New tendencies in the treatment of diabetic and cardiovascular diseases: a view of cardiologists

Full Text

Основными эпидемиологическими особенностями сахарного диабета (СД) являются продолжающийся рост темпов заболевания, дебют хронической гипергликемии со стертой клинической картиной в молодом возрасте, что затрудняет ее своевременную диагностику. Как правило, пациент с СД имеет полиморбидность, особенно за счет сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ассоциированных с атеросклерозом. Среди факторов, достоверно увеличивающих риск развития и прогрессирования СД, лидирует ожирение - независимый фактор риска (ФР) неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Более 85% больных СД типа 2 имеют избыточную массу тела или ожирение [1]. Кардиологи уже несколько десятилетий бьют тревогу по поводу сохраняющейся высокой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в популяции пациентов с СД. Практически во всех крупных международных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), начиная с UKPDS, у пациентов с СД была доказана эффективность в профилактике сердечно-сосудистых осложнений (ССО) таких классов лекарственных средств, как статины, b-адреноблокаторы (b-АБ), блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), антитромботические препараты [2]. Помимо «класс-эффекта» оцениваются и преимущества конкретных лекарственных препаратов. Так, в лечении тяжелых стадий хронической сердечной недостаточности (ХСН) рекомендованы такие b-АБ, как карведилол, бисопролол и метопролол, достоверно увеличивающие продолжительность жизни пациента с СД. Стремительно развиваются и высокотехнологичные эндоваскулярные методы лечения атеросклероза. Более 10 лет назад безопасность сахароснижающей терапии оценивалась с позиции вероятности спровоцировать гипогликемию. Именно гипогликемия расценивалась как пусковой механизм для развития ишемии миокарда или нарушения мозгового кровообращения. Длительно в арсенале эндокринолога оставались метформин, тиазолидиндионы, препараты сульфонилмочевины, а также инсулинотерапия. Первые два препарата прошли путь от практического «запрета» у пациентов с ССЗ до полной реабилитации как редко вызывающие гипогликемические состояния. Однако тиазолидиндионы способны декомпенсировать тяжелую ХСН. Препараты сульфонилмочевины неоднородны по своей «классовой принадлежности»: относительно безопасными для пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) являются только глимепирид и гликлазид, реже вызывающие гипогликемию в сравнении с глибенкламидом. Инсулинотерапия - это всегда риск опасного снижения уровня сахара в крови, но и здесь имеются так называемые беспиковые инсулины. В последние 10 лет появились новые классы сахароснижающих препаратов: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Их механизм действия является глюкозозависимым, в отличие от секретагогов, стимулирующих секрецию инсулина независимо от уровня гликемии в крови пациента. На фоне приема этих препаратов происходит подавление синтеза глюкагона a-клетками поджелудочной железы, что снижает инсулинорезистентность (ИР). Безопасность комбинаций препаратов, влияющих на секрецию инкретинов с метформином, была продемонстрирована в масштабном Датском регистре с периодом наблюдения с 2007 по 2011 г. Участвовали 40 028 пациентов с СД, не имеющих ИБС, которые были рандомизированы на 3 группы и получали лечение: метформин + препараты сульфонилмочевины, метформин + ингибиторы ДПП-4 или агонисты ГПП-1, метформин + инсулинотерапия. Достоверных различий по возникновению сердечно-сосудистых событий между группами выявлено не было. К этому моменту уже были получены результаты исследований ACCORD, ADVANCE, ORIGIN [3-5], показавших, что активная интенсификация сахароснижающей терапии не приносит дополнительных преимуществ в отношении развития ССО у больных СД. Исследование ACCORD завершилось раньше запланированного срока, так как стратегия интенсивного снижения уровня гликемии привела к росту смертности в группе активного вмешательства [3]. В декабре 2008 г. Комитет по использованию пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration - FDA) ужесточил требования по оценке сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающих препаратов. Компания-производитель в РКИ II-III фазы теперь должна была продемонстрировать, что гипогликемический препарат не ухудшает сердечно-сосудистый прогноз. В таких исследованиях должны участвовать пациенты, в том числе высокого риска, т.е. имеющие ИБС, хроническую болезнь почек (ХБП), пожилые. Длительность исследования должна превышать 2 года. Практически одновременно начались 3 многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования по оценке сердечно-сосудистой безопасности на фоне приема ингибиторов ДПП-4 в сравнении с плацебо: EXAMINE [6] -5380, SAVOR-TIMI [7] - 5380, TECOS [8] - 14 724 пациента. Длительность РКИ составила от 7,5 до 10 лет. В отличие от Датского регистра, согласно требованиям FDA, в эти РКИ включались пациенты с подтвержденной ИБС, перенесшие инфаркт миокарда (ИМ) и/или коронарную ангиопластику, имеющие гемодинамически значимые стенозы магистральных/сонных артерий. Первичные конечные точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ или нефатальный инсульт) были стандартными для РКИ, оценивающих эффективность кардиологических препаратов, и поэтому представляют большой интерес для кардиологов. Вторичные конечные точки оценивали, в том числе, число госпитализаций по причине декомпенсации ХСН. Стадия ХСН определялась по уровню натрийуретического пептида (proBNP). В исследовании SAVOR-TIMI наблюдалось небольшое, но статистически значимое увеличение числа госпитализаций, связанных с прогрессированием ХСН: 1,27 (95% доверительный интервал - ДИ 1,07-1,51), р=0,007 [7]. Исследования EXAMINE и TECOS продемонстрировали свою эффективность в контроле гликемии и сердечно-сосудистую безопасность у пациентов крайне высокого сердечно-сосудистого риска [6, 8]. Позитивные эффекты в основном объясняли компенсацией углеводного обмена и уменьшением ИР, а также достоверным снижением уровня артериального давления (АД) и улучшением показателей липидного спектра крови. Возможные причины в различиях влияния ингибиторов ДПП-4 на кардиальные исходы были связаны с неоднородным составом пациентов, включенных в исследования; разным дизайном исследований; фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями молекул ингибиторов ДПП-4. Эмпаглифлозин, селективный ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа (SGLT2), стал первым сахароснижающим препаратом, имеющим преимущество перед плацебо по безопасности влияния на сердечно-сосудистую систему. Принцип действия ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа основан на снижении реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах почках, что приводит к увеличению экскреции глюкозы с мочой и последующему снижению уровня глюкозы в плазме крови. Данный механизм действия является инсулинонезависимым и, следовательно, обладает низким риском гипогликемии. В сентябре 2015 г. в Стокгольме на конгрессе Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) были представлены результаты международного многоцентрового РКИ EMPA-REG OUTCOME, посвященного оценке влияния на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пациентов с СД типа 2 препарата эмпаглифлозин (Джардинс®, производитель «Берингер Ингельхайм/Лилли») в дозах 10 и 25 мг (n=4687) против плацебо (n=2333) [9]. В исследовании приняли участие 7020 пациентов с СД типа 2 и высоким риском сердечно-сосудистых событий из 42 стран. В среднем длительность наблюдения составила 3,1 года. Цель работы - оценить эффективность препарата Джардинс® (10 или 25 мг 1 раз в день) по сравнению с эффективностью плацебо, принимаемых в дополнение к стандартной терапии. В исследование включались пациенты с СД типа 2 в возрасте 18 лет и старше (средний возраст - 63 года), индексом массы тела 45 кг/м2 и менее, гликированным гемоглобином 7-10%, расчетной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ)≥30 мл/мин на 1,73 м2 (согласно формуле MDRD - Modification of Diet in Renal Disease). Ключевым моментом исследования был факт наличия у пациентов подтвержденных ССЗ: 76% имели коронарную болезнь сердца, 21% - заболевания периферических артерий, 10% - ХСН, 46% пациентов перенесли ИМ, 25% - аортокоронарное шунтирование (АКШ) и 23% - инсульт. 57% пациентов страдали СД типа 2 более 10 лет. Дизайн исследования представлен на рис. 1. Все пациенты получали оптимальную стандартную сердечно-сосудистую терапию препаратами с доказанной в РКИ эффективностью: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы ангиотензиновых рецепторов - 81% пациентов в объединенной группе эмпаглифлозина и 80,1% в группе плацебо, b-АБ - 65,3 и 64,2% соответственно, диуретики - 43,7 и 42,3%, антагонисты кальция - 32,6 и 33,8%, статины - 77,4 и 76%, фибраты - 9,2 и 8,5%, ацетилсалициловая кислота - 82,7 и 82,6%, клопидогрел - 10,5 и 10,7%. Эмпаглифлозин пациенты получали дополнительно к стандартной сахароснижающей терапии, которая включала в себя все имеющиеся группы гипогликемических препаратов: метформин, производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы и инсулин. Исследование продолжалось до развития по крайней мере у 691 пациента событий, отвечавших по результатам стандартизованной оценки определению первичной конечной точки (смерть по сердечно-сосудистым причинам, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт). Медиана продолжительности лечения составила 2,6 года, а медиана продолжительности наблюдения - 3,1 года. В исследовании EMPA-REG OUTCOME оценивалась и вторичная комбинированная конечная точка, включавшая составляющие первичной конечной точки, а также госпитализацию в связи с нестабильной стенокардией, прогрессирование ХСН, госпитализацию для проведения реваскуляризации миокарда. Кроме того, оценивались частота развития гипогликемических состояний, нежелательных явлений (НЯ), включая развитие инфекции мочевых путей, динамика азотовыделительной функции почек, переломов костей, диабетического кетоацидоза и тромбоэмболических событий. Результаты исследования EMPA-REG OUTCOME По результатам исследования любые серьезные НЯ и НЯ со смертельным исходом в объединенной группе эмпаглифлозина встречались реже, чем в группе плацебо (соответственно 38,2% против 42,3%, р<0,001; 3,8% против 5,1%, р<0,01), так же как и НЯ, приведшие к отмене препарата (17,3% против 19,4%, р<0,01). При этом подтвержденные гипогликемические НЯ [глюкоза в крови менее 70 мг/дл (3,9 ммоль/л) или эпизод, потребовавший посторонней помощи] развивались в одинаковой степени во всех группах: на эмпаглифлозине 10 мг - 28% и на 25 мг - 27,6%, на плацебо - 27,9%. Отмечались положительные метаболические сдвиги: снижение массы тела, АД, улучшение параметров липидного профиля, по-видимому, за счет снижения выраженности ИР на фоне глюкозурии и натрийуреза. Получены убедительные данные о дополнительных преимуществах для пациентов с СД типа 2 и высоким риском ССО на фоне лечения эмпаглифлозином в дозе 10 и 25 мг в качестве дополнения к проводимой сахароснижающей терапии в сравнении с группой пациентов на плацебо [9]. У больных, получающих эмпаглифлозин, через 3 года лечения отмечалось 14% снижение первичной комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, случаи нефатальных ИМ и мозгового инсульта); рис. 2, 38% снижение смертности от ССЗ по сравнению с плацебо (рис. 3), 32% снижение общей смертности (рис. 4), 35% уменьшение числа госпитализаций по поводу ХСН (рис. 5). Интересно, что расхождение кривых достоверности у пациентов, получающих эмпаглифлозин, по сравнению с плацебо начиналось в первые месяцы и даже дни (госпитализация по причине сердечной недостаточности), что говорит о его причастности к позитивным кардиоваскулярным эффектам. По развитию ИМ и мозгового инсульта группы вмешательства и плацебо достоверно не различались. Увеличение частоты госпитализации по поводу декомпенсации ХСН является важнейшим маркером плохого сердечно-сосудистого прогноза. Субанализ исследования EMPA-REG OUTCOME показал, что число госпитализаций достоверно снизилось как в группе пациентов, исходное имеющих ХСН, так и у пациентов без ХСН (рис. 6). В силу того, что сам факт хронической гипергликемии существенно повышает вероятность развития диастолической дисфункции левого желудочка как основу развития недостаточности кровообращения, полученные данные могут существенно повлиять на стратегию как первичной, так и вторичной профилактики ХСН. Подобные данные получены впервые в мировой практике. Обе дозы эмпаглифлозина (10 и 25 мг) имели сходный характер по влиянию на показатели сердечно-сосудистых исходов. Данное исследование по своей масштабности сравнимо с многоцентровыми клиническими исследованиями по изучению кардиопротективных эффектов статинов, блокаторов РААС и b-АБ. Еще одним важным аспектом сердечно-сосудистой безопасности у пациентов с СД является наличие диабетической нефропатии. Хорошо известно, что микроальбуминурия (МА) является ФР развития ИБС, протеинурия - ФР острого коронарного синдрома и внезапной смерти в популяции СД. Ожидалось, что препараты ингибиторов SGLT2 могут оказать негативное действие на почечную функцию и ухудшать клинические проявления мочевой инфекции, так как реализуют свою функцию через глюкозурию и натрийурез [10]. Однако исследование EMPA-REG OUTCOME продемонстрировало достоверное снижение развития нарушения функции почек: чем ниже СКФ, тем более активно проявляются нефропротективные свойства эмпаглифлозина (рис. 7). Эмпаглифлозин уменьшал на 38% (95% ДИ 0,54-0,70, р<0,001) прогрессирование МА, на 44% (95% ДИ 0,39-0,79, р<0,001) - риск удвоения уровня сывороточного креатинина, на 55% (95% ДИ 0,21-0,97, р=0,04) - вероятность начала заместительной почечной терапии и на 46% (95% ДИ 0,40-0,75, p<0,001) - вероятность наступления комбинированной «почечной точки» (удвоения концентрации креатинина, либо начала заместительной почечной терапии, либо смерти от почечной патологии). Очевидно, нефропротективное действие эмпаглифлозина обусловлено не только снижением гликемии, но и внутрипочечными эффектами: исчезновением феномена клубочковой гиперфильтрации, увеличением экскреции натрия и мочевой кислоты, а также торможением синтеза воспалительных медиаторов и фиброгенеза [11-13]. Необходимо отметить, что помимо исследования EMPA-REG OUTCOME в завершенном через 1 год двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании LEADER также оценивалась сердечно-сосудистая безопасность агониста рецепторов ГПП-1 лираглутида и было продемонстрировано положительное влияние лираглутида на основные факторы сердечно-сосудистого риска - гликемию, массу тела, липидный спектр и уровень АД. Кроме того, LEADER, как и EMPA-REG OUTCOME, показало не только сердечно-сосудистую безопасность, но и сердечно-сосудистую эффективность: достоверное снижение частоты сердечно-сосудистых событий на 13%, сердечно-сосудистой смертности - на 22% и общей смертности - на 15%, но в меньшей степени, чем в исследовании EMPA-REG OUTCOME. На частоту госпитализации по причине декомпенсации ХСН лираглутид существенно не повлиял (см. таблицу). В последних Европейских рекомендациях по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности, опубликованных в 2016 г., в разделе «Сахарный диабет» впервые упомянут ингибитор SGLT2 и единственный представитель этого класса - эмпаглифлозин для раннего применения у пациентов с СД типа 2 и ССЗ (класс рекомендаций IIa и уровень доказательности B) [14]. В мае 2018 г. опубликованы результаты post hoc analysis РКИ EMPA-REG OUTCOME у больных СД типа 2, перенесших АКШ [15]. Исходно перенесли АКШ в группе эмпаглифлозина 25% пациентов и в группе плацебо - 24%. У данной категории пациентов прием эмпаглифлозина против плацебо был связан со снижением на 48% риска сердечно-сосудистой смерти (95% ДИ 0,32-0,84), на 43% - риска общей смерти (95% ДИ 0,39-0,83), на 50% - риска госпитализации из-за сердечной недостаточности (95% ДИ 0,50-0,84) и на 35% - риска появления или ухудшения нефропатии (95% ДИ 0,50-0,84). Эти данные имеют важное значение во вторичной профилактике ССО после АКШ у пациентов СД типа 2 и дают дополнительную информацию о выборе сахароснижающих препаратов. Данные EMPA-REG OUTCOME повлияли на пересмотр принципов лечения пациента с СД и в России: они становятся все более персонифицированными в зависимости от доминирующей клинической проблемы. Один раз в 2 года происходит обновление Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным СД [16], которые включают в себя самые современные тенденции и научно обоснованные рекомендации в области диагностики и терапии СД. Позиция эмпаглифлозина в Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным СД 2017 г. [16]. Для ингибиторов SGLT2 произошло выделение эмпаглифлозина в качестве единственного представителя этого класса с доказанным снижением общей и сердечно-сосудистой смертности, частоты госпитализаций по поводу ХСН у лиц с подтвержденными ССЗ. Указывается на целесообразность раннего назначения эмпаглифлозина, особенно при сопутствующей сердечной недостаточности, так как у больных СД типа 2 этот препарат предотвращает развитие и уменьшает тяжесть ХСН, а главное, увеличивает выживаемость. Эмпаглифлозин допускается к применению при ХБП I-IIIа стадии (СКФ>45 мл/мин на 1,73 м2). Эмпаглифлозин (Джардинс®) внесен в официальные рекомендации к применению у пациентов с СД типа 2 в качестве монотерапии у пациентов с неадекватным гликемическим контролем только на фоне диеты и физических упражнений, у пациентов, которым назначение метформина невозможно ввиду его непереносимости; в качестве комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами, включая инсулин, когда применяемая терапия совместно с диетой и физическими упражнениями не обеспечивает необходимого гликемического контроля. Эмпаглифлозин показан пациентам с СД типа 2 и высоким сердечно-сосудистым риском [наличие хотя бы одного из следующих заболеваний и/или состояний - ИБС (ИМ в анамнезе, АКШ, поражение атеросклерозом одной коронарной артерии или нескольких), ишемический или геморрагический инсульт в анамнезе, заболевания периферических артерий с симптоматикой или без] в комбинации со стандартной терапией ССЗ с целью снижения общей смертности за счет сердечно-сосудистой смертности или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Кроме того, сегодня эмпаглифлозин - первый и пока единственный сахароснижающий препарат с доказанной способностью замедлять рост альбуминурии и препятствовать снижению функции почек у больных СД. Очевидно, что выбор эмпаглифлозина (согласно показаниям) позволит существенно улучшить клиническую практику ведения больных СД типа 2 как в отношении коррекции гликемии, так и в снижении рисков развития ССО.

About the authors

I. Z Bondarenko

National Medical Research Center of Endocrinology

Email: iz_bondarenko@mail.ru
117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitriia Ul'ianova, d. 11, k. 2

M. G Bubnova

National Medical Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mbubnova@gnicpm.ru
101990, Russian Federation, Moscow, Petroverigskii per., d. 10, str. 3

References

Supplementary files