Features of structural and functional changes in the cardiovascular system and their correction in patients with chronic heart failure in combination with cardiopulmonary pathology

Full Text

Последние годы остро стоит вопрос о взаимосвязи ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), которые представляют собой коморбидные заболевания [1-3]. Согласно эпидемиологическим исследованиям сочетание ИБС и ХОБЛ, особенно у курильщиков, в структуре заболеваемости старших возрастных групп составляет 62,5%, и число больных продолжает расти [4-7]. По мнению ряда авторов, сочетание ИБС и ХОБЛ приводит к синдрому взаимного отягощения и требует особого подхода в лечении этой кардиопульмональной патологии, конечным этапом которой является развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН), приводящее к смертности более чем в 50% случаев [8-11]. Прогрессирование гипо-ксемии, приводящей к активации симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС), способствует развитию эндотелиальной дисфункции, нарастанию легочной гипертензии. Наряду с этим развиваются расстройства легочно-сердечной гемодинамики и процессы ремоделирования сердца, которые в свою очередь влияют на неблагоприятный прогноз больных с ХСН с кардиопульмональной патологией [11-14]. В настоящее время не представляется полноценной медикаментозная терапия ХСН у пациентов c ИБС в сочетании с ХОБЛ без оценки структурно-функционального состояния сердца [15, 16]. Однако на современном этапе структурно-функциональные изменения сердца, развивающиеся у больных с кардиопульмональной патологией, недостаточно изучены и не определено их место в общем процессе ремоделирования при развитии ХСН. Лечение ИБС и ХОБЛ в отдельности рассматривалось в международных клинических исследованиях, поэтому у клиницистов имеются четкие представления о принципах терапии указанных заболеваний. Но наличие взаимоотягощающих заболеваний создает определенные трудности, так как лекарственные препараты, применяемые при терапии ХОБЛ, могут оказывать негативное воздействие на течение ИБС. Известно, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и b-адреноблокаторы (b-АБ) являются базисной терапией ХСН (степень доказанности А) [17]. Однако существует мнение, что ИАПФ приводят к блокаде разрушения брадикинина, и его накопление может приводить к развитию трахеобронхиальной дискинезии [18]. Применение b-АБ при ХОБЛ также ограничено из-за возможного снижения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) у больных с ХСН и ХОБЛ [19]. Однако ряд пульмонологов и кардиологов считают необходимым применять селективные b-АБ у пациентов с ХСН и ХОБЛ, начиная с минимальных доз с постепенным титрованием и обязательным контролем функции внешнего дыхания (ФВД) по данным спирометрии [20, 21]. Таким образом, в современной литературе нет убедительных данных о влиянии b-АБ в сочетании с блокаторами РААС на клиническую эффективность, структурно-функциональные особенности правых и левых отделов сердца, состояние легочной вентиляции у больных с кардиопульмональной патологией и ХСН. В этой связи представляется актуальным изучение данного вопроса. Цель работы: оценка структурно-функциональных изменений миокарда левых и правых отделов сердца у пациентов с ХСН II-III функционального класса (ФК) ишемического генеза в сочетании с ХОБЛ 2-3-й степени и возможности их коррекции с применением небиволола и эналаприла или лозартана в составе комплексной терапии. Характеристика обследованных больных В исследование включали мужчин и женщин в возрасте 45-75 лет, имеющих ХСН II-III ФК на фоне ИБС и постинфарктного кардиосклероза, страдающих ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения с дыхательной недостаточностью 1-2-й степени. Легочный процесс был вне обострения. Фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) у всех больных была менее 45%. Для оценки тяжести ХСН использовали классификацию Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (New York Heart Association - NYHA). Диагноз ХОБЛ ставился на основании рекомендаций международной программы Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD, 2013) и отечественных стандартов по диагностике и лечению больных ХОБЛ (2013 г.). Количественную оценку выраженности дыхательной недостаточности определяли с помощью шкалы диспноэ Medical Research Council Dyspnea Scale (MRC) - модификация шкалы Флетчера. В исследование не включали пациентов с ХСН IV ФК по NYHA, диабетической нефропатией III стадии, острым инфарктом миокарда в течение 6 мес, предшествовавших включению в исследование; врожденными или приобретенными пороками сердца; дилатационной и гипертрофической кардиомиопатией; артериальной гипотензией (систолическое артериальное давление - САД<90 мм рт. ст.); артериальной гипертензией (АГ) 3-й степени, обострением ХОБЛ; бронхиальной астмой без формирования ХОБЛ; стенозом почечных артерий; выраженными нарушениями функции печени и почек. Всего обследованы 158 больных, средний возраст которых составил 63,5±2,5 года. Из них 128 (78,8%) мужчин и 30 (21,2%) женщин. Средний балл одышки по шкале MRS составил 1,9±0,4. Средний ФК ХСН (по NYHA) - 2,6±0,8. Курильщиками были 125 (79%) больных. Стенокардию II-III ФК определили у 43 (27,2%) пациентов. АГ была у 106 (67%) больных. Сердечные гликозиды по поводу тахисистолической формы мерцательной аритмии получали 52 (33%) больных. Ингаляционные кортикостероиды в стабильно низких дозах получали 36 (23%) пациентов. Исследование проводилось в несколько этапов. На первом этапе, проходившем в условиях стационара, проводили терапию, направленную на прекращение приступов сердечной астмы, уменьшение отеков и одышки, достижение положительного диуреза и появления возможности эффективной пероральной и ингаляционной терапии. После подписания информированного согласия пациентов распределяли случайным образом на 3 группы. Больные всех групп наблюдения получали базисную терапию ХСН с использованием диуретиков, пролонгированных нитратов, дезагрегантов (по показаниям), сердечных гликозидов (при наличии у больных тахисистолической формы мерцательной аритмии) и ХОБЛ - тиотропиума бромид 18 мкг/сут однократно и ингаляционных кортикостероидов (ИГКС) в стабильно низкой дозе, по меньшей мере, в течение 3 мес, предшествовавших исследованию. В 1-ю группу вошли 60 пациентов (48 мужчин; 12 женщин), средний возраст составил 64,4±3,3 года, из них 81% являлись курильщиками. Больные этой группы в дополнение к указанной терапии получали ИАПФ эналаприл и b1-АБ небиволол (Берлиприл и Небилет, Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп, ФармаГмбх, Италия-Германия). Средняя доза эналаприла составила 8,1±1,8 мг/сут, небиволола - 4,4±1,3 мг/сут. Сердечные гликозиды назначались 22 (36,7%) больным с тахисистолической формой мерцательной аритмии в дозе 250 мкг/сут 5 дней в неделю. Стенокардия II-III ФК была определена у 21 (35%) больного, АГ 1-2-й степени - у 43 (70%) больных. ИГКС в низких дозах получали 13 (22%) больных. Вторая группа состояла из 40 больных (30 мужчин, 10 женщин), средний возраст составил 63,7±4,2 года, из них 79,7% - курильщики. Все пациенты этой группы получали b1-АБ небиволол в средней дозе 4,5±1,1 мг/сут и блокатор рецепторов ангиотензина II - лозартан (Козаар, MSD, Нидерланды) в средней дозе 44,5±3,5 мг/сут. Дигоксин в дозе 250 мкг/сут 5 дней в неделю назначался 14 (32,5%) больным с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардию II-III ФК имели 13 (32,5%) человек. АГ 1-2-й степени была у 30 (75%) больных. ИГКС получали 10 (25%) пациентов. Больные 3-й группы - 58 человек (50 мужчин; 8 женщин), средний возраст составил 62,9±4,2 года, из них 45 (77,6 %) пациентов - курящие, получали стандартную терапию ХСН без добавления небиволола, средняя доза эналаприла составила 8,4±2,4 мг/сут. Необходимость в приеме дигоксина была у 17 (29,3%) больных. Стенокардия II-III ФК определена у 20 (34,5%) пациентов. АГ 1-2-й степени была у 43 (74%) человек. ИГКС получали 13 (22,4%) больных. Таким образом, группы наблюдения исходно не отличались по основным клиническим характеристикам, что позволило сравнивать их в дальнейшем. Подбор дозы изучаемых препаратов проводился методом титрования. Так, небиволол назначался в условиях стационара в начальной дозе 1,25 мг/сут под тщательным контролем клинического состояния больного, показателей ФВД. Этапы титрования составляли 2 нед. Целевой была доза 5 мг/сут. Эналаприл назначался по 2,5 мг/сут (в случае исходной артериальной гипотонии начальная доза была снижена до 1,25 мг/сут). При этом оценивалась динамика клинического состояния больных с учетом уровня артериального давления (АД) и суточного диуреза. В процессе титрования достигалась наибольшая переносимая доза; максимально переносимая доза составила 20 мг/сут. Подбор дозы лозартана также проводился в стационарных условиях методом титрования. Начальная доза составила 12,5 мг/сут; максимальная доза - 50 мг/сут. В ходе титрования дозы препаратов удваивались каждые 2 нед после клинического осмотра больных. При этом учитывались динамика самочувствия пациентов за истекший период, выраженность одышки, слабости, утомляемости, суточный диурез, кратность приема диуретиков, появление или нарастание отеков, масса тела больного, динамика уровня АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС) и т.д. Во время подбора дозы препаратов контрольные явки больных после выписки из стационара назначались каждые 2 нед, в дальнейшем - 1 раз в месяц. Больные наблюдались в течение 6 мес. После окончания исследования пациенты, нуждавшиеся в госпитализации, проходили обследование в стационаре, остальные - в амбулаторных условиях. Методы исследования Всем больным проводили комплексное клинико-инструментальное обследование. Оценку клинической эффективности терапии проводили по динамике симптомов ХСН и ХОБЛ с определением наличия и степени выраженности застойных явлений по малому и большому кругам кровообращения, явлений бронхообструкции. Ключевыми моментами в оценке клинического состояния были определение ФК ХСН (по NYHA), степени выраженности одышки по MRS, степени выраженности ХОБЛ. Толерантность к физической нагрузке изучали с помощью пробы с 6-минутной ходьбой. Оценка качества жизни пациентов проводилась с использованием опросника Миннесотского университета (Minnesota Livingwith Heart Failure Questionnaire - MLHFQ) для больных с ХСН, шкалы оценки клинического состояния (ШОКС; модификация В.Ю.Мареева) и анкеты госпиталя Святого Георгия (ST-George Respiratory Questionnaire - SGRQ). Исследование параметров внутрисердечной гемодинамики, функционального состояния миокарда, степени легочной гипертензии оценивали с помощью ЭхоКГ с применением допплерографии по стандартной методике. Для сравнения использовали индексированные показатели массы миокарда, систолического и диастолического объемов, представляющие собой отношение соответствующего показателя к площади поверхности тела. Исследование ФВД проводилось на спирометре открытого типа. Для оценки профиля АД и выявления эпизодов ишемии миокарда применяли суточное мониторирование АД (СМАД) с одновременной регистрацией электрокардиограммы (ЭКГ). Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Statistica 6.0 (StatSoft, США). Использовали модуль описательной статистики: средние арифметические показатели, стандартные отклонения и другие; модуль непараметрического статистического анализа с использованием критериев Манна-Уитни, Уилкоксона. За величину значимости различий принято р<0,05. Результаты исследования и их обсуждение В исследование были включены 158 больных с ХСН II-III ФК с ИБС и постинфарктным кардиосклерозом, имевших низкую (менее 45%) ФВЛЖ в сочетании с ХОБЛ II-III стадии (по GOLD, 2013). Клиническая характеристика групп наблюдения представлена в табл. 1. У больных всех групп на фоне комплексной терапии отмечалось улучшение клинического течения заболевания, качества жизни, что выражалось в уменьшении ФК ХСН, степени выраженности одышки и увеличении толерантности к физической нагрузке. При сравнении динамики средней величины ФК ХСН как интегрального показателя улучшения клинического состояния больных с ХСН с кардиопульмональной патологией, а также среднего балла одышки по шкале MRS, качества жизни по опроснику MLHFQ, шкале ШОКС и результатам пробы в тесте с 6-минутной ходьбой статистически значимых различий в 1 и 2-й группах наблюдения нами получено не было (р>0,05), что указывает на одинаковую эффективность применения небиволола с эналаприлом или лозартаном. Различия между изменениями во 2-й группе и 3-й (контрольной, где пациенты в составе комплексной терапии не получали небиволол) в пробе с 6-минутной ходьбой и среднего балла качества жизни по SGRQ не достигли статистической значимости (р<0,05), что указывает на повышение эффективности лечения при включении в схему терапии небиволола. Динамика изучаемых клинических показателей представлена в табл. 2. Максимально позитивные изменения в клиническом статусе в 1 и 2-й группах наблюдения, по-видимому, получены не только благодаря базисной терапии ХСН и ХОБЛ, но и при включении небиволола с эналаприлом (1-я группа) или небиволола с лозартаном (2-я группа). За счет их вазопротективных, органопротективных эффектов, приводящих к уменьшению эндотелиальной дисфункции, благоприятной реакции сердечно-сосудистой системы, уменьшению холинергического тонуса дыхательных путей. Конечным результатом является улучшение клинического статуса больного с кардиопульмональной патологией, проявляющееся уменьшением одышки, повышением толерантности к физической нагрузке и улучшением качества жизни больных. Динамика показателей СМАД с одновременной регистрацией ЭКГ на фоне разных схем терапии ХСН II-III ФКс ИБС в сочетании с ХОБЛ Исходные показатели СМАД с одновременной регистрацией ЭКГ у больных с ИБС и ХОБЛ с ХСН II-III ФК представлены в табл. 3. Динамика показателей СМАД с одновременной регистрацией ЭКГ у больных с ХСН II-III ФК на фоне ИБС и ХОБЛ в конце 6-месячной терапии представлена в табл. 4. Снижение уровня САД и диастолического АД (ДАД) при изучаемых схемах лечения требует определенной осторожности в подборе оптимальных доз препаратов. Однако путем постепенного увеличения дозы исследуемых препаратов и медленного титрования доз небиволола, эналаприла и лозартана во всех случаях удалось избежать клинически значимой гипотонии, а средние цифры АД не снизились ниже нормальных значений, что и было подтверждено при проведении СМАД. У всех больных проводилось СМАД с одновременной регистрацией ЭКГ с целью оценки суточного профиля АД и выявления эпизодов ишемии миокарда, характерных при сочетанной патологии ИБС и ХОБЛ [10]. По результатам СМАД было отмечено исходное повышение АД до 1-2-й степени у 106 больных. На фоне терапии улучшился исходно нарушенный профиль АД во всех трех группах, произошло уменьшение среднесуточного АД, ЧСС, индекса времени гипертензии (ВГИ), суточного индекса (СИ) и вариабельности АД (ВАД). Во всех трех группах наблюдения на фоне разных схем лечения отмечалось достоверное уменьшение частоты и общей длительности эпизодов ишемии на 47,1 и 45,2% в 1-й группе, на 46,9 и 47,1% - во 2-й группе, на 29,9 и 34,8% - в 3-й, что можно расценивать как более выраженное проявление антиишемического действия небиволола в сочетании с эналаприлом или лозартаном. Достоверных различий между 1 и 2-й группами наблюдения не получено (р>0,05). При сравнении с результатами, полученными в 3-й группе больных, принимавших только эналаприл без b-АБ, достоверно эффективнее контролируется безболевая ишемия миокарда (ББИМ) в 1 и 2-й группах как по количеству эпизодов, так и по длительности (р<0,05). Таким образом, по сравнению с контрольной группой (3-я группа, пациенты которой получали эналаприл), комбинированная терапия блокатора РААС (эналаприла или лозартана) с селективным b-АБ небивололом достоверно лучше (р<0,05) контролирует эпизоды ишемии как по количеству эпизодов, так и по их длительности. Подобные результаты исследования подтверждают ранее полученные данные [11, 21]. Исходное состояние структурно-функциональных показателей сердца у больных с ХСН II-III ФК и ИБС в сочетании с ХОБЛ У больных всех трех групп наблюдения при II ФК ХСН наблюдались изменения в процессах ремоделирования сердца, обусловленные в основном адекватным ремоделированием с вовлечением компенсаторных механизмов поддержания сердечной деятельности и относительно сохранной ФВЛЖ. Однако по мере ухудшения течения ХСН (при III ФК) развивается стадия дезадаптивного ремоделирования; прогрессирует систолодиастолическая дисфункция как ЛЖ, так и правого желудочка (ПЖ). Эти изменения касаются особенно конечно-диастолического (КДР) и конечно-систолического размеров (КСР), индекса массы миокарда (ИММ) ЛЖ, индекса сферичности, миокардиального стресса, которые достоверно увеличиваются при ХСН III ФК. Отмечено более выраженное снижение ФВЛЖ, по средним данным до 34,2±1,8%, тогда как при II ФК ХСН ФВЛЖ составила 42,4±2,6% (р<0,01). При III ФК ХСН у больных с кардиопульмональной патологией развивается наиболее тяжелый, прогностически неблагоприятный «рестриктивный» тип диастолической дисфункции, о чем свидетельствует увеличение отношения Е/А как основного интегрального признака диастолической дисфункции, наблюдающейся при значительном снижении податливости желудочков и их объемных перегрузках [15]. Было отмечено, что увеличение соотношения Е/А у больных с кардиопульмональной патологией достоверно коррелировало (р<0,05) с величиной миокардиального стресса в систолу (р=0,48-0,67), ФВЛЖ (р=0,56), конечным диастолическим объемом (КДО) ЛЖ (р=0,39-0,51), ИММЛЖ (р=0,36-0,40), размером левого предсердия (р=0,42-0,58). При анализе ЭхоКГ-показателей правых отделов получено снижение систолической функции ПЖ по мере прогрессирования ХСН, которое сочеталось с диастолической дисфункцией ПЖ по «рестриктивному» типу. В результате проведенного исследования исходного состояния больных было установлено, что при II и III ФК ХСН происходили однонаправленные изменения в процессах ремоделирования ЛЖ и ПЖ с увеличением их размеров, толщины стенки и ИММ со снижением насосной функции и прогрессированием диастолической дисфункции при прогрессировании ХСН. Исходя из этого, мы сочли целесообразным в дальнейшем проводить сравнительный анализ эффективности разных схем терапии по средним значениям изучаемых показателей. Исходные средние показатели структурно-функционального состояния сердца представлены в табл. 5. По результатам ЭхоКГ исследования правых отделов сердца отмечены значительное увеличение толщины передней стенки ПЖ, КДРПЖ, КСРПЖ, уменьшение ФВПЖ, дилатация правого предсердия и изменение диастолической функции ПЖ по «рестриктивному» типу с увеличением значений максимальной скорости раннего диастолического наполнения (пик E) и уменьшением скорости предсердного наполнения (пик А), при этом отношение Е/А увеличивалось. Динамика структурно-функциональных параметров сердца у больных с ХСН II-III ФК с кардиопульмональной патологией на фоне разных схем терапии Включение небиволола с эналаприлом или лозартаном в комбинированную терапию способствовало улучшению структурно-функциональных показателей правых и левых отделов сердца на фоне применения тиотропиума бромида, улучшающего бронхиальную проходимость, уровень вентиляции легких и, как следствие, уменьшающего гипоксию. Данные об изменениях основных ЭхоКГ показателей левых и правых отделов сердца, позволяющих оценить эффективность включения в состав терапии препаратов, применяемых в настоящем исследовании, представлены в табл. 6. На основании полученных результатов можно сделать вывод об отсутствии достоверных различий между 1 и 2-й группами изучаемых схем терапии с включением эналаприла с небивололом или лозартана с небивололом на гемодинамические и морфофункциональные характеристики в процессе 6-месячной терапии ХСН II-III ФК у больных с кардиопульмональной патологией. К концу 6-месячного наблюдения в 1 и 2-й группах по сравнению с контрольной группой выявлены более выраженные положительные изменения гемодинамических и структурно-функциональных параметров по сравнению с исходными данными: уменьшение передне-заднего размера левого предсердия, правого предсердия, КДО и конечно-систолического объема (КСО), КДР и КСР, индекса сферичности, прирост ФВ, значительное снижение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), среднего давления в легочной артерии (СрДЛА). Улучшались систолическая и диастолическая функции ЛЖ и ПЖ, приостанавливались процессы патологического ремоделирования сердца. Изменение параметров ФВД у больных с ХСН II-III ФК и ИБС в сочетании с ХОБЛ Нарушение показателей ФВД выявлялось исходно у всех больных: хроническое ограничение воздушного потока, в большей степени выраженное на уровне мелких бронхов (что характерно для ХОБЛ), умеренное снижение жизненной емкости легких (ЖЕЛ), характеризующее рестриктивные процессы в легочной ткани, на фоне пневмосклероза и застойных явлений в малом круге кровообращения. На фоне разных схем терапии изменения изучаемых параметров носили однонаправленный положительный характер. По-видимому, улучшение показателей ФВД в большей степени обусловлено включением селективного М3-холинолитика в комплексную терапию. Прирост показателей ОФВ1 и мгновенной объемной скорости (МОС) 75, отражающих наличие ХОБЛ и в особенности состояние мелких бронхов, указывает на бронхолитические действия проводимой терапии в результате снижения легочной гипертензии, застойных явлений в малом круге кровообращения, что также способствовало улучшению альвеолярно-капиллярных взаимоотношений и повышению эластичности бронхолегочной ткани. Однако ни в одной из групп наблюдения величины форсированной ЖЕЛ (ФЖЕЛ) и ОФВ1 не достигли нормальных значений, что свидетельствует о необратимых изменениях бронхиальной стенки и паренхимы легкого у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения. Заключение Установлена прямая взаимосвязь между клиническим течением ХСН у больных с кардиопульмональной патологией, качеством жизни и структурно-функциональными изменениями сердца, отражающими процессы ремоделирования, систолическую и диастолическую функции сердца. Наиболее ранними информативными показателями являются: миокардиальный стресс, ИММ, индекс сферичности, КСР, КДР ЛЖ и ПЖ, отношение Е/А и степень выраженности легочной гипертензии. При III ФК ХСН определяется наиболее тяжелый «рестриктивный» тип диастолической дисфункции. Включение небиволола с эналаприлом или лозартаном в комплексную терапию больных с ХСН II-III ФК с кардиопульмональной патологией повышает эффективность лечения, улучшая клиническое состояние, показатели бронхиальной проходимости, умеренно уменьшая степени выраженности одышки. Сочетание применения этих препаратов превышает эффективность эналаприла. Применение небиволола с эналаприлом или лозартаном в равной степени приводит к замедлению процессов структурно-геометрической перестройки сердца, улучшает функциональное состояние миокарда, преимущественно за счет улучшения систолической и диастолической функций обоих желудочков, снижая степень выраженности легочной гипертензии и замедляя прогрессирование ХСН, приводит к повышению толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни. По результатам СМАД нормализуется суточный профиль АД и уменьшается его вариабельность, не приводя к развитию гипотонии; достоверно уменьшаются частота (на 47,1 и 46,9%

About the authors

V. V Evdokimov

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: vvevdokimov@rambler.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E. V Kovalenko

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. G Evdokimova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

T. A Komissarova

City Clinical Hospital №52 of the Department of Health of Moscow

123182, Russian Federation, Moscow, ul. Pekhotnaia, d. 3

K. I Tebloev

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

G. V Voronina

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files