Safety and effectiveness of physical training in inotrop-dependent patients with compensation for chronic heart failure at the level of the III-IV functional class

Full Text

Введение В течение длительного времени тяжелая сердечная недостаточность (СН) являлась противопоказанием к проведению физической реабилитации (ФР) [1]. В настоящее время доказаны положительные эффекты индивидуальных физических тренировок (ФТ) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) I-IV функционального класса (ФК), включающие в себя улучшение переносимости физических нагрузок и качества жизни (КЖ), снижение числа госпитализаций [2], поэтому ФР рекомендована всем больным с ХСН I-IV ФК при стабильном течении заболевания и отсутствии потребности во внутривенной вазодилатирующей и инотропной терапии [3, 4]. У части пациентов с терминальной ХСН стабилизация течения СН и гемодинамических показателей достигается только на фоне продолжающейся терапии инотропными препаратами (далее - инотроп-зависимые пациенты) [5, 6]. Учитывая быстрый темп развития высокотехнологичных методов лечения СН, в том числе трансплантации сердца (ТС), в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» отмечается рост числа госпитализированных больных с тяжелой СН, требующих длительной инотропной поддержки в период ожидания донорского сердца. Наиболее часто используемыми препаратами данной группы являются допамин и добутамин. Увеличение числа таких пациентов потребовало совершенствования методов лечения для пролонгирования стабильной фазы ХСН и дожития до ТС, уменьшения количества осложнений госпитального этапа. Такой подход включал оптимизацию применения основных препаратов для лечения ХСН, гибкую диуретическую терапию, имплантацию кардиовертера-дефибриллятора, максимально возможную реваскуляризацию, своевременное применение электрофизиологических методов [7], имплантацию систем поддержки кровообращения. Одним из резервных методов терапии больных с терминальной ХСН остается ФР, безопасность и эффективность которой у инотроп-зависимых пациентов в настоящее время не изучены. Цель настоящей работы - оценка безопасности и эффективность ФТ у инотроп-зависимых пациентов со стабилизацией течения ХСН на уровне III-IV ФК. Материалы и методы Проведено проспективное рандомизированное исследование, одобренное этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова», протокол №122 от 16.06.2014. Критерии включения: мужчины в возрасте 18-65 лет, госпитализированные в специализированные кардиологические отделения для больных с СН ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» с 2014 по 2018 г. в связи с декомпенсированной терминальной ХСН III-IV ФК, фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ)≤30% (по Симпсон) вследствие ишемической болезни сердца или дилатационной кардиомиопатии; установленный диагноз ХСН в течение предшествующих 6 мес и более, инотропная терапия на фоне оптимальной медикаментозной терапии ХСН в течение 2 нед и более, стабилизация клинической картины СН на уровне III-IV ФК и артериального давления (АД)≥90/60 мм рт. ст. на фоне продолжающейся инотропной терапии; подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии невключения: нестабильная гемодинамика, требующая увеличения доз инотропных препаратов, прогрессирование СН с потребностью в наращивании объема диуретической терапии; устойчивые пароксизмы желудочковой тахикардии; частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое на момент включения более 100 уд/мин; нестабильная стенокардия в течение предшествующего 1 мес, инфаркт миокарда, перенесенный в течение предшествующих 3 мес; острое нарушение мозгового кровообращения в течение предшествующих 6 мес; тяжелая сопутствующая патология, влияющая на 6-месячный прогноз жизни; выраженные интеллектуально-мнестические нарушения; низкий комплаенс. Дизайн исследования представлен на рис. 1. Основу индивидуализированных программ ФР (ПФР) составили алгоритмы ФТ пациентов без ино-тропной поддержки [3], которые адаптированы для инотроп-зависимых больных, в том числе с исходным уровнем теста с 6-минутной ходьбой (ТШХ)<100 м, и пациентов, не способных выполнить ТШХ. Начальный комплекс лечебной гимнастики включал в себя общеразвивающие упражнения для мелких и средних мышечных групп и суставов с малым (не более 5) количеством повторений; динамические упражнения чередовались с дыхательными и упражнениями на расслабление. Занятия проводились в исходном положении лежа или сидя в зависимости от тяжести состояния пациента, их начальная продолжительность не превышала 7 мин. При хорошей переносимости занятия осуществлялись ежедневно, не менее 5 раз в неделю. Увеличение интенсивности физических нагрузок (количество выполненных упражнений, общая длительность и плотность занятия) проводилось индивидуально по мере расширения двигательного режима пациентов. Гемодинамические показатели (ЧСС, АД) и частота дыхательных движений оценивались до начала занятия лечебной гимнастикой, в основной части (на высоте нагрузки), в конце заключительной части занятия, через 10 и 60 мин после его завершения. С целью обеспечения безопасности наблюдение за пациентами из обеих групп осуществлялось в условиях оборудованных прикроватными мониторами палат кардиологического отделения под контролем лечащего врача и врача лечебной физкультуры. В качестве первичных конечных точек оценены: частота числа тромбоэмболий легочной артерии (ТЭЛА), инфекций нижних дыхательных путей - НДП (бронхиты и пневмонии). Вторичными конечными точками исследования были динамика ФК ХСН, число эпизодов декомпенсации ХСН, потребовавших перевода в отделения анестезиологии и реанимации, смертность, гемодинамически значимые желудочковые нарушения ритма. Статистический анализ выполнен с использованием программного обеспечения Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Результаты представлены в виде средних значений и среднеквадратического отклонения от среднего (М±SD) для нормального распределения или значением медианы и нижнего и верхнего квартилей (Ме [LQ; UQ]) для распределения, не отвечающего нормам нормального распределения. Эффект сдвига и достоверность различий (р) оценивали с помощью непараметрических критериев Краскела-Уоллиса и Манна-Уитни для независимых выборок, Фридмана и Вилкоксона - для зависимых. Различия считались достоверными при р<0,05. Сравнение частот бинарного признака проводилось с помощью таблиц сопряженности с оценкой точного критерия Фишера («Фишера р») в несвязанных группах и оценкой критерия Мак-Немера («Мак-Немера р») в связанных группах. Характеристика больных, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Таким образом, на момент включения в исследование пациенты обеих групп были сопоставимы по основным показателям тяжести состояния (см. табл. 1) и характеру медикаментозной терапии ХСН (табл. 2, 3). Исходно выявлены различия в отношении терапии антикоагулянтами: так, в 1-й группе отмечалось меньшее число пациентов, получавших антикоагулянтную терапию, по сравнению со 2-й группой: 17 (65%) и 23 (92%) соответственно (р=0,04). Терапию допамином получали 16 (62%) пациентов в 1-й группе (ФР+) и 20 (80%) - во 2-й, лечение добутамином в 1 и 2-й группах получали 10 (38%) и 6 (24%) больных соответственно (р=0,37). Средние дозировки допамина в 1 и 2-й группе составили - 2,8 [2, 0; 4, 5] и 3,0 [2, 0; 4, 0] мкг/кг в минуту (р=0,86), добутамина - 4,0 [3, 5; 5, 0] и 3,5 [3, 0; 4, 0] мкг/кг в минуту (р=0,39). Два пациента в 1-й группе и 3 - во 2-й получали в течение госпитализации как допамин, так и добутамин. Результаты ФР В 1 и 2-й группе завершили исследование 17 (65%) и 17 (68%) пациентов соответственно. Досрочно выбыли из исследования 9 (35%) пациентов 1-й группы и 8 (32%) - 2-й. В обеих группах среди больных, досрочно завершивших исследование, отмечалось сопоставимое количество выполненных ТС (4 и 2 человека соответственно; р=0,67) и летальных исходов - соответственно 5 (19%) и 6 (24%); р=0,74 (рис. 2). На 6-й месяц исследования в обеих группах отсутствовали пациенты с IV ФК ХСН и отмечалось сопоставимое число пациентов, перешедших во II ФК ХСН (NYHA): 6 больных 1-й группы и 5 - 2-й, и стабилизированных на уровне III ФК ХСН: 11 пациентов 1-й группы и 12 - 2-й (рис. 3). За время исследования в обеих группах отмечалось сопоставимое число пациентов, имевших эпизоды декомпенсации ХСН до IV ФК: в 1-й группе - у 13, во 2-й - у 14. Однако число эпизодов декомпенсации ХСН до IV ФК было выше в группе пациентов, не участвующих в ПФР, и соответствовало: 13 (50%) - в 1-й группе и 20 (80%) - во 2-й (р=0,04). Эпизоды декомпенсации ХСН, потребовавшие перевода в отделения анестезиологии и реанимации, в течение исследования встречались в 2 раза реже у пациентов, участвующих в ПФР, по сравнению с больными, у которых ФР не проводилась: 8 (31%) и 16 (64%) соответственно (р=0,03). В 1-й группе с момента начала участия в ПФР в течение 6 мес не отмечалось случаев развития ТЭЛА, в то время как во 2-й - имели место 4 эпизода ТЭЛА (р=0,05); рис. 4. Исходно обе группы были сопоставимы по числу перенесенных до включения в исследование бронхитов и пневмоний (НДП). Так, в течение 6 мес, предшествующих включению в исследование, было 18 случаев инфекции НДП в 1-й группе и 12 - во 2-й (см. табл. 1); р=0,16. Через 6 мес в 1-й группе число инфекций НДП снизилось более чем в 2 раза (до 8 эпизодов; р=0,01), в то время как во 2-й группе их число возросло до 20 случаев (р=0,04). Таким образом, за время исследования выявлены статистически значимые различия числа эпизодов инфекций НДП между группами (р=0,0006); рис. 5. В группе пациентов, участвующих в ПФР, по данным прикроватных мониторов не зарегистрировано злокачественных желудочковых нарушений ритма непосредственно во время занятия и в течение 3 ч после его окончания. Длительность инотропной терапии составила 49 [37; 82] дней в группе пациентов, участвующих в ПФР, и 79 [52; 108] дней в группе стандартной терапии (р=0,16), а отмена инотропных препаратов стала возможна у 8 больных 1-й группы и 5 - 2-й (р=0,52). Обсуждение Оригинальные проспективные рандомизированные исследования по ФТ пациентов, получающих лечение инотропными препаратами, нами не найдены. В немногочисленных литературных источниках, посвященных вопросу ФР при тяжелой ХСН, высказываются лишь предположения о повышенном риске ФТ у пациентов с ХСН, получающих инфузии добутамина [8]. Одиночные исследования, посвященные ФР у инотроп-зависимых пациентов, касаются описания единичных случаев ФТ у данной категории больных. Так, в исследовании Z. McCormick и соавт. (2015 г.) [9] описаны 3 пациента, получающих продолжительную терапию милриноном. Таким образом, в настоящее время недостаточно информации о безопасности и эффективности проведения ПФР для пациентов со стабилизацией ХСН на уровне III-IV ФК, получающих инотропную терапию допамином или добутамином в течение 2 нед и более. Шестимесячная смертность у пациентов, получавших в течение госпитализации инотропные препараты, высока и составляет по данным различных исследований от 23% (ESCAPE) [10] до 63% (FIRST) [11]. В нашем пилотном исследовании 6-месячная смертность у пациентов с терминальной ХСН, получавших инотропную терапию в течение госпитализации, составила 19% среди больных 1-й группы и 24% -2-й и была ниже, чем в исследованиях ESCAPE (23%) и FIRST (63%). Более низкие показатели смертности, вероятно, обусловлены давностью проведенных исследований (FIRST - 1997 г., ESCAPE - 2001 г.) и связанным с этим не только прогрессом в медикаментозной терапии ХСН, но и внедрением высокотехнологичных методов ее лечения. К сожалению, в нашем исследовании не получено доказательств снижения смертности у инотроп-зависимых больных, участвующих в ПФР, что, по-видимому, обусловлено крайней тяжестью их состояния, терминальным и прогредиентным течением ремоделирования сердца при достижении этой стадии заболевания. Кроме того, эти данные соответствуют большинству исследований по ФТ, проведенных у пациентов с ХСН II-IV ФК, не получающих инотропную терапию. Так, в результатах метаанализов, опубликованных в 2010 г. и включивших 19 рандомизированных контролируемых исследований (3647 пациентов) [12], а также 2014 г., включивших 33 исследования (4740 пациентов) [13], не получено различий в уровне смертности в зависимости от проведения ПФР в краткосрочный (12 мес и менее) период наблюдения. Полученные нами данные об отсутствии негативного влияния индивидуально разработанной ПФР на смертность, прогрессирование заболевания и число злокачественных желудочковых нарушений ритма у пациентов с терминальной ХСН, длительно получающих инотропные препараты, могут рассматриваться в качестве критерия безопасности применения данного метода у этих крайне тяжелых больных и могут послужить обоснованием для проведения дальнейших исследований. В исследовании HART, которое включало 902 пациента с ХСН II-III ФК с низкой и сохраненной ФВ ЛЖ при длительности наблюдения 36 мес, иммобилизация больных была связана с повышенным риском смерти от всех причин (отношение рисков 2,01; 95% доверительный интервал 1,47-3,00; р<0,001) и сердечной смерти, обусловленной инфарктом миокарда, аритмиями или СН (отношение рисков 2,01; 95% доверительный интервал 1,28-3,17; р=0,002). Кроме того, иммобилизация и низкий уровень физической активности ассоциированы с риском развития как пневмоний, так и венозных тромбоэмболий [14]. В нашем исследовании выявлена лишь тенденция к снижению эпизодов ТЭЛА у больных, участвующих в ПФР, что, возможно, обусловлено немногочисленной выборкой и ограничением срока наблюдения. С другой стороны, в исследовании получено статистически значимое (р=0,0006) снижение числа инфекций НДП (пневмонии и бронхиты) в 1-й группе по сравнению со 2-й. Мы надеемся, что данное пилотное исследование послужит поводом для проведения дальнейших крупномасштабных проектов, направленных на получение дополнительной информации о влиянии ФР на течение терминальной ХСН и число осложнений госпитального этапа. Заключение Участие инотроп-зависимых пациентов в индивидуально разработанной ПФР не повышает их смертность и не увеличивает у таких больных количество жизнеугрожающих нарушений ритма сердца. В группе инотроп-зависимых пациентов, участвующих в ПФР, отмечались значимое снижение числа инфекций НДП и тенденция к снижению числа ТЭЛА по сравнению с пациентами, не участвующими в ПФР. Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении данного исследования.

About the authors

Mariia A. Bortsova

Almazov National Medical Research Center

Email: marja_@mail.ru
Head of the Cardiology Department №8 Saint Petersburg, Russia

Elena A. Demchenko

Almazov National Medical Research Center

Email: elenademchenko2006@rambler.ru
D. Sci. (Med.) Saint Petersburg, Russia

Petr A. Fedotov

Almazov National Medical Research Center

Email: drheart@mail.ru
Cand. Sci. (Med.) Saint Petersburg, Russia

Olga S. Ganenko

Almazov National Medical Research Center

Email: oganenko@rambler.ru
Head of Department Saint Petersburg, Russia

Tatiana A. Lelyavina

Almazov National Medical Research Center

Cand. Sci. (Med.) Saint Petersburg, Russia

Viktoriia L. Galenko

Almazov National Medical Research Center

Email: vicka.galenco@yandex.ru
Saint Petersburg, Russia

Sergei G. Zamesov

City Hospital №26

cardiologist Saint Petersburg, Russia

Oksana A. Babich

Almazov National Medical Research Center

nurse Saint Petersburg, Russia

Mariia Yu. Sitnikova

Almazov National Medical Research Center

Email: drsitnikova@mail.ru
Saint Petersburg, Russia

References

Supplementary files