Modern principles of atherogenic dyslipidemia management in special groups of patients

Full Text

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в XXI в. остаются лидирующей причиной заболеваемости и смертности населения в мире, несмотря на проводимые профилактические меры [1]. Так, в 2017 г. в Европе проживали 108,7 млн людей с ССЗ, из которых 34,9 млн человек страдали ишемической болезнью сердца (ИБС), 20,4 млн перенесли инсульт и 25,8 млн имели периферический атеросклероз [2]. В дополнение к этому в 2017 г. было зарегистрировано 19,9 млн новых случаев ССЗ. Ежегодно в Европе от ССЗ умирают более 4 млн человек [3]. В 2017 г. в Европе на долю ИБС приходилось 38% всех смертей от ССЗ у женщин и 44% смертей у мужчин [2]. Всемирная организация здравоохранения обозначила ближайшую цель – к 2025 г. снизить на 25% смертность от ССЗ, рака, сахарного диабета (СД) и хронической обструктивной болезни легких [4].

Большинство смертей от ССЗ можно предотвратить путем устранения или коррекции таких модифицированных кардиоваскулярных факторов риска (ФР), как курение, гиподинамия, нездоровое питание, ожирение, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия (ГХС) [5].

Липиды и липопротеиды в атерогенезе

Известно, что атеросклеротические ССЗ (АССЗ) стартуют рано и могут встречаться даже у детей. В исследовании PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) субклинический атеросклероз (при неинвазивной визуализации) был выявлен у 49,7% лиц среднего возраста (от 40 до 54 лет) на фоне отсутствия у них традиционных ФР [6]. При этом подтверждена прямая линейная зависимость между встречаемостью атеросклероза и повышением концентрации холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови: от 11% при уровне ХС ЛПНП 1,55–1,8 ммоль/л до 64% при ХС ЛПНП 3,88–4,14 ммоль/л.

Повышение уровня общего ХС в крови и особенно его наиболее атерогенной фракции ХС ЛПНП – один из ведущих факторов, предрасполагающих к развитию АССЗ. Проведенное крупномасштабное международное исследование INTERHEART установило факторы, увеличивающие развитие инфаркта миокарда (ИМ): дислипидемия (ДЛП) – отношение аполипопротеина (Апо) В к АпоA1 (отношение шансов – ОШ 3,25), курение (ОШ 2,87), стресс (ОШ 2,67), СД (ОШ 2,37), артериальная гипертония (ОШ 1,91) и абдоминальное ожирение (ОШ 1,62) [7]. К факторам, напротив, снижающим риск ИМ, были отнесены: употребление в достаточном количестве овощей и фруктов (ОШ 0,70) и регулярная физическая активность (ОШ 0,86).

Влияние ЛПНП на формирование и прогрессирование атеросклероза, развитие его осложнений продемонстрировали эпидемиологические, проспективные клинические и генетические (с «менделевской рандомизацией») исследования. В 2020 г. J. Bentzon и соавт. представили вторую часть консенсуса, в которой изложили новые доказательства ключевой роли в атерогенезе как ЛПНП, так и других АпоВ-содержащих липопротеидов (ЛП) с детализацией возможных молекулярных и клеточных механизмов их участия в формировании атеротромботических заболеваний. АпоВ-содержащие ЛП включают в себя, кроме ЛПНП, все ЛП диаметром менее 70 нм, т.е. ремнанты хиломикрон, ЛП очень низкой плотности, ЛП промежуточной плотности и ЛП(а), которые способны проникать через эндотелиальный барьер, особенно в присутствии эндотелиальной дисфункции, взаимодействовать с протеогликанами и накапливаться в артериальной стенке. Генетические исследования последних лет подтвердили участие АпоВ-содержащих ЛП, богатых ХС, в формировании атеросклеротической бляшки и сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [8].

В 2019 г. были обновлены клинические рекомендации Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) и Европейского атеросклеротического сообщества (European Atherosclerosis Society, EAS) по управлению ДЛП для снижения сердечно-сосудистого риска (ССР), а в 2020 г. вышли рекомендации EAS и Европейской федерации по клинической биохимии и лабораторной медицине (European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, EFLM) [9, 10] по лабораторной диагностике атерогенной ДЛП. В перечисленных рекомендациях был представлен дифференцированный подход к определению в крови концентраций липидов и ЛП с учетом поставленной задачи: оценки ССР, характеристики ДЛП, выбора цели терапии или гиполипидемического лекарства (табл. 1).

 

Таблица 1. Рекомендации по анализу липидов и ЛП в сыворотке крови [9, 10]
Липиды и ЛП	Оценка ССР по SCORE	Характеристика ДЛП	Цели терапии	Выбор терапии
Первичное тестирование
Общий ХС	да	нет	нет	нет
ХС ЛПНП	нет	да	да (первичная цель)	да
ТГ	нет1	да	нет	да
ХС ЛПВП	да2	да	нет	нет
ХС не-ЛПВП	нет	нет	да3 (вторичная цель)	нет
Дополнительные тесты
АпоВ	нет	да3	возможно4 (вторичная цель)	нет
ЛП(а)	да5	да	пока нет	пока нет
1ТГ не входят в оценочную систему SCORE, но при их повышенной концентрации ССР пациента увеличивается. 2Определение ХС ЛПВП улучшает оценку ССР в электронной системе SCORE (HeartScore). 3У лиц с повышенными уровнями ТГ (2–10 ммоль/л), СД, ожирением, метаболическим синдромом или очень низким уровнем ХС ЛПНП (<1,8 ммоль/л). 4АпоВ может использоваться в качестве альтернативы ХС ЛПНП. 5Измерение по крайней мере один раз в жизни, особенно у пациентов с преждевременным развитием ССЗ (мужчины <55 лет, женщины <60 лет), семейной историей повышенного уровня ЛП(а), наследственной ГХС, повторными обострениями АССЗ и аортальным стенозом.

 

Стандартный липидный профиль включает уровни общего ХС, триглицеридов (ТГ), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и расчетный ХС ЛПНП (по формуле W. Friedewald при ТГ≤4,5 ммоль/л). В отдельных случаях в сыворотке крови определяют уровень АпоВ, отражающий общее количество атерогенных ЛП в кровотоке, включая и концентрацию ЛП(a). Концентрацию ХС не-ЛПВП в сыворотке крови получают расчетным путем по формуле: общий ХС - ХС ЛПВП. Данный параметр указывает на общее количество ХС во всех атерогенных ЛП – ЛПНП, ЛП(а), ремнантах – и хорошо соотносится с уровнем АпоВ в сыворотке крови. Есть основания полагать, что показатель ХС не-ЛПВП является даже лучшим индикатором ССР, чем ХС ЛПНП.

В условиях выявления у пациента высокого уровня ЛП(а) в крови [уже при уровне ЛП(а)≥30 мг/дл] для выяснения истинной степени снижения концентрации ХС ЛПНП на терапии статинами (чтобы решить вопрос о повышении дозы препарата) следует рассчитать содержание корригированного ХС ЛПНП (ХС ЛПНПк) по модифицированной формуле W. Friedwald, предложенной G. Dаhlen [10]: ХС ЛПНПк (ммоль/л) = ХС ЛПНП (ммоль/л) - [ЛП(a) (мг/дл) × 0,0078]. Значение ХС ЛПНПк точнее отражает истинное количество ХС, непосредственно входящего в состав ЛПНП.

В клинической практике у пациентов с атерогенной ДЛП часто рассчитывают величины соотношений разных классов ЛП. Например, отношение общего ХС/ХС ЛПВП можно рассматривать как суррогатный маркер количества частиц ЛПНП в кровотоке [10]. Отношение ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП или АпоВ/АпоА1 отражает баланс между атерогенными и антиатерогенными ЛП (т.е. общий атерогенный потенциал сыворотки крови). Перечисленные отношения ЛП не применяются ни для диагностики нарушений липидного обмена, ни для определения цели терапии, они вычисляются избирательно.

При анализе липидного профиля в концентрациях липидов и ЛП могут выявляться отклонения от средних значений, в том числе экстремальные, указывающие на серьезные нарушения и требующие активных терапевтических вмешательств (табл. 2).

 

Таблица 2. Экстремальные отклонения в концентрациях липидов и ЛП, требующие терапевтического вмешательства [9–12]
Параметр	Отклонения от нормы	Интерпретация
ТГ	натощак ≥1,7 ммоль/л не натощак ≥2 ммоль/л	натощак: 1,7–2,3 ммоль/л – легкая ГТГ; 2,3–9,9 ммоль/л – умеренная ГТГ – повышен риск развития АССЗ, исключить генетическую этиологию (гиперлипидемия V типа по Фредриксону); >10 ммоль/л – выраженная ГТГ – высокий риск развития острого панкреатита, что требует немедленного лечения, исключить генетическую этиологию (гиперлипидемия I типа по Фредриксону)
ХС ЛПНП	≥3 ммоль/л	>13 ммоль/л – подозрение на гомозиготную семейную ГХС; >5 ммоль/л – подозрение на гетерозиготную семейную ГХС
ХС не-ЛПВП	натощак ≥3,8 ммоль/л не натощак ≥3,9 ммоль/л
АпоВ	≥1 г/л (100 мг/дл)	<0,1 г/л (10 мг/дл) – генетическая абеталипопротеидемия
ХС ЛПВП	мужчины ≤1,0 ммоль/л женщины ≤1,2 ммоль/л	повышен риск развития АССЗ (данные популяционных исследований); есть факты увеличения риска смерти от всех причин при высокой концентрации (>2,3 ммоль/л)
АпоА1	мужчины ≤1,2 г/л (120 мг/дл) женщины ≤1,4 г/л (140 мг/дл)	<0,1 г/л (10 мг/дл) – генетическая гипоальфалипопротеидемия
ЛП(а)	≥50 мг/дл (105 нмоль/л)	повышен риск развития АССЗ (ИМ, инсульта, ампутаций нижних конечностей из-за атеросклероза артерий); при >120 мг/дл – высокий пожизненный риск развития ИМ и стеноза аортального клапана [10]; при >180 мг/дл – очень высокий ССР – эквивалентен гетерозиготной семейной ГХС [9]

 

Стратификация пациентов по величине ССР

Величина ССР пациента складывается из суммы воздействия разных ФР и отражает риск развития фатальных АССЗ. Для оценки ССР используется система SCORE (Systemic Coronary Risk Estimation), позволяющая идентифицировать лиц с высоким и очень высоким риском в первичной профилактике (т.е. при отсутствии доказанных АССЗ). Особенностью последних Европейских рекомендаций (2019 г.) явились расширение возрастных границ до 70 лет при определении ССР по системе SCORE и уточнение некоторых позиций по заболеваниям/ состояниям в четырех представленных категориях риска [9].

Пациенты с очень высоким ССР:

• Доказанные АССЗ на основании клиники или инструментальной визуализации: острый коронарный синдром (ОКС) – ИМ, нестабильная стенокардия; стабильная стенокардия; коронарная реваскуляризация – чрескожные коронарные вмешательства, коронарное шунтирование и другие процедуры артериальной реваскуляризации; инсульт и транзиторная ишемическая атака; периферический атеросклероз. Доказанные АССЗ посредством инструментальных исследований: атеросклеротическая бляшка, подтвержденная коронароангиографией или компьютерной томографией (многососудистая ИБС с поражением основных двух эпикардиальных коронарных артерий и стенозом >50%) или ультразвуковым исследованием сонных артерий.
• СД с поражением органов-мишеней – ПОМ (микроальбуминурия, ретинопатия или нейропатия) или с тремя «большими» ФР или раннее начало СД 1-го типа (СД 1) с длительностью >20 лет.
• Тяжелые хронические болезни почек (ХБП): скорость клубочковой фильтрации (СКФ)<30 мл/мин/ 1,73 м².
• 10-летний ССР по SCORE ³10%.
• Семейная ГХС с АССЗ или другими «большими» ФР.
• Пациенты с высоким ССР:
• Очень высокий уровень одного ФР, например, общий ХС>8 ммоль/л, ХС ЛПНП>4,9 ммоль/л или артериальное давление ≥180/110 мм рт. ст.
• Семейная ГХС без ФР.
• СД без ПОМ, СД длительностью ≥10 лет или с другими ФР.
• ХБП с умеренными нарушениями функции (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²).
• 10-летний ССР по SCORE ³5% и <10%.

Пациенты с умеренным ССР:

• Молодые (СД 1 моложе 35 лет, СД 2-го типа – СД 2 моложе 50 лет) с длительностью СД <10 лет, без ПОМ и других ФР.
• 10-летний ССР по SCORE ³1% и <5%.
• Пациенты с низким ССР:
• 10-летний ССР по SCORE <1%.

К факторам, повышающим определенную по системе SCORE величину ССР, относят: ожирение (индекс массы тела ≥30 кг/м²) и абдоминальное ожирение (окружность талии ≥94 см для мужчин и ≥80 см для женщин), низкую физическую активность, стресс, семейную историю преждевременного развития ИБС (у мужчин <55 лет и женщин <60 лет), аутоиммунные воспалительные заболевания (ревматоидный артрит, псориаз и др.), психиатрические нарушения, инъекционное лечение состояния иммунодефицита, фибрилляцию предсердий, гипертрофию левого желудочка, синдром обструктивного апноэ, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) [9].

Целевые уровни ЛП в клинической практике

Достижение целевых уровней ЛП и в первую очередь ХС ЛПНП – это неотъемлемая составляющая стратегии снижения величины ССР как в популяции, так и у конкретного пациента. Отличительной особенностью Европейских рекомендаций 2019 г. явилось [9]:

• разграничение первичной и вторичной профилактики;
• введение более интенсивного снижения ХС ЛПНП для отдельных категорий ССР;
• приоритетность снижения ХС ЛПНП как можно ниже, по крайней мере, у пациентов очень высокого ССР;
• обозначение отсутствия того предельного уровня ХС ЛПНП, после которого польза от его снижения исчезает (нет эффекта J-кривой) или появляется опасность;
• поддержание низкого ССР в течение жизни благодаря длительной экспозиции достигнутого низкого уровня ХС ЛПНП.

Достижение той или иной цели ХС ЛПНП и других ЛП на фоне гиполипидемической терапии неразрывно связано с исходной величиной ССР конкретного пациента по принципу «чем выше ССР, тем ниже цель ХС ЛПНП и других ЛП» (табл. 3).

Для пациентов с АССЗ, переживших два сосудистых события в течение 2 лет (не обязательно того же типа, что и первое событие) на приеме максимально переносимой дозы статина, введено новое целевое значение ХС ЛПНП<1,0 ммоль/л [9].

Использование понятия «целевого уровня» ХС ЛПНП в клинической практике позволяет улучшить коммуникацию пациент–врач и повысит у пациента приверженность гиполипидемической терапии.

Общие принципы гиполипидемической терапии

Результаты выполненных метаанализов подтвердили прямолинейный и дозозависимый профилактический эффект в снижении риска АССЗ и их осложнений на фоне ХС-снижающих препаратов как в первичной, так и во вторичной профилактике [13, 14]. По данным метаанализа M. Silverman и соавт. на каждые 1 ммоль/л снижения ХС ЛПНП на статинах (25 исследований, n=177 088) был получен аналогичный результат в предотвращении относительного риска (ОР) развития ССО в первичной (на 30%; 95% доверительный интервал – ДИ 0,53–0,93) и вторичной профилактике (на 21%; 95% ДИ 0,73–0,86) [15]. Клиническая польза от снижения уровня ХС ЛПНП не зависела от класса применяемого гиполипидемического препарата (метаанализ 49 исследований, n=312 175): снижение уровня ХС ЛПНП на каждый 1 ммоль/л сопровождалось снижением риска основных ССО при статинотерапии на 23% (95% ДИ 0,71–0,84; р<0,001) и нестатиновых вмешательствах на 25% (95% ДИ 0,66–0,86; р=0,002).

Статины в настоящее время остаются препаратами первого выбора в лечении атерогенной ДЛП. Процент снижения концентрации ХС ЛПНП в крови зависит от дозы статина и варьирует между разными статинами. Для достижения целевого уровня ХС ЛПНП при умеренном ССР пациента, как правило, достаточно назначить терапию статинами умеренной интенсивности и при высоком ССР – высокой интенсивности, а у пациентов с очень высоким ССР требуется переход от монотерапии к комбинированной двойной (статин + эзетимиб, статин + ингибиторы пропротеин-конвертазы субтилин/кексин типа 9 – PCSK9) или тройной (статин + эзетимиб + ингибитор PCSK9) гиполипидемической терапии (табл. 4).

 

Таблица 4. Классификация гиполипидемической терапии согласно интенсивности снижения уровня ХС ЛПНП
Интенсивность гиполипидемической терапии
Умеренная (снижение ХС ЛПНП 30–50%)	Высокая (снижение ХС ЛПНП 50–60%)	Очень высокая (снижение ХС ЛПНП≥60%)
Аторвастатин 10/20 мг	Аторвастатин 40/80 мг	Аторвастатин 40/80 мг + эзетимиб 10 мг (≈65%)
Флувастатин XL 80 мг	Розувастатин 20/40 мг	Розувастатин 20/40 мг + эзетимиб 10 мг (≈65%)
Питавастатин 2/4 мг		Ингибиторы PCSK9 (≈60%)
Розувастатин 5/10 мг		Ингибиторы PCSK9 + аторвастатин 40/80 мг или розувастатин 20/40 мг (≈75%)
Симвастатин 20/40 мг		Ингибиторы PCSK9 + аторвастатин 40/80 мг или розувастатин 20/40 мг + эзетимиб 10 мг (≈85%)
Примечание. PCSK9 – эволокумаб, алирокумаб.

 

Доказательства эффективности комбинированной терапии были получены в последние годы в крупных клинических исследованиях у пациентов очень высокого ССР. В исследовании IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) у пациентов, перенесших ОКС (n=18 144), была показана лучшая профилактическая эффективность комбинации – симвастатин 40 мг + эзетимиб 10 мг против монотерапии симвастатином 40 мг в снижении риска развития ИМ (-13%, р=0,002) и ишемического инсульта (-21%, р=0,008) на фоне дополнительного снижения ХС ЛПНП (на -24%, р<0,001) [16]. В исследовании FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) у пациентов (n=27 564) очень высокого ССР достижение низкого уровня ХС ЛПНП (0,78 ммоль/л) на комбинированной терапии (статин ± эзетимиб + ингибитор PCSK9 эволокумаб) против терапии статин ± эзетимиб (ХС ЛПНП – 2,4 ммоль/л) дало дополнительное снижение риска ССО (сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта, госпитализации из-за нестабильной стенокардии или коронарной реваскуляризации) на 15% (95% ДИ 0,79–0,92; р<0,001) [17]. Исследование ODYSSEY OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment with Alirocumab) с участием 18 924 пациентов с ОКС в анамнезе (от 1 до 12 мес) продемонстрировало эффективность добавления другого ингибитора PCSK9 алирокумаба к терапии статинами в снижении риска серьезных ССО на 15% (95% ДИ 0,78–0,93; р<0,001) на фоне достижения более низкого уровня ХС ЛПНП (1,24 ммоль против 2,38 ммоль/л в группе контроля) [18].

Стартовая стратегия при лечении ГХС – это назначение максимально переносимой дозы статина, далее при отсутствии достижения цели ХС ЛПНП – переход от моно- к комбинированной гиполипидемической терапии [9]. Инициацию терапии с низких доз статинов и последующее титрование следует рассматривать при высоком риске развития побочных явлений на высокоинтенсивной терапии: у пациентов с диагностированными почечными или печеночными нарушениями, с высоким риском развития миопатий (при непереносимости статинов), при потенциальном риске взаимодействия сопутствующих препаратов, а также у пожилых (старше 75 лет) из-за коморбидных состояний, изменений фармакокинетики и фармакодинамики лекарств. В табл. 5 представлены рекомендации по медикаментозной терапии при ГХС.

 

Таблица 5. Рекомендации по лечению атерогенной ДЛП
Рекомендации	Класс рекомендаций	Уровень доказательств
Медикаментозная терапия при ГХС
Статины в высоких или максимально переносимых дозах для достижения цели	I	А
Если на фоне максимально переносимых доз статинов цель ХС ЛПНП не достигнута, добавить эзетимиб	I	В
Для вторичной профилактики у пациентов очень высокого ССР при отсутствии достижения цели ХС ЛПНП на фоне максимально переносимых доз статинов и эзетимиба рекомендовать добавление ингибитора PCSK9	I	А
Для первичной профилактики у пациентов очень высокого ССР без семейной ГХС при отсутствии достижения целевого уровня ХС ЛПНП на фоне максимально переносимых доз статинов и эзетимиба рассмотреть добавление ингибитора PCSK9	IIb	С
У пациентов с семейной ГХС и очень высоким ССР (с АССЗ или большими ФР) при недостижении целевого уровня ХС ЛПНП на фоне максимально переносимых доз статинов и эзетимиба рекомендовать добавление ингибитора PCSK9	I	С
Медикаментозная терапия при ГТГ
Терапия статинами рекомендуется в качестве стартовой при уровне ТГ>2,3 ммоль/л у пациентов высокого ССР	I	В
У больных высокого/очень высокого ССР при уровне ТГ 1,5–5,6 ммоль/л, несмотря на терапию статинами, добавить омега-3-ПНЖК (этиловые эфиры эйкозапентаеновой кислоты)	IIа	В
В первичной профилактике у пациентов, достигших целевого уровня ХС ЛПНП, но с уровнем ТГ>2,3 ммоль/л, добавить фенофибрат	IIb	В
У больных высокого риска, достигших целевого уровня ХС ЛПНП, но с уровнем ТГ>2,3 ммоль/л, добавить фенофибрат	IIb	С

 

При непереносимости статинов в любой дозе препаратом 1-го выбора становится эзетимиб, ингибирующий всасывание в кишечнике ХС, поступающего с пищей и из желчи путем взаимодействия с белком NPC1L1 (класс IIа, уровень С) [9]. При недостаточном снижении ХС ЛПНП к эзетимибу добавить ингибитор PCSK9, белок, контролирующий экспрессию ЛПНП-рецепторов гепатоцитов (класс IIb, уровень С).

Согласно Европейским рекомендациям (2019 г.) и заключению Совета российских экспертов (2019 г.) у пациентов высокого ССР с гипертриглицеридемией (ГТГ) лекарственную терапию следует начинать при уровне ТГ>2,3 ммоль/л при условии невозможности их коррекции немедикаментозными методами [9, 19] (см. табл. 5). При уровне ТГ 1,7–2,3 ммоль/л надо проводить немедикаментозную терапию, а при уровне ТГ≥5,6 ммоль/л первоочередной задачей будет предупреждение развития панкреатита посредством лекарств (фибраты – препараты первой линии) [19].

Лечение ГТГ начинают с назначения статинов, далее при достижении целевого уровня ХС ЛПНП согласно индивидуальному ССР пациента, но при сохранении повышенного уровня ТГ (>2,3 ммоль/л) необходимо перейти к комбинации статина либо с производными фиброевой кислоты (например, фенофибратом), либо с этиловыми эфирами омега-3 полиненасыщенной жирной кислоты (ПНЖК) в дозе 2–4 г/сут. При выраженной ГТГ (>10 ммоль/л) рассмотреть вопрос о направлении пациента на экстракорпоральную терапию (плазмаферез).

Гиполипидемическая терапия в отдельных группах

Женщины. Полезность назначения статинов женщинам в первичной профилактике и аналогичность их профилактического эффекта (снижение смерти от всех причин, ССО и частоты реваскуляризации) с мужчинами была продемонстрирована в Cochrane- анализе F. Taylor и соавт. в 2013 г. [20]. Сегодня статины назначают женщинам в первичной профилактике только при высоком/очень высоком ССР [9]. С целью вторичной профилактики статины назначают женщинам по тем же показаниям, что и мужчинам. Применение гиполипидемических препаратов противопоказано при планировании беременности, во время беременности и в период грудного вскармливания. Женщины с семейной ГХС, которым ХС-снижающая терапия рекомендуется по жизненным показаниям, должны получить консультацию по отмене гиполипидемических средств не позднее, чем за 4 нед до прекращения предохранения от беременности, они не должны принимать эти препараты до окончания грудного вскармливания (в этот период можно рассматривать прием секвестрантов желчных кислот или аферез). Женщинам репродуктивного возраста в период приема статинов следует использовать адекватные методы контрацепции.

Пожилые. Число пожилых людей (>65 лет) в популяции растет с каждым годом, и более 80% из них умирают от АССЗ. Также увеличилась численность пожилых, перенесших ИМ в возрасте старше 85 лет. Доказано, что повышенный уровень ХС связан с риском АССЗ в любом возрасте, хотя у пожилых людей эта связь ослабевает.

Приверженность терапии статинами с возрастом снижается, как и их назначение врачом. В рамках российской программы ЭФФОРТ, в которую вошли 959 пациентов пожилого возраста (≥65 лет), нами были проанализированы причины этого [21]. Среди основных причин низкой приверженности статинотерапии пожилых указали: страх перед развитием побочных явлений (46% пациентов), отсутствие мотивации к лечению (29,4%), полипрагмазию (27,6%), ухудшение памяти (26,5%) и низкую эффективность лечения (18,8%). При этом терапию статинами высокой интенсивности получали только 14,5% пожилых пациентов.

При назначении статинов пожилым вопросы безопасности и развития побочных явлений являются предметом пристального внимания. Пожилые пациенты имеют сопутствующие заболевания и получают много лекарственных препаратов, что увеличивает вероятность развития нежелательных эффектов, включая развитие миалгии. Поэтому у пожилых пациентов (при отсутствии противопоказаний) во избежание потенциальных лекарственных взаимодействий старт начинают с низких доз статинов, а далее их титруют до достижения целевого уровня ХС ЛПНП (класс I, уровень С).

Согласно Европейским рекомендациям статины рекомендуются пожилым с АССЗ во вторичной профилактике (класс I, уровень А). Метаанализ 28 исследований с включением 186 854 пациентов, среди которых 14 483 (8%) были пожилые (>75 лет), продемонстрировал пользу от назначения статинов: у пожилых на каждый 1 ммоль/л снижения ХС ЛПНП риск развития основных ССО уменьшался на 21% (95% ДИ 0,77–0,81) [22]. У пожилых с доказанными АССЗ статины оказались такими же эффективными, как и у молодых.

В первичной профилактике пожилым в возрасте 65–75 лет статины рекомендуют назначать в соответствии с величиной риска (класс I, уровень А), а в возрасте старше 75 лет назначение статинов может рассматриваться только при высоком и очень высоком ССР (класс IIb, уровень В). Следует отметить ограниченное количество данных об эффективности статинов в возрасте 80–85 лет. Поэтому при подборе терапии пациентам старческого возраста следует руководствоваться клинической ситуацией.

ХБП. Пациенты с ХБП стадии 3 имеют высокий ССР и стадий 4–5 – очень высокий ССР.

Статины или их комбинацию с эзетимибом следует рекомендовать пациентам с ХБП стадий 3–5 (СКФ<60 мл/мин/1,73 м²) поражения почек при отсутствии гемодиализа (класс I, уровень А) [9]. Метаанализ CTT (Cholesterol Treatment Trialists) с включением 28 исследований и 183 419 пациентов продемонстрировал достоверное снижение риска основных ССО на терапии статинами в широком диапазоне поражения почечной функции [23]. Так, на каждый 1% снижения уровня ХС ЛПНП риск ССО снижался у пациентов со СКФ≥60 мл/мин/1,73 м² на 22% (99% ДИ 0,75–0,82), у пациентов с СКФ 45–<60 мл/мин/1,73 м² – на 24% (99% ДИ 0,70–0,81) и у пациентов с СКФ<45 мл/мин/ 1,73 м² – на 15% (99% ДИ 0,75–0,96), тогда как у пациентов, находившихся на гемодиализе, достоверного снижения риска не было (ОР 0,94; 99% ДИ 0,79–1,11).

Согласно современным рекомендациям у пациентов, уже принимающих статины или комбинацию статин + эзетимиб, в период прохождения гемодиализа не рекомендуется прерывать лечение, особенно при наличии АССЗ (класс IIа, уровень С). У пациентов c ХБП, находящихся на гемодиализе и без АССЗ, начинать терапию статинами не рекомендуется (класс III, уровень A).

В рекомендациях делается акцент на целесообразность назначения статина до инвазивных процедур с целью снижения риск контрастиндуцированного повреждения почек, что важно учитывать в клинической практике [9].

К настоящему времени нет четких данных о неблагоприятном влиянии статинов на функцию почек. Частота протеинурии низкая, и она характерна для всех статинов. Установлены транзиторный характер протеинурии на терапии статинами и отсутствие ее связи с почечной дисфункцией.

СД. Атерогенная ДЛП, выявляемая при СД, – один из важных факторов развития АССЗ. При СД выявляется кластер липидных нарушений, характеризующийся повышением уровней ТГ как натощак, так и после еды, количества малых плотных частиц ЛПНП, концентрации АпоВ на фоне снижения содержания ХС ЛПВП и его апобелка А1. У пациентов с СД необходимо рассчитывать показатель ХС не-ЛПВП, который является хорошим маркером количества ТГ-богатых ЛП и их ремнантов в кровотоке.

Снижение уровня ХС ЛПНП при СД рассматривается как первичная цель гиполипидемической терапии [9]. Поэтому назначение статинов – это первый шаг к коррекции атерогенной ДЛП при СД 1 и 2. Эта позиция четко обозначена и в вышедших в 2019 г. рекомендациях ESC совместно с Европейской ассоциацией по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD) по СД, предиабету и ССЗ [24].

При СД 1 статины рекомендованы лицам с высоким/очень высоким риском (класс I, уровень А). Назначение статинов при СД 1 и 2 в возрасте ≤30 лет возможно при наличии ПОМ и/или уровне ХС ЛПНП>2,5 ммоль/л (а у женщин и при отсутствии планируемой беременности, класс IIb, уровень С). Назначение статинов может рассматриваться также у асимптомных пациентов с СД 1 в возрасте старше 30 лет (класс IIb, уровень С) [24].

Интенсивность терапии статинами выбирается с учетом возможности достижения целевого уровня ХС ЛПНП и величины ССР пациента, если требуется, то назначают максимально переносимые дозы (класс IIa, уровень С) [24]. Если цель ХС ЛПНП не достигается, к статинам добавляется эзетимиб (класс I, уровень В).

У больных СД очень высокого риска (с ОКС/ИМ в анамнезе) показана клиническая польза от назначения ингибиторов PCSK9 (в исследованиях FOURIER и ODYSSEY) [25, 26]. Поэтому пациентам с очень высоким ССР при недостижении цели ХС ЛПНП на максимально переносимой дозе статина, или на комбинации статин + эзетимиб, или при непереносимости статинов в любой дозе рекомендуется назначение ингибитора PCSK9 (класс I, уровень А) [24].

При низком ХС ЛПВП и высоких ТГ пациентам с СД рекомендуют изменить стиль жизни и начать прием фибратов (класс IIa, уровень В), хотя эффект этих препаратов на исходы АССЗ у пациентов с ТГ>2,3 ммоль/л до конца не определен [24]. Метаанализ исследований с фибратами, выполненный у 11 590 пациентов с СД 2, показал достоверное снижение риска развития нефатального ИМ (на 21%) без влияния на общую и коронарную смертность [27].

НАЖБП. В обновленных Европейских рекомендациях по управлению ДЛП в список факторов, увеличивающих ССР пациента, впервые введена патология печени – НАЖБП [9]. Ее распространенность составляет в среднем 20–33% среди взрослого населения, но в будущем прогнозируется рост заболеваемости в связи с увеличением числа больных с ожирением (ожидаемый рост до 75%) и СД (ожидаемый рост до 50%) [28]. НАЖБП включает широкий спектр поражений печени (на фоне отсутствия потребления алкоголя): от жировой дистрофии печени (стеатоза) к неалкогольному стеатогепатиту (жировой дистрофии с воспалением и повреждением гепатоцитов), способному в 64,2% случаях прогрессировать к фиброзу [29].

Есть основания полагать, что у пациентов с умеренным повышением аланинаминотрансферазы (АЛТ) из-за НАЖБП назначение статинов не ухудшает течение болезни [30]. Главный аргумент в пользу приема статинов при НАЖБП – это повышенный риск развития АССЗ при данной патологии. Кроме того, известно, что при НАЖБП значимо увеличивается содержание в гепатоцитах свободного ХС и ТГ-богатых ЛП, участвующих в процессах повреждения печени, а в крови у большинства пациентов выявляется атерогенная ДЛП [31]. Однако в клинической практике лечение атерогенных липидных нарушений у пациентов с НАЖБП неудовлетворительное, поскольку имеются указания на потенциальный риск гепатотоксичности статинов, фибратов и других гиполипидемических препаратов.

В то же время в исследовании Dallas Heart Study с участием 2264 пациентов не было получено данных о высоком риске развития стеатоза или повышения печеночных трансаминаз печени у пациентов с диагностированной НАЖБП на терапии статинами [32]. На низкую частоту (1,1%) развития побочных явлений, связанных с гепатотоксичностью, указывалось в рost-hoc-анализе 3-летнего крупного проспективного исследования GREACE (The Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation) [33]. По данным метаанализа R. Kim и соавт. с участием более 120 тыс. пациентов, страдающих хроническим заболеванием печени, прием статинов помимо липидснижающего эффекта вызывал снижение уровня печеночных трансаминаз, выраженности стеатоза и степени внутридолькового (лобулярного) воспаления, риска развития фиброза печени, активности гепатокарциногенеза и общей смертности [34].

Несмотря на продолжающуюся дискуссию вокруг клинической пользы статинов при НАЖБП, этот класс препаратов следует использовать у больных с данной патологией для первичной и вторичной профилактики АССЗ. Очевидно, что у пациентов со стабильной хронической болезнью печени и нормальными или слегка повышенными уровнями трансаминаз (до 2 раз от верхней границы нормы) назначение статинов нужно рассматривать при атерогенной ДЛП и высоком/очень высоком ССР [30, 31, 35].

При недостаточном эффекте монотерапии статинами (не достигнута цель ХС ЛПНП) у больных с НАЖБП целесообразно рассмотреть переход к комбинированной гиполипидемической терапии (статин + эзетимиб). Рost-hoc-анализ исследования IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), выполненный в подгруппе больных с НАЖБП и высоким риском развития фиброза печени (по Шкале оценки стадии фиброза при НАЖБП – значение NAFLD fibrosis score >0,67), продемонстрировал преимущественное снижение ОР развития ССО во вторичной профилактике на фоне комбинации симвастатина с эзетимибом против монотерапии симвастатином [36].

При непереносимости статинов у больных с НАЖБП можно начать прием эзетимиба. Несколько небольших исследований, оценивающих эффект приема эзетимиба у больных с НАЖБП/неалкогольным стеатогепатитом, показали его способность подавлять воспалительную активность цитокинов на фоне хорошего липидснижающего действия [37, 38].

Однако для получения достаточных доказательств клинической эффективности и благоприятного воздействия на гистологическую картину печени гиполипидемической терапии, и в первую очередь статинов, при хронических заболеваниях печени, включая НАЖБП, необходимо выполнить крупные проспективные клинические исследования.

Пути повышения безопасности гиполипидемических препаратов

Развитие нежелательных явлений на терапии любым препаратом снижает приверженность пациентов лечению. В связи с расширением показаний для статинотерапии, перехода к новой стратегии лечения высокоинтенсивными дозами, применения комбинированной гиполипидемической терапии и снижения ХС ЛПНП до более низких значений в течение длительного срока вопросы минимизации нежелательных эффектов от гиполипидемического вмешательства активно дискутируются. Известно, что заболеваемость вследствие гепатотоксичности статинов имеет дозозависимый эффект.

Согласно современным рекомендациям уровень АЛТ следует определять до начала терапии статинами, рутинный контроль в процессе лечения не рекомендуется, хотя может выполняться при повышении дозы препарата или переходе к комбинированной терапии. На терапии фибратами регулярное мониторирование уровня АЛТ сохраняется. У больных с повышенными уровнями печеночных трансаминаз (>3 раз от верхней границы нормы) или с НАЖБП показано регулярное определение АЛТ.

Сообщается, что от 30 до 50% пациентов с НАЖБП не получают терапию статинами из-за опасения развития гепатотоксического эффекта даже при наличии у них атерогенной ДЛП и высокого ССР [39–41]. Исследование в реальной клинической практике, проводимое в США, показало, что из 937 врачей общей практики только около 50% готовы выписывать статины пациенту с уровнем АЛТ>1,5 раза от верхней границы нормы, а при выявлении заболевания печени статины сразу будут отменены у 40% пациентов [42]. Поэтому проблемы безопасности назначения статинов, особенно в категории пациентов с хроническими заболеваниями печени, постоянно требуют не только обсуждения, но и их решения.

Известно, что эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) оказывают антиоксидантное и противовоспалительное действие, восстанавливают целостность клеточных мембран, а у больных с НАЖБП уменьшают выраженность стеатоза, тормозят фиброгенез и снижают уровень сывороточных трансаминаз [43]. Есть факты улучшения эхоструктуры и гистологической картины печени при НАЖБП на фоне 6-месячного приема ЭФЛ (1800 мг/сут, по 2 капсулы 3 раза в день) у пациентов с СД [44–47].

В.Т. Ивашкин и соавт. в исследовании GOLD (Global Observation of Liver Disease treatment with Eslidin^®) продемонстрировали возможности комбинированного препарата Эслидин^®, состоящего из ЭФЛ в дозе 300 мг и метионина в дозе 100 мг, в улучшении клинической картины болезни, снижении уровней сывороточных трансаминаз, маркеров холестаза, липидов и ЛП крови у пациентов с доказанным диагнозом НАЖБП [48].

Незаменимая аминокислота метионин, необходимая для синтеза липотропного вещества – холина и синтеза природного антиоксиданта – глутатиона, в составе препарата Эслидин^® усиливает действие ЭФЛ в повышении устойчивости гепатоцитов к повреждающему воздействию свободных радикалов [49]. При дефиците метионина увеличиваются способность ЛПНП к окислению и активное формирование наиболее атерогенных окисленных форм ЛПНП, усиливается экспрессия PCSK9, вовлекаемой в деградацию печеночных и внепеченочных ЛПНП-рецепторов, а значит, нарастает концентрация ХС ЛПНП в крови (ГХС) [50].

Предпринимаются попытки оценки связи концентрации метионина с АССЗ. Например, в исследовании I. Dhar и соавт. (4156 пациентов со стабильной стенокардией на терапии статинами, 7,5 года наблюдения) дефицит метионина в плазме крови был связан с повышенным риском развития ИМ [51]. Сообщается о возможной позитивной связи уровня PCSK9 в крови с гистологическими маркерами НАЖБП (выраженностью стеатоза, воспаления и фиброза), но, с другой стороны, исследование M. Wargnya и соавт. не показало подобных взаимоотношений [52, 53]. Очевидно, этот вопрос нуждается в дополнительном изучении в связи с введением в клиническую практику ингибиторов PCSK9, применяемых для коррекции атерогенной ДЛП и снижения ССР пациента.

Выполненное нами сравнительное рандомизированное клиническое исследование оценивало эффективность 12-недельной терапии комбинированным препаратом Эслидин^® (по 2 капсулы 3 раза в день, суточная доза 1800 мг) в комплексе с терапией аторвастатином (20 мг/сут) против монотерапии аторвастатином (20 мг/сут) у больных (n=60) с СД 2 и ССЗ, в сочетании с атерогенной ДЛП, абдоминальным ожирением и НАЖБП [54, 55]. Данный препарат рекомендован к назначению при НАЖБП (рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации) [43].

Добавление препарата Эслидин^® к терапии аторвастатином против монотерапии аторвастатином привело к более выраженному снижению атерогенных липидов и ЛП сыворотки крови: ХС ЛПНП на 54,6% против 46,9% соответственно (р<0,05) и ТГ на 47,2% против 36,2% соответственно (р<0,05). При этом имелось улучшение профиля печеночных ферментов на комбинации Эслидин^® + аторвастатин: активность АЛТ не изменялась, снижались уровни глутамилтранспептидазы (на 25,8% р<0,05), общего билирубина (на 29,3%, р<0,01) и желчных кислот (на 22,4%, р<0,05), тогда как на приеме одного аторвастатина, напротив, активность АЛТ повышалась (на 47%, р<0,05) и другие перечисленные параметры не изменялись.

Среди других благоприятных сдвигов на комбинации препарата Эслидин^® с аторвастатином отмечались достоверное снижение окислительной активности крови (на 30,1%, р<0,05), уровня глюкозы крови (на 15,7%, р<0,001), маркера воспаления – высокочувствительного С-реактивного белка (на 72,7%, р<0,05) и повышение показателя активности эндотелиальной функции – концентрации конечных метаболитов оксида азота (на 49,2%, р<0,05). У больных, получавших только аторвастатин, имелись снижение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (на 42,5%, р<0,05) и повышение концентрации конечных метаболитов оксида азота (на 32,7%, р<0,05), как видно, в меньшей степени.

Таким образом, прием комбинированного гепатопротектора – препарата Эслидин^® – совместно со статинами (как и с другими гиполипидемическими средствами) усиливает благоприятное липидснижающее и плейотропное (противовоспалительное, вазопротективное, антиоксидативное и метаболическое) действия и существенно повышает порог безопасности статинов, улучшая функциональное состояние печени через подавление активности синдрома цитолиза (активности АЛТ) и синдрома холестаза (активности глутамилтранспептидазы). Тактика назначения статинов на фоне комбинированного гепатопротектора позволяет рекомендовать этот класс препаратов более широко, в том числе пациентам с хроническими заболеваниями печени.

About the authors

Marina G. Bubnova

National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine

Author for correspondence.
Email: mbubnova@gnicpm.ru
ORCID iD: 0000-0003-2250-5942
SPIN-code: 6733-1430

D. Sci. (Med.), Prof., National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine

Russian Federation, Moscow

Lev E. Parnes

Zhadkevich City Clinical Hospital

Email: mbubnova@gnicpm.ru

doctor, Zhadkevich City Clinical Hospital

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files