Diagnosis and the debatable issues of the treatment of heart failure with preserved ejection fraction

Full Text

В последних европейских клинических рекомендациях в структуре сердечной недостаточности (СН) принято выделять 3 варианта ее развития: СН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ)>50%, СН с промежуточной ФВ ЛЖ (40-49%), СН со сниженной ФВ ЛЖ (<39%) [1]. СН с сохраненной ФВ (СНсФВ) достигает 50% от общего числа случаев СН [2]. Распространенность СНсФВ по сравнению с систолической СН прогрессивно растет (примерно на 1% в год) и к 2020 г. будет составлять до 8% от всего населения старше 65 лет [3]. По результатам некоторых исследований было доказано, что риск смертности и повторных госпитализаций у пациентов с СНсФВ и СН с низкой ФВ (СНнФВ) был одинаковым (J-CARE, OPTIMIZE-HF). Уровень смертности больных с СНсФВ вырастает на 10% через год и примерно на 50% через 5 лет после установления диагноза. СНсФВ характеризуется фенотипической гетерогенностью. Ряд сопутствующих заболеваний, в том числе артериальная гипертензия (АГ), ожирение, сахарный диабет (СД) 2-го типа, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хроническая болезнь почек (ХБП), синдром ночного апноэ и др., оказывают значительное влияние на развитие и прогрессирование СНсФВ в связи с ремоделированием сосудов и сердца, структуру сердца, утяжеляя ее прогноз (рис. 1). Однако главными факторами риска для развития СНсФВ являются возраст и АГ [2, 5]. Данный синдром встречается преимущественно у женщин пожилого возраста, что, вероятно, объясняется влиянием процессов старения на жесткость и структуру миокарда и сосудистой стенки. Распространенность СНсФВ растет с возрастом: с 0,5% в 20-39 лет до 10% - в 80 лет и старше [2]. Согласно предлагаемым на сегодняшний день клиническим рекомендациям [ESC 2016 г. (European Society of Cardiology), АНА/АСС 2013 г. (American College of Cardiology/American Heart Association)] по СН СНсФВ диагностируется при наличии клинических симптомов и признаков, среди которых выделяют типичные и нетипичные (см. таблицу) [1]. Поскольку клинические симптомы и признаки являются неспецифическими, особенно при наличии ХОБЛ, для дифференцировки СН необходимо определение концентрации в крови натрийуретических пептидов, которые секретируются кардиомиоцитами в ответ на растяжение миокарда. При этом натрийуретический пептид B-типа (BNP) диагностически значим при развитии острой СН (>35 пг/мл), в то время как N-концевой пропептид (NT-proBNP) - при стабильной хронической СН (>125 пг/мл). Его прогностическая значимость (исследование I-Preserve, 2008 г.) сохраняется для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений. Последнее подтверждается исследованием M.Zile и соавт. (2016 г.), доказавшим прямую связь между уровнем натрийуретического пептида и сердечно-сосудистой смертностью (чем выше уровень натрийуретического пептида, тем выше смертность и число госпитализаций от СН). Однако следует помнить о том, что уровень натрийуретических пептидов выше у женщин и у пациентов с ожирением [4]. В то же время имеются сведения, что у 30% пациентов с СНсФВ уровень натрийуретических пептидов сохраняется в пределах нормы [7]. Патофизиологические аспекты развития СНсФВ Долгое время считалось, что основным механизмом развития СНсФВ является диастолическая дисфункция (ДД), в основе которой лежит замедление процессов расслабления миокарда ЛЖ в диастолу при повышенной жесткости миокарда и сосудистой стенки в связи с активацией процессов фиброзирования [2, 5, 6]. Предложены эхографические критерии, согласно которым для подтверждения диагноза СНсФВ помимо нормальной или незначительно сниженной ФВ ЛЖ (>50%) необходимы структурные или функциональные признаки ДД или гипертрофии миокарда ЛЖ, к которым относятся: дилатация полости левого предсердия - ЛП (индекс ЛП≥34 м/м2), гипертрофия ЛЖ (индекс массы ЛЖ≥115 г/м2 для мужчин и 95 г/м2 и более для женщин) либо E/e'≥13 [1]. Вместе с тем в работах 2016-2018 гг. указывается, что ДД является признаком старения и не может быть специфическим критерием СНсФВ, в то время как повышение конечно-диастолического давления (КДД) ЛЖ, повышенная жесткость миокарда и сосудистой стенки считаются обязательным процессом для развития СНсФВ [5, 6]. Перечисленные процессы являются независимым фактором риска при естественном старении. С другой стороны, W.Paulus и соавт. выдвинули новую парадигму патофизиологии СНсФВ, согласно которой сопутствующие заболевания в виде СД 2-го типа, ожирения усиливают системное воспаление, которое приводит к микрососудистой эндотелиальной дисфункции, повышая проницаемость стенки мелких сосудов, что приводит к интенсивной инфильтрации миокарда моноцитами, активируя синтез коллагена I типа [6]. Полученные в последние годы данные [2, 5-7, 9] подтвердили и расширили представления о СНсФВ, что позволило рабочей группе ESC разработать гипотетический подход о комплексе влияний разных факторов и расстройств в развитии СНсФВ и ее осложнений (рис. 2) [10]. Воспаление эндотелия микроциркуляторного русла сопровождается оксидативным стрессом, запускающим процессы пролиферации миоцитов сосудистой стенки и активирующим фибробласты, при этом ухудшающим биодоступность оксида азота (NO), что снижает образование циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и активность протеинкиназы G (PKG) [6]. Прогрессирование оксидативных повреждений меняет секретирующий фенотип миоцитов, трансформируя их в миофибробласты. Указанные изменения в медиальной оболочке мелких резистивных сосудов происходят благодаря изменениям и в vasa vasorum. Дальнейшую дифференциацию миофибробластов обеспечивают сигнальные факторы, в том числе трансформирующий фактор роста b1 (ТФР-b1) [7]. Таким образом, изменение функции миоцитов приводит к изменению внеклеточного матрикса (ВКМ) как в интерстиции миокарда, так и в наружной и средней оболочках артериальных сосудов мышечно-эластического и мышечного типа. Эти процессы заключаются в изменении диффузионных способностей глюкозаминогликанов и протеогликанового гидрогеля, уплотняя его, тем самым нарушая его диффузионные способности и питание окружающих кардиомиоцитов и миоцитов сосудистой стенки, что ведет к развитию фиброза миокарда, повышая сосудистую жесткость, приводя к росту скорости пульсовой волны (СПВ) и увеличению пульсового давления (ПД). При запуске процессов ремоделирования происходит расщепление компонентов ВКМ, при котором важную роль играют матричные металлопротеиназы (ММР) - ферменты, активность которых начинает расти при ремоделировании или воспалении ткани. Так, в исследовании Spinale и соавт. (2013 г.) было выявлено, что при перегрузке давлением в ЛЖ повышается уровень ММР-2, и он выше, чем ММР-9, а при конечных стадиях СН, наоборот, ММР-9 выше уровня ММР-2 [8]. В то же время оксидативный стресс повреждает саркоплазматический ритикулум, повышая активность ионов Са2+, за счет чего вызывает задержку расслабления желудочков в диастолу. Повышение артериальной жесткости, как свидетельствуют последние опубликованные работы A.Pries, L.Badimon (2015 г.), напрямую связано с изменениями мелких сосудов (микроциркуляторное русло диаметром 100-500 мкм). Данное утверждение является наиболее вероятным, поскольку эта сеть - одна из самых разветвленных по площади терминальных сосудов мышечного типа. Указанные изменения на артериолярном уровне, вероятно, приводят в первую очередь к ремоделированию указанного фрагмента сосудистого русла с увеличением его тонуса, что создает условия для ретроградного повышения давления во всей сосудистой системе. С одной стороны, ввиду широкого представительства указанного сегмента сосудистой системы в кровоснабжении любого органа, включая сердце, это приводит к ухудшению или к появлению микроциркуляторных расстройств на системном уровне, с другой - способствует повышению внутрижелудочкового давления и ухудшению субэндокардиального и интрамурального кровотока [9]. Вследствие повышения КДД ЛЖ возрастает давление в ЛП, что ведет к расширению его полости (наблюдается примерно у 1/2 всех пациентов с СНсФВ), поэтому частым осложнением СНсФВ становится развитие мерцательной аритмии, которая является независимым предиктором смертности и повторных госпитализаций у пациентов с СНсФВ [3]. Ввиду перегрузки ЛП давлением и объемом повышается давление в малом круге кровообращения, приводя к формированию легочной гипертензии, которая при прогрессировании СН ведет к дисфункции правого желудочка, что является неблагоприятным прогностическим критерием при СНсФВ [12]. Длительно развивающиеся изменения пред- и постнагрузки на фоне фиброза миокарда формируют инотропную и хронотропную некомпетентность с переходом метаболизма миокарда на анаэробный путь [13]. Указанный комплекс факторов приводит к неблагоприятным исходам, росту госпитализаций и смертности. Гетерогенность патофизиологии СНсФВ очевидна и не до конца изучена, в связи с чем вопросы лечения этого клинического синдрома остаются нерешенными. Лечение СНсФВ Существует ряд фармакологических и нефармакологических методов лечения, которые уже доказали свою эффективность, положительное влияние на конечные точки (выживаемость и число повторных госпитализаций) при СНнФВ, но по результатам проведенных на сегодняшний день исследований с применением тех же групп препаратов явного эффекта и улучшения конечных точек при СНсФВ еще нет. Проведен ряд исследований с использованием отдельных лекарственных препаратов в лечении СНсФВ. В исследовании I-PRESERVE (2008 г.) в течение 6 мес пациентов с СН и ФВ>45% лечили ирбесартаном 300 мг/сут, в результате чего не было выявлено явного преимущества по сравнению с плацебо в снижении смертности и числа госпитализаций. В другом исследовании CHARM (2003 г.) пациентам с признаками СН II-IV функционального класса и с ФВ>40% в течение 12 мес проводили терапию кандесартаном 32 мг/сут. По результатам исследования сердечно-сосудистая смерть была одинаковой по сравнению с плацебо, однако число повторных госпитализаций по причине хронической СН в группе пациентов с кандесартаном было меньше (230 против 279, p=0,017). В долгосрочном исследовании ТОРСАТ изучали влияние спиронолактона по сравнению с плацебо на конечные точки (смертность и число госпитализаций от СН) у пациентов с СН и ФВ>45%. Убедительных данных, свидетельствующих о преимуществе указанного препарата, получено не было. Вместе с тем отмечено, что у пациентов с невысоким уровнем BNP на фоне приема препарата число госпитализаций меньше. В исследовании РЕР-CHF оценивали эффект периндоприла/плацебо на конечные точки у пациентов старше 70 лет с признаками СН и ФВ>40%. Значимого преимущества у пациентов, получавших периндоприл, не выявлено. Анализ полученных данных указывает на то, что проведенные крупные исследования в период до 2016 г. включали пациентов с ФВ ЛЖ>40-45%. При этом не учитывались изменения, которые были включены как критерии классификации СН по ФВ ЛЖ в ESC 2016 г. [1]. Ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Исходя из патофизиологии СНсФВ, самым логичным вмешательством в течение данного синдрома является блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Ангиотензин (АТ) II - главный гормон РААС, обладающий рядом митогенных и провоспалительных эффектов: задержка натрия, пролиферация и гипертрофия клеток миокарда и сосудистой стенки, секреция альдостерона, увеличение синтеза коллагена, снижение образования NO, синтез эндотелина-1 и др. [11]. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) предотвращают преобразование АТ I в АТ II и расщепление брадикинина на неактивные пептиды путем ингибирования АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток. Брадикинин образуется при воздействии калликреина на их субстратный кининоген. Описаны два типа рецепторов в калликреин-кининовой системе: В1 и В2. За большинство эффектов брадикинина отвечают рецепторы типа В2, это приводит к высвобождению NO и простациклина, что ведет к расширению микроциркуляторного русла и стимулирует ангиогенез. Блокаторы рецепторов АТ II (БРА) блокируют рецепторы АТ1, что ведет к чрезмерной стимуляции АТ2-рецепторов, эффекты которых могут быть полезны для сердечно-сосудистой системы. Нужно отметить, что БРА обеспечивают полную блокаду неблагоприятных эффектов АТ II, не влияя на калликреин-кининовую систему [11]. Несмотря на то что в больших рандомизированных исследованиях по лечению СНсФВ ингибиторами РААС по сравнению с плацебо положительного влияния на конечные точки не было выявлено, проведено большое число работ, доказывающих антифибротический эффект этих препаратов, в том числе по биопсийным материалам. Так, C.Brilla и соавт. в 2000 г. сравнивали влияние лизиноприла и гидрохлоротиазида на фоне 6-месячного лечения на основе биопсии миокарда и биохимической оценки гидроксипролина. В группе лизиноприла были отмечены регрессия фиброза миокарда и снижение гидроксипролина [14]. Позже J.Diez и соавт. в 2002 г. в идентичной по дизайну работе изучали биоптаты миокарда до и через 1 год при лечении лозартаном. Полученные результаты свидетельствовали о значительном снижении объемной доли коллагена в миокарде [15]. Также в исследовании M.Wang, S.Chan и соавт. (2008 г.) впервые использовали комбинацию препаратов БРА/ИАПФ с диуретиками для лечения СНсФВ. Полученные результаты свидетельствовали об улучшении податливости миокарда в группе БРА и переносимости физических нагрузок - в группе ИАПФ [16]. В метаанализе, проведенном Q.Zhang, Y.Chen и соавт. (2016 г.), было рассмотрено 13 рандомизированных контролируемых исследований, которые включали 12 532 пациента с СНсФВ, ингибиторы РААС снизили госпитализацию от СН и индекс, отражающий жесткость миокарда, не влияя на смертность и госпитализацию по всем причинам [17]. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР) также относят к группе препаратов с антифибротическим эффектом. Известно, что активация минералокортикоидных рецепторов способствует прогрессированию СНсФВ за счет включения процессов фиброзирования в миокарде и сосудистой стенке. Cледовательно, селективный (эплеренон) и неселективный (спиронолактон) АМР могут блокировать синтез коллагена, тем самым уменьшая степень фиброза. Последнее подтверждается двумя исследованиями, выполненными в 2013 г., с использованием комбинации БРА и спиронолактона в течение 6 мес, которые показали снижение уровеня карбокси-концевого пептида проколлагена I типа (PICP) и аминоконцевого пептида проколлагена III типа (PIIINP) [18]. Такие же данные получили при лечении эплереноном: уменьшался уровень PIIINP (G.Mak и соавт., 2009), PICP (A.Deswal и соавт., 2011) и улучшалась диастолическая функция ЛЖ [19, 20]. Диуретики. Основная задача диуретиков при СНсФВ - снизить внутрижелудочковое давление и давление в легочной артерии. Особое место в лечении СН занимают петлевые диуретики. В 2004 г. в работе Lopez и соавт. было показано, что торасемид, в отличие от фуросемида, уменьшает концентрацию PICP. Это меняло сшивку коллагена и приводило к уменьшению жесткости миокарда. Buggey и соавт. представили данные о том, что торасемид снижает секрецию альдостерона и подавляет эффекты АТ II (2015 г.) [21]. Также известны эффекты тиазидоподобных диуретиков (индапамид), оказывающие протективное действие на сосудистую стенку. Так, например, в работе P.Ganado и соавт. (2004 г.) индапамид снижал пролиферацию гладких миоцитов за счет уменьшения потока ионов Ca2+ в клетку [22]. В другом исследовании при лечении пациентов с гипертонической болезнью было доказано, что индапамид улучшает эластичность артерий за счет повышения чувствительности барорецепторов к фенил-эфрину [23]. Статины. С учетом системного микрососудистого воспаления при СНсФВ обсуждается возможность использования статинов, которые нормализуют окислительно-восстановительный баланс эндотелия и улучшают биодоступность NO. Последнее подтверждается тем, что на фоне терапии статинами у пациентов с СНсФВ снижался уровень нитротирозина и повышалась активность PKG, уменьшалась гипертрофия кардиомиоцитов [24]. Антагонисты кальция. Известно, что за счет блокады кальциевых каналов снижается приток ионов Са2+ в клетку, что расслабляет клетки гладкой мускулатуры, вызывая вазодилатацию в периферических артериолах и коронарных артериях, увеличивая кровоток. По результатам исследования доказано, что при лечении в течение 8 нед амлодипин улучшает эндотелиальную функцию у пациентов с гипертонической болезнью по сравнению с плацебо [25]. Также антагонисты кальция дигидропиридинового ряда обладают антиоксидантными свойствами, за счет чего улучшают микроциркуляцию, как, например, в работе 2017 г. при лечении пациентов с гипертонической болезнью лерканидипином в монотерапии и в комбинации с эналаприлом [26]. Новые фармакологические методы терапии СНсФВ Ингибиторы неприлизина. В последние годы активно изучается LCZ696 - комбинация ингибитора неприлизина (эндопептидаза 24-11) и БРА (валсартан). Неприлизин представляет собой фермент, расщепляющий биологически активный натрийуретический пептид. Его ингибирование повышает внутриклеточный цГМФ, удлиняет диастолу, замедляет гипертрофию ЛЖ. Так, в исследовании Paramount было продемонстрировано явное преимущество при лечении пациентов с СНсФВ в течение 36 нед препаратом LCZ 696 по сравнению с валсартаном. В группе с ингибитором неприлизина отмечались более значимое снижение уровня NT-proBNP, уменьшение объема и размера ЛП, в то время как другие параметры эхокардиограммы не показали статистически значимых изменений [27]. Ингибиторы фосфодиэстеразы-5. Фосфоди-эстераза-5 (ФДЭ-5) увеличивает синтез NO. Следовательно, ингибирование ФДЭ-5 блокирует катаболизм цГМФ, повышая активность PKG в органах и тканях, что улучшает процессы релаксации миокарда и замедляет ремоделирование. Имеются данные, что селективный ингибитор ФДЭ-5 - силденафил - улучшает диастолическую функцию ЛЖ, функцию правого желудочка, уменьшает гипертрофию и легочную гипертензию при лечении пациентов с СНсФВ в течение 12 мес [28]. В другом исследовании RELAX при лечении силденафилом (24 нед) не было выявлено улучшений в клиническом статусе, качестве жизни, ремоделировании ЛЖ и диастолической функции [29]. Нейтральные результаты данного исследования объяснялись коротким сроком наблюдения больных, отсутствием легочной гипертензии и наличием хронотропной некомпетентности. Ингибиторы эндотелина. Бозентан - активный двойной антагонист рецептора эндотелина, который блокирует связывание эндотелина с рецепторами эндотелина ЕТА и ЕТВ, предотвращая пролиферацию фибробластов и осаждение ВКМ. Также бозентан экспрессирует ММР-1, уменьшая фиброз миокарда. Эндотелин и эндотелиновые рецепторы играют важную роль в формировании фиброза, индуцированного другими медиаторами: ТФР-b, АТ II, альдостероном. Также помимо бозентана в США утверждены 2 других ингибитора подтипа А и В эндотелина: мацитентан и ингибитор ЕТА амбризентан. Однако в нескольких проведенных ранее исследованиях результаты терапии ингибиторами эндотелина были отрицительными или нейтральными (Anand и соавт., 2004; Prasad и соавт., 2006). Нужно отметить свойство ингибиторов эндотелина задерживать жидкость в организме, что может утяжелять течение СН, если не применять диуретическую терапию [30]. Ингибиторы ТФР-b. ТФР-b способствует фиброгенезу, активируя разные сигнальные пути: канонические (ALK/Smad2/ 3/Smad4) и неканонические (TAK/p-38/JNK и NOX4/ ROS). Клинически были проверены два препарата: пирфенидон и траниласт, которые ингибируют ТФР-b и другие факторы роста, которые доказали свою антифибротическую эффективность на животных (A.Edgley и соавт., 2012) [31]. Однако данные препараты достаточно токсичны для функции печени, поэтому проводятся исследования для поиска нового соединения без такого побочного эффекта (S.Zammit и соавт., 2009) [32]. Метформин. До недавнего времени применение метформина при СН считалось противопоказанием, за счет лактоацидоза. Однако в последние годы доказано, что при отсутствии тяжелой почечной или печеночной недостаточности метформин не только безопасен, но и полезен при СН. В исследовании A.Cittadini и соавт. (2012 г.) на крысах с СН и СД 2-го типа было доказано, что метформин обладает антифибротическими свойствами за счет снижения образования ТФР-b, что уменьшает осаждение коллагена. Также было выявлено, что метформин замедлял ремоделирование миокарда ЛЖ, возможно, за счет снижения оксидативного стресса, поскольку он улучшает биодоступность NO [33]. По результатам работы Aguilar и соавт. (2011 г.) было выявлено, что при длительном лечении метформином пациентов с СН и СД 2-го типа значительно снижалась смертность по сравнению с группой больных без метформина, как и в шотландском исследовании J.Evans и соавт. (2010 г.), которое подтвердило снижение риска смерти таких же пациентов при лечении метформином с или без сульфонилмочевины [34]. Заключение Таким образом, с учетом многокомпонентной природы СНсФВ и участия в ее развитии двух основных факторов риска в виде АГ и возраста усугубление ее течения c развитием дополнительных коморбидных состояний в виде ожирения, СД 2-го типа, ХОБЛ, ХБП и т.д. приводит к вопросу: правомочно ли лечение СНсФВ в виде монотерапии? Во всех проведенных ранее крупных исследованиях не использовалось комплексное лечение, которое могло бы воздействовать на разные звенья патогенеза СНсФВ, замедляя развитие микроциркуляторных расстройств: во-первых - ингибиция РААС, во-вторых - выведение жидкости, в-третьих - влияние на оксидативный стресс и воспаление. В связи с этим приобретает большое значение рассмотрение возможности многокомпонентной терапии СНсФВ для предотвращения дальнейшей рарефикации микроциркуляторного русла, что могло бы замедлять ее развитие и прогрессирование.

About the authors

Z. M Akhilgova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: Zarina.akhilgova@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

M. V Kurkina

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mari.kurkina.1988@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

Z. R Dzhioeva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: zarisha_dzhioeva@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

A. A Puhaeva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: alena_puhaeva@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

A. G Avtandilov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: algav@mail.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

Supplementary files