Evaluation of the influence of the therapy with fosinopril and zofenopril on the regulatory-adaptive status of patients with diastolic chronic heart failure

Abstract


Aim. Еvaluate the influence of combination therapy with fosinopril or zofenopril on the regulatory-adaptive status (RAS) of patients with diastolic chronic heart failure (CHF). Material and methods. The study includes 80 patients with CHF I-II functional class according to the classification of the New York heart Association with left ventricle ejection fraction ≥50% because of hypertensive disease (HD) of III stage, who were randomized into two groups for treatment with fosinopril (14.7±4.2 mg/day, n=40) or zofenopril (22.5±7.5 mg/day, n=40). As part of combination pharmacotherapy, patients were included nebivolol (7.1±2.0 mg/day and 6.8±1.9 mg/day), in the presence of indications, atorvastatin and acetylsalicylic acid in the intestinal shell were prescribed. Initially and after six months, the following was done: a quantitative evaluation of the RAS (by cardio-respiratory synchronism test), echocardiography, tredmil-test, six-minute walking test, determination of the N-terminal precursor of the natriuretic brain peptide level in blood plasma and subjective evaluation of quality of life. Results. Therapy, using fosinopril, in comparison with zofenopril, more improved RAS (by 66.5%, p<0.01 and 50.6%, p<0.01). In the group of fosinopril more pronounced increased tolerance to physical activity: increased test distance with a six-minute walk (by 27.2%, p<0.05 and 24.3%, p<0.05), decreased functional class of CHF (from II to I in 57% of patients, in 17% of cases of CHF was not registered and from II to I in 29% of patients, in 11% of cases of CHF was not registered) respectively. In both groups, a comparable improvement in cardiac diastolic function was observed (decreased VE/Ve´ by 37.8%, p<0.01 and 36.3%, p<0.01), reduction of neurohumoral hyperactivity (NT-proBNP decreased by 40.9%, p<0.01 and 37.3%, p<0.01), improving the quality of life (decrease in the amount of negative points by 69.5%, p<0.01, and 64.9%, p<0.01) respectively. The data obtained were not compared with the control group. Conclusion. In patients with diastolic CHF because of HD III stage as part of the combination pharmacotherapy, the use of fosinopril, in comparison with zofenopril, may be preferable because of a more pronounced positive influence on RAS.

Full Text

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - одна из актуальнейших проблем здравоохранения во многих странах мира. В России ее распространенность достигает 7-10% [1]. Основными причинами развития ХСН являются гипертоническая болезнь - ГБ (95,5%) и ишемическая болезнь сердца (69,7%), а также их сочетание. Основным признаком неблагоприятного прогноза ХСН является снижение фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). По данным российского эпидемиологического исследования ЭПОХА, доля пациентов с ХСН и сохраненной систолической функцией (ФВ ЛЖ≥50%) увеличилась на 21,5% и составила 53% [2]. Вероятной причиной развития ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ является диастолическая дисфункция. Ее прогрессирование, особенно в отсутствие адекватной гипотензивной и антиангинальной терапии, приводит к развитию диастолической сердечной недостаточности [3]. Одной из наиболее изученных и применяемых групп препаратов в терапии ХСН являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Учитывая неоднородность представителей данной группы препаратов по ряду фармакохимических свойств (проницаемость через гематоэнцефалический барьер, химическое строение, пути элиминации), можно предположить наличие различных фармакологических эффектов и влияний на функциональное состояние организма в целом [4]. Очевидно, что контроль результативности применения ИАПФ при терапии ХСН должен осуществляться чувствительными методами диагностики, учитывающими не только органопротективную и гипотензивную активность, но и функциональное состояние целостного организма, его способность к регуляции и адаптации. Для объективной интегральной количественной оценки регуляторно-адаптивного статуса (РАС) применяется проба сердечно-дыхательного синхронизма (СДС), в основе которой лежит реализация тесной функциональной взаимосвязи центральных механизмов ритмогенеза сердца и дыхания при участии многоуровневых афферентных и эфферентных структур нервной системы. Исследован РАС в зависимости от возраста и пола, типологических особенностей личности и уровня тревожности. Изменение РАС отражено у пациентов в терапии и хирургии, акушерстве и гинекологии, спортивной медицине и психиатрии [5]. На базе количественной оценки РАС определялась эффективность медикаментозной терапии у пациентов с систолической и диастолической ХСН [6]. В современной литературе отсутствуют сведения об оценке влияния ИАПФ на РАС пациентов с диастолической ХСН вследствие ГБ III стадии. Поэтому поиск оптимальных ИАПФ, положительно влияющих не только на функцию или структуру органов-мишеней, но и на РАС, представляется актуальным. Цель исследования - оценить влияние комбинированной терапии с применением фозиноприла или зофеноприла на РАС у пациентов с диастолической ХСН вследствие ГБ. Материал и методы В исследование включены 80 пациентов с диастолической ХСН вследствие ГБ. Методом случайной выборки пациенты распределялись в 2 группы. В 1-й группе (n=40) назначался фозиноприл (Моноприл фирмы Bristol-Myers Squibb, США), во 2-й (n=40) - зофеноприл (Зокардис фирмы Berlin-Chemie/Menarini, Германия). Начальные дозы фозиноприла составляли 5 мг/сут в 2 приема, зофеноприла - 15 мг/сут в 2 приема. Дозы титровались с интервалом 2-4 нед до 40 мг/сут и 60 мг/сут соответственно с учетом субъективной переносимости и показателей гемодинамики. В составе комбинированной терапии применялись небиволол (Небилет фирмы Berlin-Chemie/Menarini, Германия); табл. 1, а при наличии показаний - аторвастатин (Липримар фирмы Pfizer, США) в дозе 18,4±4,6 мг/сут (n=16) и 17,2±4,3 мг/сут (n=17) соответственно и ацетилсалициловая кислота в кишечнорастворимой оболочке (Тромбо АСС фирмы Lannacher, Австрия) в дозе 100 мг/сут, n=10 и n=12 соответственно. Критерии включения: пациенты в возрасте от 40 до 70 лет с ХСН I-II функциональных классов (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца с сохраненной систолической функцией ЛЖ (ФВ ЛЖ≥50%) вследствие ГБ III стадии, которые в течение предшествующих 10 дней по независимым причинам не принимали ни один из изучаемых препаратов и письменно согласились на участие в исследовании после ознакомления с его протоколом. Критерии исключения: острые церебральные и коронарные события в ближайшие 12 мес, ХСН III-IV ФК, любые формы стенокардии, артериальная гипертензия 3-й степени, синоатриальные и атриовентрикулярные блокады, дыхательная, почечная и печеночная недостаточность, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, беременные и родильницы в период лактации. Исследование одобрено независимым этическим комитетом ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол №40 от 12.02.2016). Исходно и через 6 мес комбинированной фармакотерапии выполнялись: - оценка РАС на аппарате «ВНС-Микро» (Россия) с применением пробы СДС и расчетом индекса РАС по формуле: диапазон синхронизации (ДС) / длительность развития СДС на минимальной границе ДС (ДРСmin) × 100 = индекс РАС. При этом высокими считаются значения индекса РАС≥100, хорошими - 99-50, удовлетворительными - 49-25, низкими - 24-10, неудовлетворительными - менее 10. «ВНС-Микро» позволяет одновременно регистрировать электрокардиограмму (ЭКГ), пневмограмму и отметки подачи комбинированного сигнала (зрительного и звукового). Исходно определяют показатели ЭКГ и пневмограммы в покое, затем испытуемому предлагается дышать в такт сигналу. Частота сигналов задается автоматически. В процессе исследования выполняется серия проб продолжительностью 20-60 с, с 5% ростом частоты сигналов в последующей пробе до тех пор, пока регистрируется развитие синхронизма между интервалами RR ЭКГ, идентичными элементами пневмограммы и отметками подачи комбинированного сигнала [7]; - эхокардиография в В- и М-режимах с оценкой диастолической функции ЛЖ при импульсноволновой и тканевой допплерографии на ультразвуковом аппарате Toshiba Nemio XG (Япония) датчиком с частотой колебаний 3,5 МГц. Критериями диастолической дисфункции считались: значения пиковой скорости подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу (Ve´) менее 9 см/с, отношения пиковой скорости трансмитрального диастолического потока Е (VЕ) к пиковой скорости трансмитрального диастолического потока А (VА) - VЕ/VА<1, отношение VЕ к Ve´ (VЕ/Ve´)>13 [8]; - тест с 6-минутной ходьбой (ТШМХ); - тредмил-тест на аппарате ST-1212 Dixion (Корея) с целью выявления скрытой коронарной недостаточности и оценки толерантности к нагрузке; - определение уровня N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови на аппарате Сobas E (Швейцария); - оценка качества жизни с применением Миннесотского опросника для пациентов с ХСН (MLHFQ). Статистическая обработка проводилась методами вариационной статистики при помощи пакета Statistica (версия 6.0) с расчетом средней арифметической (М), стандартного отклонения средней арифметической (SD) и t-критерия Стьюдента после оценки выборки по критерию Колмогорова-Смирнова. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Результаты По данным пробы СДС на фоне терапии с применением фозиноприла увеличивались ДС (на 49,2%) и индекс РАС (на 66,5%); уменьшалась ДРСmin (на 8,8%). В результате назначения зофеноприла увеличивались ДС (на 34,4%) и индекс РАС (на 50,6%); ДРСmin существенно не изменялась. Следовательно, фозиноприл в сравнении с зофеноприлом более выраженно повышает РАС (табл. 2). По данным эхокардиографии на фоне терапии с применением фозиноприла увеличивались пиковая VЕ (на 9,3%), VЕ/VА (на 11,1%), Ve´ (на 91,3%); уменьшались толщина межжелудочковой перегородки - МЖП (на 12,1%), переднезадний диаметр левого предсердия - ЛП (на 3,5%), VЕ/Ve´ (на 37,8%); существенно не изменялась VА. При терапии с назначением зофеноприла увеличивались VЕ (на 13,6%), VЕ/VА (на 11,1%), Ve´ (на 85,1%), уменьшались толщина МЖП (на 13,6%), VЕ/Ve´ (на 36,3%), переднезадний диаметр ЛП (на 2,6%); существенно не изменялась VА. Следовательно, в обеих группах наблюдаются сопоставимый регресс сердечного ремоделирования и улучшение диастолической функции ЛЖ (табл. 3). По данным тредмил-теста на фоне терапии с применением фозиноприла увеличивалась максимальная нагрузка (на 93,5%); уменьшалось двойное произведение (на 20,8%). При терапии с назначением зофеноприла увеличивалась максимальная нагрузка (на 51,8%), уменьшалось двойное произведение (на 11,3%). На фоне терапии с применением фозиноприла увеличивалась дистанция ТШМХ (на 27,2%); уменьшались содержание NT-proBNР в плазме крови (на 40,9%), сумма негативных баллов MLHFQ (на 74,4%). При терапии с применением зофеноприла увеличивалась дистанция ТШМХ (на 24,3%); уменьшались содержание NT-proBNР в плазме крови (на 37,3%), сумма негативных баллов MLHFQ (на 60,3%). На фоне терапии с применением фозиноприла у 57% пациентов уменьшался ФК ХСН от II к I, у 17% - ХСН не регистрировалась. При терапии с назначением зофеноприла у 29% пациентов уменьшался ФК ХСН от II к I, у 11% - ХСН не регистрировалась (табл. 4). ледовательно, в обеих группах отмечаются сопоставимое снижение нейрогуморальной активности и улучшение качества жизни, однако терапия с применением фозиноприла сопровождается более выраженным повышением толерантности к нагрузке в сравнении с зофеноприлом. Обсуждение Исследования, проводимые с применением метопролола сукцината при монотерапии и комбинированной терапии у пациентов с ХСН I-II ФК в сочетании с ГБ III стадии, не выявили повышения РАС, несмотря на значимые кардиопротективные эффекты. Показано, что в случаях отсутствия достижения целевых уровней артериального давления РАС снижался [9]. Снижение РАС доказано и при увеличении ФК ХСН от I ко II и от II к III у пациентов с ГБ III стадий и/или ишемической болезнью сердца. Снижение РАС при ХСН ассоциировалось с увеличением числа сердечно-сосудистых катастроф. Низкий и неудовлетворительный РАС ассоциировался с повышенным риском внезапной сердечной смерти [10]. Динамика РАС под влиянием терапии с применением b-адреноблокаторов с различными фармакохимическими свойствами продемонстрирована у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма сердца, пароксизмальными фибрилляцией предсердий и суправентрикулярной тахикардией. Только терапия с применением небиволола, в сравнении с бисопрололом и соталолом, не сопровождалась ухудшением РАС, в большей степени увеличивала толерантность к физической нагрузке и повышала качество жизни [11-13]. Как известно, ИАПФ являются препаратами первой линии в терапии пациентов с ХСН, в том числе и диастолической. Фозиноприл и зофеноприл - оба липофильные ИАПФ. Вместе с тем в литературе имеются данные о более высокой липофильности фозиноприлата, чем зофеноприлата [14]. Способность их метаболитов поникать через клеточные мембраны позволяет подавлять активность не только циркулирующих, но и внутриклеточных компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в сердце, легких, почках, головном мозге. Основными отличительными особенностями фозиноприла являются наличие в структуре фосфинильной группы (PO3) и двойной путь элиминации - почечная экскреция и печеночная деградация с удалением активных метаболитов с желчью через кишечный тракт. Зофеноприл отличается содержанием в своем составе сульфгидрильной группы (SH), что способствует более длительному торможению активности АПФ в сердце и выраженному релаксирующему действию на миокард [15, 16]. В нашей работе обе схемы комбинированной терапии, как с применением фозиноприла, так и с применением зофеноприла, у пациентов с диастолической ХСН в равной степени способствовали улучшению диастолической функции сердца, уменьшению нейрогуморальной гиперактивации и улучшению качества жизни. При этом фозиноприл в большей степени повышал РАС и увеличивал толерантность к нагрузке. Возможно, этому способствуют такие свойства фозиноприла, как более высокая липофильность и двойной взаимозаменяемый путь элиминации. Не исключено, что у пациентов с диастолической ХСН комбинированная терапия с применением фозиноприла вследствие более выраженного положительного влияния на РАС может быть предпочтительнее в сравнении с зофеноприлом. Однако полученные результаты требуют дальнейшего изучения в клинических исследованиях. Выводы 1. Обе схемы комбинированной терапии оказывали сопоставимые органопротективные и нейромодулирующие эффекты, улучшали качество жизни. 2. Фозиноприл в сравнении с зофеноприлом в большей степени повышал РАС и увеличивал толерантность к нагрузке. 3. В сравнении с зофеноприлом применение фозиноприла у пациентов с диастолической ХСН вследствие ГБ III стадии может быть предпочтительнее, учитывая более выраженное положительное влияние на РАС. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests. Информация об авторах / Information about the authors

About the authors

Svetlana N. Nedvetskaya

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: svetlana-90@mail.ru
1Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
Graduate Student

Vitalii G. Tregubov

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

1Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
D. Sci. (Med.)

Iosif Z. Shubitidze

Regional Clinical Hospital №2

1Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
cardiologist

Vladimir M. Pokrovskiy

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

1Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
D. Sci. (Med.), Full Prof.

References

  1. Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф.Т. и др. Клинические рекомендации ОССН - РКО - РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение. Кардиология. 2018; 58 (S6): 8-158.
  2. Мареев Ю.В., Мареев В.Ю. Характеристика и лечение пациентов с ХСН, госпитализированных в стационар. Кардиология. 2017; 57 (S4): 20-30.
  3. Nicoara A, Jones-Haywood M. Diastolic heart failure: diagnosis and therapy. Curr Opin Anaesthesiol 2016; 29 (1): 61-7. https://doi.org/10.1097/ACO.0000000000000276
  4. Покровский В.М. Сердечно-дыхательный синхронизм в оценке регуляторно-адаптивных возможностей организма. Краснодар: Кубань-Книга, 2010.
  5. Рокотянская Е.С. Влияние терапии хронической сердечной недостаточности III функционального класса на регуляторно-адаптивный статус. Кубанский науч. мед. вестн. 2014; 5: 102-8.
  6. Pokrovskii V.M, Polischuk L.V. Cardiorespiratory synchronism in estimation of regulatory and adaptive organism status. J Integr Neurosci 2016; 15 (1): 19-35. https://doi.org/10.1142/S0219635216500060
  7. Nagueh S.F, Smiseth O.A, Appleton C.P et al. Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocar-diography: An Update from the American Society of Echocar-diography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocadiogr 2016; 29: 277-314.
  8. Канорский С.Г., Трегубов В.Г., Покровский В.М. Альтернативная терапия ивабрадином у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III функционального класса. Кардиология. 2011; 51 (8): 39-43.
  9. Трегубов В.Г., Канорский С.Г., Покровский В.М. Количественная оценка регуляторно-адаптивного статуса в определении прогноза при систолической хронической сердечной недостаточности. Клин. медицина. 2015; 93 (11): 22-8.
  10. Трегубов В.Г., Шубитидзе И.З., Канорский С.Г., Покровский В.М. Результаты сравнительного исследования эффективности терапии небивололом и соталолом у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма сердца. Клин. медицина. 2017; 95 (11): 1050-6.
  11. Трегубов В.Г., Еремина М.А., Канорский С.Г., Покровский В.М. Сравнение эффективности терапии у пациентов с пароксизмальной фибрилляцией предсердий. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2017; 16 (2): 46-51.
  12. Нажалкина Н.М., Трегубов В.Г., Покровский В.М. Регуляторно-адаптивный статус в определении эффективности бисопролола и соталола у пациентов с пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией и гипертонической болезнью. Кардиология. 2017; 57 (S1): 345-54.
  13. Скотников А.С., Юдина Д.Ю., Стахнев Е.Ю. Гипотензивная терапия коморбидного больного: на что ориентироваться в выборе лекарственного средства? Лечащий врач. 2018; 2: 24-30.
  14. Piepho R.W. Overview of the angiotensin-converting-enzyme in-hibitors. Am J Health Syst Pharm 2000; 57 (1): 3-7. PMID: 11030016.
  15. Wieser M, Rhyner D, Martinelli M et al. Pharmacological therapy of heart failure with reduced ejection fraction. Ther Umsch 2018; 75 (3): 180-6. https://doi.org/10.1024/0040-5930/a000986
  16. Borghi C, Omboni S, Reggiardo G et al. Efficacy of zofenopril in combination with amlodipine in patients with acute myocardial infarction: a pooled individual patient data analysis of four randomized, double-blind, controlled, prospective studies. Curr Med Res Opin 2018; 34 (10): 1869-74. https://doi: 10.1080/03007995.2018.1496076.

Statistics

Views

Abstract - 23

PDF (Russian) - 1

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2019 Nedvetskaya S.N., Tregubov V.G., Shubitidze I.Z., Pokrovskiy V.M.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies