The role of single-nucleotide polymorphism rs10824026 of the SYNPO2L gene in the development of atrial fibrillation in a study in the East-Siberian population



Cite item

Abstract

Background. Atrial fibrillation (AF) is the most common type of heart rhythm disturbance, leading to the development of lifethreatening conditions, such as cardio embolism, heart failure, and even sudden cardiac death. In recent years, the genetic aspects of AF have been actively discussed. The largest number of genetic predictors of AF was identified after a full genome-wide association studies (GWAS). Given that so far no studies of the association of rs10824026 polymorphism of chromosome 10q22 with the development of AF have been conducted in the Russian population, we conducted this clinical study. Aim. Checking the associations of the development of AF with the single-nucleotide polymorphism rs10824026 of the SYNPO2L gene in the East-Siberian population. Materials and methods. The study design was formed in accordance with the National Standard of the Russian Federation Good Clinical Practice, GOST P 52379-2005. The study uses design - “case-control”. The main group of patients - patients with known cardiac arrhythmias by the type of AF (n=106, average age 57.0±9 years, men 49.4%, women 50.6%), the group was formed using the criteria of the World Health Organization and the European Society of cardiologists. The control group (n=105, average age 57.0±9 years, men - 50.0%, women - 50.0%) was selected by age and gender from the DNA bank of international studies MONICA (Multinational MONItoring of trends and determinants in cardiovascular disease) under a joint agreement with the Research Institute of Therapy and preventive medicine - Novosibirsk. DNA was isolated by phenol-chloroform extraction. Among other things, among the research methods, routine laboratory methods were used; instrumental data; and invasive tactics such as CAG. Results. As a result of clinical genetic testing, it was found that the frequency of G/G polymorphism of the SYNPO2L gene in patients with AF shows a statistically significant difference.

Full Text

осложнений, таких как кардиоэмболии, кро- воизлияния, дисфункция левого желудочка [1-3]. В последнее время уделяется большое внимание изучению генетических предикторов, способствую- щих возникновению ФП [4]. В российской и зарубеж- ной литературе представлен ряд исследований, дока- зывающих генетическую обусловленность развития ФП в семьях, в первую очередь изолированной фор- мы [5]. Наибольшее количество генетических пре- дикторов ФП было выявлено после проведения пол- ногеномного исследования (GWAS) [6, 7]. С помощью GWAS была найдена причина странно- го парадокса, наблюдающегося в США на протяже- нии многих лет. Сочетание артериальной гиперто- нии и ожирения (метаболический синдром) в США значительно чаще встречается у афроамериканцев по сравнению с лицами европеоидной расы (белые американцы). Ожирение является важным, потенци- ально значимым фактором риска для развития ФП. При имеющемся ожирении риск развития ФП значи- тельно выше. Однако частота встречаемости ФП бы- ла на 31,7% выше у европеоидной расы по сравнению с афроамериканцами [8]. Разгадка этого парадокса была получена после анализа данных, полученных в исследовании GWAS. Обнаружились существенные различия между европеоидами и афроамериканцами в полиморфизме rs10824026 хромосомы 10q22 гена SYNPO2L (synaptopodin2 like). Полученные данные вызвали большой интерес к указанному полиморфизму и его связи с ФП в различ- ных популяциях [9, 10]. Учитывая то, что до настояще- го времени в российской популяции не проводилось исследований ассоциации полиморфизма rs10824026 хромосомы 10q22 с развитием ФП, мы провели это клиническое исследование. Оно осуществлено на базе Федерального центра сердечно-сосудистой хирургии г. Красноярска с октября 2016 по февраль 2019 г. Материалы и методы Дизайн исследования создан по Национальному стандарту Российской Федерации «Надлежащая кли- ническая практика» (Good Clinical Practice), ГОСТ P 52379-2005. В исследовании используется дизайн «случай-контроль». Основная группа пациентов - больные с известным нарушением ритма сердца по ти- пу ФП (n=106, cредний возраст 57,0±9 лет, мужчины - 50,0%, женщины - 50,0%), группа сформирована с использованием критериев Всемирной организа- ции здравоохранения и Европейского общества кардиологов - European Society of Cardiology - ESC (систематическая запись электрокардиограммы - ЭКГ - абсолютно нерегулярные интервалы R-R и отсутствие отчетливых P-волн при ЭКГ-записи, ре- зультаты эхокардиоскопии - ЭхоКС - структурное ремоделирование также приводит к электрической диссоциации кардиомиоцитов и локальным наруше- ниям проведения, что благоприятствует закрепле- нию и поддержанию аритмии) [11]. Кроме того, ESC в 2010 г. была предложена клиническая классифика- ция EHRA (European Heart Rhythm Association) в зави- симости от выраженности симптомов заболевания, которая в 2014 г. претерпела модификацию, и II класс симптомов разделился на 2 степени тяжести (легкую и умеренную). В результате пациенты, имеющие значительное снижение качества жизни в связи с ФП (2b класс), имеют преимущество при выборе страте- гии контроля ритма на начальном этапе лечения. Это имеет важное значение, так как среди всего числа па- циентов с ФП только менее 50% имеют минимальную симптоматику, и при этом 15-30% испытывают серь- езный дискомфорт и ограничение физической ак- тивности в связи с клиническими проявлениями за- болевания [11]. Контрольная группа (n=105, средний возраст 57,0±9 лет, мужчины - 50,0%, женщины - 50,0%) была отобрана по возрасту и полу из банка ДНК международных исследований MONICA (Multinational MONItoring of trends and determinants in cardiovascular disease) в рамках совместного договора с НИИ терапии и профилактической медицины - фи- лиал ИЦиГ СО РАН, г. Новосибирск. Протокол нашего исследования соответствует стандартам и одобрен локальным этическим комите- том Красноярского государственного медицинского университета (Протокол №8 от 25.12.2018). Помимо прочего было разработано информационное согла- сие на участие в эксперименте, подписанное каждым участником. Критерии включения в основную группу: • лица женского и мужского пола; • место рождения и основное место проживания - Восточно-Сибирский округ; • пациенты с подтвержденным диагнозом ФП со- гласно рекомендациям Российского кардиологиче- ского общества, ЕSC (систематическая запись ЭКГ - нерегулярные интервалы R-R, наличие F-волны и отсутствие отчетливых P-волн при записи ЭКГ, ре- зультаты ЭхоКС описаны выше) [12], Всероссийско- го научного общества аритмологов и Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов России (2017 г.); • идиопатическая форма ФП; • согласие пациента на исследование; • способность больного выполнять необходимые процедуры. Также в исследование были включены 3 типа ФП, ос- нованных на классификации ЕSC: 1-й - пароксиз- мальная форма (длительность пароксизмов до 7 сут) - 67,9% больных; 2-й - персистирующая (от 7 сут до 1 года) - 26,6% больных; 3-й - длительно персисти- рующая (от 1 года и более, копирующаяся при помо- щи медикаментозной или электрической кардиовер- сии) - 5,5% больных. Из сопутствующей патологии до- пускалось наличие гипертонической болезни (ГБ) - у 27,5% нет ГБ, у 72,4% выставлен диагноз ГБ. В исследо- вании также учитывались следующие показатели: раз- мер левого предсердия (ЛП) - у 20,1% больных ЛП не расширено и имеет нормальные размеры, у 79,9% - ЛП расширено. С целью исключения вторичной формы ФП всем пациентам проведена коронарная ангиография (КАГ). Критерии исключения: • больные с неуточненным диагнозом; • вторичная форма ФП. Критерии включения в группу контроля: • соответствие по полу и возрасту основной группе; • отсутствие основного заболевания (ФП) и иных на- рушений сердечного ритма; • место рождения и основное место проживания - Восточно-Сибирский округ; • принадлежность к европейской популяции; • способность больного выполнять необходимые процедуры; • согласие пациента на исследование. • отсутствие кровных связей с лицами основной группы пациентов. Генотипирование инсерционного полиморфиз- ма проводили путем cинтеза соответствующего фрагмента ДНК гена SYNPO2L методом полимераз- ной цепной реакции (ПЦР) и анализа длины про- дуктов. Для генотипирования по rs10824026 гена SYNPO2L использовали праймеры: 5’-GGAAATGCAAAGTGTTTCTGTTTC- 3’(F) и 5’-TCAAGTAATCTATCTGCCTGCC- 3’(R). Cмесь для ПЦР объемом 25 мкл включала: Трис-HCI (pH 9,0) 75 мM, (NH4)2SO4 20 мM, Тween-20 0,01%, 2,5 мМ MgCl2, по 0,6 мМ каждого праймера, 0,2 мМ смеси dNTP, 2 мкг ДНК, 1 единицу активности Тaq- ДНК-полимеразы («СибЭнзим», Новосибирск). Амплификацию проводили в следующем темпера- турном режиме: 31 цикл, включающий денатурацию 95°С 30 c, отжиг праймеров 60°С 30 с и элонгацию 72°С 30 с. Рестрикцию проводили c 5 единицами ак- тивности рестриктазы TaqI («СибЭнзим», Новоси- бирск). Детекцию продуктов амплификации и ре- стрикции осуществляли методом электрофореза в 5% полиакриламидном геле c последующим окраши- ванием бромистым этидием (EtBr). Размер продукта амплификации 161 п.н. После проведения рестрикции при генотипе A/A детекти- ровался продукт 161 п.н., при G/G-генотипе - про- дукты 142 и 19 п.н., при гетерозиготном генотипе A/G все перечисленные продукты: 161, 142, 19 п.н. Помимо прочего среди методов исследования ис- пользовались рутинные лабораторные методы (био- химический анализ крови - креатинин, мочевина, клинический анализ крови, а также гормоны щито- видной железы - тиреотропный гормон, трийодти- ронин, тироксин); инструментальные данные (ЭКГ, ЭхоКС); и инвазивные тактики, такие как КАГ, чрес- пищеводная ЭхоКС. Статистический анализ Полученные результаты cтатистически обработа- ны c помощью пакета программ SPSS 22.0., oпреде- лены чaстоты генотипoв и aллелей изучаемого од- нонуклеотидного полиморфизма rs10824026 гена SYNPO2L. Мы использовали критерий c2 для вычис- ления разницы между основной и контрольной группами в распределении полиморфизма A/GSYNPO2L, а также отношение шансов (ОШ) для анализа наличия ассоциации между ФП и наблю- даемыми частотами генотипа в качестве меры рис- ка развития ФП. Cредний возраст пациентов на мо- мент забора образца крови составил 57,0 года (52,5; 61,5) - обе группы, здоровые и больные (ФП), по возрастам статистически значимо не отличались (р=0,711 по критерию Манна-Уитни). В качестве уровня значимости использовали р<0,05. Результаты исследования По полученным данным группа ФП и группа контроля статистически значимо по полу не отли- чаются - р=0,936, хи-квадрат Пирсона (табл. 1). В обеих группах (ФП и контроль) лиц мужского пола на 16±1 человек больше, чем лиц женского пола (см. рисунок). В результате генотипирования полиморфизмов гена SYNPO2L у пациентов обеих групп получены следую- щие результаты (табл. 2): A/A - у 134 (62,6%) человек, A/G - 28 (13,1%), G/G - 38 (17,8%). По генетическим признакам есть cтатистически значимые различия р=0,02 по критерию хи-квадрат Пирсона. Коэффици- ент сопряженности составил при этом 0,26 при р=0,02. Конкретно значимые различия отличаются только в группе G/G по Z-критерию. В результате про- ведения клинико-генетического тестирования обна- ружено, что частота G/G-полиморфизма гена SYNPO2L у пациентов с ФП показывает статистически значимое различие. В связи c этим аллель G можно рассматривать как маркер возникновения ФП. Распределение пола в группе ФП и группе контроля. Sex distribution in the atrial fibrillation group and the control group. | КАРДИОСОМАТИКА | 2019 | ТОМ 10 | № 4 | con-med.ru | | CARDIOSOMATICS | 2019 | VOL. 10 | No 4 | con-med.ru | 37 K S E N I I A Y U . S H I S H K O V A , e t a l . / C A R D I O S O M A T I C S . 2 0 1 9 ; 1 0 ( 4 ) : 3 4 - 3 8 . Обсуждение Однонуклеотидный полиморфизм rs10824026 гена SYNPO2L, согласно данным литературы, ранее был включен в исследование в европейских странах, а также в Китае и Латинской Америке. В своем исследовании The rs3807989 G/A polymorphism in CAV1 is associated with the risk of atrial fibrillation in Chinese Han populations Y. Liu и соавт. вы- явили 6 новых восприимчивых однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) - rs3903239 в PRRX1, rs3807989 в CAV1, rs10821415 в C9orf3, rs10824026 в SYNPO2L, rs1152591 в SYNE2 и rs7164883 в HCN4, к ФП у лиц европейского происхождения, тем не ме- нее достоверных ассоциаций rs10824026 с развити- ем ФП не обнаружено [9]. Аналогичный результат по- лучили B. Chalazan и соавт. в исследовании развития риска ФП на латиноамериканской популяции [10]. Тем не менее роль генетических вариаций в разви- тии ФП остается до конца не изученной. В настоящее время твердо установлено, что лица неевропеоидной расы менее склонны к развитию ФП по сравнению с лицами европеоидной. Однако сохраняется ли этот парадокс у пациентов испаноязычного происхожде- ния, пока не ясно. Заключение В результате нашего исследования можно сделать вывод, что генотип GG полиморфизма rs10824026 ге- на SYNPO2L является риском развития ФП, генотип AG обладает протективным эффектом, а генотип AA не оказывает никакого влияния на развитие ФП.
×

About the authors

Kseniia Yu. Shishkova

Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: tadtaeva93@mail.ru
Graduate Student Krasnoyarsk, Russia

Svetlana Yu. Nikulina

Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

D. Sci. (Med.), Prof. Krasnoyarsk, Russia

Vladimir A. Shulman

Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

D. Sci. (Med.), Prof Krasnoyarsk, Russia

Anna A. Chernova

Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: anechkachernova@yandex.ru
D. Sci. (Med.) Krasnoyarsk, Russia

Vladimir N. Maksimov

Research Institute of Therapy and Preventive Medicine - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: medik11@mail.ru
D. Sci. (Med.), Prof., Research Institute of Therapy and Preventive Medicine - Branch of the Institute of Cytology and Genetics Novosibirsk, Russia

Anna A. Gurazheva

Research Institute of Therapy and Preventive Medicine - Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: annapalna1@mail.ru
Research Assistant, Scientific Research Institute of Therapy and Preventive Medicine - branch Novosibirsk, Russia

References

  1. Ослопов В.Н., Ослопова Ю.В. 20 лет в поисках гена фибрилляции предсердий. Практическая медицина. 2013; 3 (71): 12-4.
  2. Chen L.Y, Benditt D.G, Alonso A. Atrial fibrillation and its association with sudden cardiac death. Circ J 2014; 78 (11):2588-93.
  3. Postma A.V, Dekker L.R, Soufan A.T et al. Developmental and genetic aspects of atrial fibrillation. Trends Cardiovasc Med 2009; 19 (4): 123-30.
  4. Magnani J.W, Rienstra M, Lin H et al. Atrial fibrillation: current knowledge and future directions in epidemiology and genomics.Circulation 2011; 124 (18): 1893-982.
  5. Никулина C.Ю., Шульман В.А., Кузнецова О.О. и др. Клинико-генетические особенности фибрилляции предсердий. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2008; 2: 13-8.
  6. Ellinor P.T, Yi B.A, MacRae C.A. Genetics of atrial fibrillation. Med Clin North Am 2008; 92 (1): 41-51.
  7. Campuzano O, Perez-Serra A, Iglesias A et al. Genetic basis of atrial fibrillation. Gen Dis 2016; 3 (4): 257-62.
  8. Roberts J.D, Hu D, Heckbert S.R et al. Genetic investigation into the paradoxical differential risk of atrial fibrillation among blacks and whites. JAMA Cardiol 2016; 1 (4): 442-50.
  9. Liu Y, Ni B, Lin Y et al. The rs3807989 G/A polymorphism in CAV1 is associated with the risk of atrial fibrillation in Chinese Han populations.Pacing Clin Electophysiol 2015; 38 (2): 164-70.
  10. Chalazan B, Mol D, Sridhar A et al. Genetic modulation of atrial fibrillation risk in a Hispanic/Latino cohort. PLoS One 2018; 13 (4).
  11. Noheria A, Kumar A, Wylie J.V et al. Catheter ablation vs anti-arrhythmic drug therapy for atrial fibrillation: a systematic review.Arch Intern Med 2008; 168: 581-6.
  12. Kirchhof P., Benussi S. и др. Рекомендации ESC по лечению пациентов с фибрилляцией предсердий, разработанные совместно c EACTS. Рос. кардиолог. журн. 2017; 7 (147).

Copyright (c) 2019 Shishkova K.Y., Nikulina S.Y., Shulman V.A., Chernova A.A., Maksimov V.N., Gurazheva A.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies