖ, %	+17,1*	+20,5**	+24,6**	<0,05	<0,05
ИММЛЖ, г/м2	-8,7	-14,2*	-17,4*	<0,05	>0,05
ОПСС, дин. с. см-5	-13,4*	-17,5*	-18,1*	<0,05	>0,05
СрДЛА, мм рт.ст.	-17,2*	-19,4*	-24,5**	>0,05	<0,05
Примечание (здесь и в табл. 3, 4). ** р <0,01, * р <0,05 — значимость различий относительно исходных показателей. Note (here and in Tables 3, 4). ** p <0.01, * p <0.05 — significance of differences relative to baseline.

 

Наибольший прирост качества жизни по опроснику SGRQ зафиксирован в 3-й группе пациентов (р <0,05). При этом стоит отметить, что динамика среднего балла качества жизни была статистически значимой в каждой из трёх наблюдаемых групп, а наибольший прогресс отмечен по разделу опросника «активность», отражающему уровень физической нагрузки, вызывающей одышку. По компонентам опросника «симптомы» и «влияние» отмечено улучшение показателей, не достигшее критериев достоверности (р >0,05).

На фоне терапии отмечен существенный рост ФВ ЛЖ — интегрального показателя сократительной способности миокарда левого желудочка, межгрупповые различия по которому достигли статистической значимости (р_1–2 <0,05, p_2–3 <0,05).

Спустя 6 мес наблюдения зарегистрировано значимое уменьшение числа приступов стенокардии (на 37, 40 и 46% соответственно) и потребности в приёме короткодействующих нитратов (на 32, 34 и 42% соответственно).

Лечение привело к улучшению профиля АД и значимому уменьшению числа и длительности эпизодов ишемии во всех группах наблюдения (табл. 3), что можно расценить как проявление антиишемического эффекта базисной терапии ХСН. В то же время применение длительно действующих бронходилататоров приводило к нормализации вентиляционной функции лёгких и уменьшению выраженности гипоксемии, что также положительно влияло на кровоснабжение миокарда.

 

Таблица 3. Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления с одновременной регистрацией электрокардиограммы у больных хронической сердечной недостаточностью II–III функционального класса на фоне ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни лёгких в конце 6-месячной терапии (n=67; Δ,٪)

Table 3. Dynamics of 24-hour blood pressure monitoring with simultaneous recording of an electrocardiogram in patients with chronic heart failure of II–III functional class against the background of coronary heart disease and chronic obstructive pulmonary disease at the end of 6-month therapy (n=67; Δ,٪)

Показатели	Группа 1 (n=30), формотерол	Группа 2 (n=19), аклидиний	Группа 3 (n=18), формотерол + аклидиний	р1–2	р2–3
Среднесуточное АД САД / ДАД, мм рт.ст.	-8,7/-6	-16,5/-12,5	-16,4/-12,8	<0,05 <0,05	>0,05 >0,05
ВГИ САД / ДАД, %	-52,4/-53,5	-47,0/-51,5	-39,5/-48,1	>0,05 >0,05	>0,05 >0,05
ВАР САД / ДАД, мм рт.ст.	-11,5/-9,2	-18,1/-12,4	-20,7/-10,9	<0,05 >0,05	>0,05 >0,05
СИ САД / ДАД, %	-15,8/-12,1	-9,3/-10,8	-7,7/-3,8	<0,05 >0,05	>0,05 <0,05
Среднесуточная ЧСС, уд./мин	-15,6	-20,1	-18,5	>0,05	>0,05
Пациенты с ББИМ, %	-34*	-42*	-52**	>0,05	<0,05
Эпизоды ББИМ, %	-29,2*	-39,2*	-42*	<0,05	>0,05
Длительность ББИМ, мин	-31,4**	-44,2**	-46**	<0,05	<0,05
Примечание. ВГИ — временной гипертонический индекс, ВАР — вариабельность, СИ — суточный индекс. Note. ВГИ — hypertensive time index, ВАР — variability, СИ — diurnal index.

 

Исходные нарушения функции внешнего дыхания (ФВД) были представлены во всех 3 группах и заключались в значительном снижении форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ), ОФВ₁ и индекса Генслера (ОФВ₁ / ФЖЕЛ). Максимальные объёмные скорости выдоха (МОС) были снижены в наибольшей степени на уровне мелких бронхов (МОС75), что является характерной чертой при ХОБЛ.

Динамика параметров ФВД, наблюдаемая нами в ходе исследования и представленная в табл. 4, проявляется в однонаправленных положительных изменениях спирограммы во всех группах наблюдения.

 

Таблица 4. Динамика показателей спирометрии (M±SD) у больных хронической сердечной недостаточностью II–II функционального класса с ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью лёгких (n=67)

Table 4. Dynamics of spirometry parameters (M±SD) in patients with chronic heart failure II–II functional class with coronary heart disease and chronic obstructive pulmonary disease (n=67)

Показатель	Группа 1 (n=30)		Группа 2 (n=19)		Группа 3 (n=18)
	% от должного	Δ, %	% от должного	Δ, %	% от должного	Δ, %
ФЖЕЛ	65,3±2,3	+8,7*	64,4±2,5	+9,2*	65,8±4,2	+10,8
ОФВ1	44,1±2,3	+9,8*	43,4±3,4	+10,6*	43,2±2,3	+12,8*
МОС25	65,2±2,1	+11,2*	64,2±2,6	+12,2*	63,8±2,5	+13,5*
МОС50	53,2±2,4	+12,3*	53,6±2,1	+13,4*	51,5±2,7	+14,5*
МОС75	42,1±2,1	+24,8*	41,5±2,4	+25,4**	42,5±2,3	+28,6**
ОФВ1 / ФЖЕЛ	64,4±3,4	+17,1*	64,2±3,3	+18,2*	63,2±3,2	+21,5*
Примечание. ФЖЕЛ — форсированная жизненная ёмкость лёгких, ОФВ1 — объём форсированного выдоха за 1-ю секунду, МОС — максимальная объёмная скорость выдоха, ОФВ1 / ФЖЕЛ— индекс Генслера. Note. ФЖЕЛ — forced vital capacity, ОФВ1 — forced expiratory volume in 1 sec, МОС — maximum expiratory flow rate, ОФВ1 / ФЖЕЛ — Gensler index.

 

Нежелательные явления

Проводящаяся терапия как в группе монотерапии формотеролом и аклидинием, так и в группе, получавшей фиксированную комбинацию, переносилась пациентами удовлетворительно. Значимых нежелательных реакций, повлёкших отказ от приёма препарата или коррекции его дозы, зарегистрировано не было. У 4 (11%) больных, получавших аклидиний, отмечалась умеренная сухость во рту, что соответствует результатам других исследований [19]. У 5 (10%) пациентов, получавших формотерол, зафиксировали лёгкий тремор и повышение активности, которые исчезли в процессе лечения, у 2 (4%) больных в течение 1-го мес наблюдали умеренную тахикардию.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Применение аклидиния и формотерола значимо улучшает показатели спирометрии, в большей степени при их использовании в фиксированной комбинации, обеспечивая устойчивую бронходилатацию и не вызывая развития существенных нежелательных явлений.

Обсуждение основного результата исследования

Известно, что у пациентов с ИБС в сочетании с ХОБЛ на фоне прогрессирующей гипоксемии безболевая ишемия миокарда регистрируется чаще, чем болевая, и обе они опасны в плане развития ССО. Вместе с этим контроль суточного профиля АД и степени артериальной гипертензии являются крайне важными для пациентов с высоким ССР. В связи с этим для более полной оценки эффектов проводящегося лечения нами осуществлялся бифункциональный 24-часовой мониторинг АД и ЭКГ в начале и в конце исследования.

Применение небиволола, лозартана, эплеренона, по-видимому, вносит вклад в улучшение ФВД, что может быть обусловлено снижением СрДЛА, уменьшением задержки жидкости в лёгких, улучшением микроциркуляции и газообмена, повышением эластичности бронхолёгочной ткани. Однако ведущее значение в достижении значимого бронхолитического эффекта имеет действие формотерола и аклидиния, особенно при их фиксированной комбинации у пациентов с ХСН и ХОБЛ. В 3-й группе наблюдения отмечен максимально выраженный статистически значимый прирост параметров спирометрии. Однако ни в одной из групп наблюдения величины ФЖЕЛ и ОФВ₁ не достигли нормальных значений, что свидетельствует о необратимых изменениях лёгких у пациентов с ХОБЛ.

Показатель СрДЛА, исходно повышенный во всех группах, на фоне терапии имел положительную динамику, достигнув высокодостоверного снижения на 24,5% в 3-й группе (р <0,01) по итогам наблюдения, что может быть объяснено благоприятным сочетанием вазодилатирующих и вазопротективных эффектов небиволола и лозартана с антиальдостероновым и антифибротическим эффектами эплеренона, приведшими вкупе с фиксированной комбинацией аклидиния с формотеролом к уменьшению степени лёгочной гипертензии.

В рандомизированных контролируемых исследованиях фиксированная комбинация аклидиния 400 мкг / формотерола 12 мкг продемонстрировала быструю и устойчивую бронходилатацию у пациентов с ХОБЛ, которая была выше, чем при монотерапии, обеспечивая достоверное уменьшение одышки, а также снижение частоты использования препаратов для экстренной помощи [22]. Основу длительной коррекции бронхообструктивного синдрома у больных ХСН в сочетании с ХОБЛ также составляют длительно действующие ДДАХ и ДДБА при их применении как в отдельности, так и в фиксированных комбинациях. Такие формы ДДАХ / ДДБА, по мнению экспертов программы GOLD, являются препаратами 1-й линии в лечении больных с ХОБЛ, нуждающихся в регулярной оптимальной бронхолитической терапии, и предотвращают обострение заболевания. Определённый интерес вызывают фиксированные комбинации длительно действующих бронходилататоров при ведении больных ХСН с кардиопульмональной патологией среднетяжёлого и тяжёлого течения. Таким примером может послужить сравнительно новая форма ДДАХ / ДДБА (12/400 мкг 2 раза/сут), содержащая 2 длительно действующих бронхолитика: формотерол (ДДБА) и аклидиний (ДДАХ) — многодозовый порошковый ингалятор. Эту комбинацию назначают 2 раза/сут, что обеспечивает контроль симптомов в ночные и утренние часы благодаря аддитивному эффекту по сравнению с применением компонентов в монотерапии [20, 21].

Таким образом, включение небиволола и лозартана в базисную терапию ХСН II–III ФК ишемического генеза и ХОБЛ 2–3-й степени на фоне приёма длительно действующих бронходилататоров улучшает клинико- функциональное состояние пациентов, приводя к уменьшению ФК ХСН, повышению ФВ ЛЖ, снижению лёгочной гипертензии, общего периферического сосудистого сопротивления, степени выраженности одышки, улучшению качества жизни, а также замедляет прогрессирование заболевания.

Ограничения исследования

В ходе планирования и выполнения исследования выявлены ограничения в части не рассчитанного предварительно объёма выборки и проведения исследования только в одном центре, что затрудняет экстраполяцию его результатов на всю когорту пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе настоящего исследования нами показана эффективность и безопасность применения вышеуказанной комбинации бронхолитиков у пациентов с кардиопульмональной патологией (ХСН ишемического генеза и ХОБЛ), а также отсутствие негативного влияния ДДАХ и ДДАБ на ССС. Включение небиволола и лозартана в базисную терапию на фоне приёма пролонгированных бронходилататоров улучшает клинико-функциональное состояние пациентов, качество их жизни, замедляет прогрессирование заболевания. Применение аклидиния и формотерола значимо улучшает показатели спирометрии, в большей степени при их использовании в фиксированной комбинации.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование, проверка и утверждение текста статьи.

Источник финансирования. Не указан.

ADDITIONAL INFORMATION

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Funding source. Not specified.

About the authors

Vladimir V. Evdokimov

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Author for correspondence.
Email: vvevdokimov@rambler.ru
SPIN-code: 1202-1991

МD, Dr Sci. (Med.), department professor

Russian Federation, Moscow

Anna G. Evdokimova

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: aevdokimova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-3310-0959
SPIN-code: 5133-3771

МD, Dr Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow

Raisa I. Stryuk

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: rstryuk@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-2848-046X

МD, Dr Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow

Elena N. Yushchuk

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: ndlena@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0065-5624
SPIN-code: 4706-4335

МD, Dr Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow

Natalia O. Kuvyrdina

City Clinical Hospital No. 52

Email: Mdvikasol@gmail.com

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Galina V. Voronina

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: gv-voronina@mail.ru

employee of the clinical base

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files