Cardiopulmonary relationships in patients with concomitant chronic obstructive pulmonary disease who were hospitalized for acute coronary syndrome



Cite item

Abstract

Aim. To study cardiopulmonary relationships in patients hospitalized for acute coronary syndrome with concomitant chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Materials and methods. Based on having/not having of COPD exacerbation on admission. 52 patients (29 men and 23 women) were divided into 2 groups: group 1 (n=33) with COPD exacerbation and group 2 (n=19) without COPD exacerbation. Patients examination inclused spirometry with bronchodilator test and identification of serum troponin T (TnT) levels. Results. In 30 patients TnT levels confirmed a development of acute myocardial infarction (AMI) and in 22 patients TnT levels were below the diagnostic threshold. In patients with AMI mild-to-moderate COPD was prevalent (70.0% out of all cases) and exacerbation of COPD was diagnosed in 76.7% of patients on admission. TnT levels in patients with both AMI and an exacerbation of COPD were significantly higher compared to those in patients without COPD exacerbation: 0.78±0.17 and 0.59±0.14 ng/ml, respectively (p=0.014). Patients without AMI and with COPD exacerbation had higher TnT levels compared to patients without COPD exacerbation: 0.19±0.08 and 0.11±0.04 ng/ml respectively (p=0.002). Conclusion. Thus concomitant COPD, especially with acute exacerbation, is associated with an increased risk of AMI in patients hospitalized with acute coronary syndrome.

Full Text

Введение В последние годы в клинической медицине большое внимание уделяют изучению кардиопульмональных взаимоотношений, особенно у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и/или острым инфарктом миокарда (ОИМ), артериальной гипертензией (АГ), хронической сердечной недостаточностью, страдающих сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [1-3]. При этом выявлены корреляции показателей, характеризующих степень нарушений дыхательных функций и кардиоваскулярных расстройств [1, 4]. В большинстве работ исследовалось влияние клинико-инструментальных характеристик ХОБЛ на течение и прогноз кардиоваскулярной патологии, а также на выбор кардиопротективной терапии [4-6]. Однако провоцирующая роль прогрессирования или декомпенсации течения сердечно-сосудистых заболеваний в обострении сопутствующей ХОБЛ, в том числе у пациентов, госпитализированных по поводу ОКС, изучалась недостаточно. Актуальность данного вопроса связана со сложностями диагностики ОИМ у пациентов с ХОБЛ, вызванными нередко атипичным клиническим проявлением ОКС и/или ОИМ и неспецифическими электрокардиографическими изменениями [4, 5]. Также показано, что у пациентов, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ), в 82% случаев имеет место гиподиагностика ХОБЛ вследствие невыполнения спирометрического исследования и/или квалифицированной консультации врачами-пульмонологами [7]. Кроме того, для оценки кардиопульмональных причинно-следственных взаимоотношений важно учитывать показания для госпитализации пациентов, т.е. развитие ОКС или наличие острого обострения ХОБЛ. Так, если при госпитализации по поводу обострения ХОБЛ выявляемость ОИМ составила 10% [8], то при госпитализации по поводу ОКС у 5,3% пациентов выявлялась ХОБЛ [4]. Однако исследования показали, что после применения спирометрического исследования у пациентов, госпитализированных по поводу ОКС, частота коморбидной ХОБЛ увеличивается до 25% [3]. С учетом указанных обстоятельств важны использование в клинической практике спирометрического исследования и определение биомаркеров повреждения миокарда для точной оценки кардиопульмональных взаимоотношений, влияющих на тактику лечения и прогноз этих заболеваний [1, 2]. В современных рекомендациях для верификации диагноза ОИМ предлагается использовать определение уровней в крови биомаркеров повреждения миокарда, особенно высокочувствительного тропонина Т (ТнТ) [9, 10]. При этом следует отметить, что у пациентов с ХОБЛ наблюдается умеренное повышение уровня ТнТ, особенно в период обострения, даже при отсутствии в анамнезе ишемической болезни сердца (ИБС) [11-13]. Выявлено, что повышенный уровень ТнТ в крови является независимым предиктором ранней смертности у госпитализированных лиц с острым обострением ХОБЛ [9, 12, 14]. Целью настоящего исследования являлся анализ кардиопульмональных взаимоотношений у пациентов, госпитализированных по поводу ОКС и имеющих ХОБЛ в анамнезе, а также изучение корреляции уровня ТнТ в крови и показателей спирометрии в зависимости от наличия обострения ХОБЛ. Материалы и методы Обследованы 52 пациента (29 мужчин и 23 женщины), которые были госпитализированы в специализированное кардиологическое отделение с предварительным диагнозом ОКС и сопутствующей ХОБЛ в анамнезе. В 1-е сутки пребывания в стационаре им проводили спирометрию, повторно определяли ТнТ в крови и записывали электрокардиограмму, а также осуществлялась консультация пульмонологом. В зависимости от наличия обострения ХОБЛ при госпитализации больные были разделены на 2 группы: 1-я - 33 (63,5%) пациента с признаками обострения ХОБЛ; 2-я - 19 (36,5%) без обострения ХОБЛ. Наличие обострения ХОБЛ верифицировали согласно рекомендациям GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, 2017). Сравнение исходных клинико-анамнестических данных без учета исходов ОКС в группах не выявило достоверного различия по возрасту, гендерному признаку и статусу курильщика (табл. 1). Выявляемость коморбидных заболеваний и/или состояний в группах отличалась недостоверно, хотя преобладала в 1-й группе. Длительность ХОБЛ и индекс курильщика в 1-й группе были достоверно выше, чем во 2-й. Для определения степени ограничения скорости воздушного потока проводили спирометрию на аппарате Spirolab-II (фирма MIR, Италия) с использованием бронходилатационного теста с сальбутамолом в дозировке 400 мкг [1]. Вычисляли должные величины следующих показателей: форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ); объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1); индекса Тиффно - процентного отношения ОФВ1 к ФЖЕЛ. ХОБЛ диагностировали в соответствии с критериями GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (2017 г.), согласно которым постбронходилатационное значение индекса Тиффно должно быть менее 0,70, при этом стадия (степень тяжести) заболевания определяется исходя из значения ОФВ1 [1, 2]. Для диагностики дыхательной недостаточности определяли сатурацию кислорода. Влияние тяжести клинических симптомов ХОБЛ на состояние здоровья больного, в том числе на исходы ОКС, исследовали с помощью CAT-теста (COPD Assessment Test), являющегося пациенториентированным опросником [1]. Содержание ТнТ в крови определяли с помощью тест-системы Elecsys® Troponin T Stat на автоматическом анализаторе Elecsys 2010 (Roche Diagnostics GmbH, Германия). Использовали следующие диагностические диапазоны ТнТ: 1) диапазон аналитической погрешности метода или нормальные уровни ТнТ, составляющие 0,01-0,1 нг/мл; 2) интервал «некроза миокарда» - от 0,1 до 0,3 нг/мл; 3) уровни ТнТ выше 0,3 нг/мл, подтверждающие наличие ОИМ [10]. При отсутствии положительного тропонин-теста через 3-8 ч от начала болевого приступа ТнТ повторно определяли в течение 3 сут. Статистический анализ проводили с помощью программы Statistica 8.0. Нормальность распределения переменных оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. При распределении переменных, близком к нормальному, вычисляли среднюю арифметическую (M) и стандартное отклонение (SD). Достоверность различия средних величин в двух независимых группах выявляли с помощью параметрических методов, при сравнении более чем 2 групп использовали критерий Краскела-Уоллиса. Для сравнения долей применяли точный критерий Фишера и критерий c2 Пирсона. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Результаты Согласно рекомендациям GOLD (2017 г.) в 1-й группе чаще диагностировались тяжелая и крайне тяжелая стадии ХОБЛ (54,5%), а во 2-й - легкая и среднетяжелая стадии заболевания (73,7% против 26,3%; p=0,048); табл. 2. Кроме того, в 1-й группе частота обострений ХОБЛ за последние 12 мес до госпитализации и суммарная величина CAT-теста были достоверно выше, чем во 2-й группе. Следует отметить, что показатели спирометрии, проведенной в 1-е сутки госпитализации, свидетельствуют о наиболее выраженном ограничении скорости воздушного потока в 1-й группе. Показатели сатурации кислорода в 1-й группе уступали таковым во 2-й (p=0,009). При этом дыхательная недостаточность легкой и средней степени тяжести в 1-й группе выявлялась в 2 раза чаще, чем во 2-й группе: в 21,2 и 10,8% случаев соответственно. Независимо от исходов ОКС уровень ТнТ в крови у пациентов с обострением ХОБЛ (1-я группа) было в 1,5 раза выше, чем у пациентов без обострения ХОБЛ (2-я группа). При госпитализации витальные признаки - уровни артериального давления (АД), частота сердечных сокращений и дыхания - в 1-й группе оказались достоверно хуже, чем во 2-й. Одной из важных особенностей коморбидных состояний, вызванных сочетанием ИБС и ХОБЛ, является трудность выбора лекарственной терапии. В данном исследовании в момент госпитализации кардиоселективные b-адреноблокаторы (b-АБ) получали 9,1% пациентов в 1-й группе и 31,6% (p=0,039) - во 2-й (табл. 3). Пациентов, принимавших пролонгированные b-агонисты, в 1-й группе были больше, чем во 2-й (72,7% против 42,1%; p=0,029), что обусловлено тяжелым течением и частыми обострениями ХОБЛ. Несмотря на наличие стенокардии напряжения (44,2%), АГ (78,8%) и хронической сердечной недостаточности (28,8%), в общей группе b-АБ принимали лишь 9 (17,3%) пациентов. Кроме того, суточные дозы применяемых b-АБ у большинства больных оказались ниже их средних терапевтических дозировок. Оценка серии анализов уровня ТнТ в крови позволила диагностировать ОИМ у 30 (57,7%) пациентов, в том числе у 23 (44,2%) с обострением ХОБЛ и 10 - без обострения. Распределение пациентов в зависимости от исходов ОКС и наличия обострения ХОБЛ при госпитализации представлено на рис. 1. Сравнительная оценка кардиопульмональных взаимоотношений в зависимости от исхода ОКС у пациентов с сопутствующей ХОБЛ выявила, что в случае развития ОИМ возраст, частота перенесенного инфаркта миокарда и коронарной реваскуляризации в анамнезе, а также уровни ТнТ в крови достоверно выше, чем у пациентов без ОИМ (табл. 4). Независимо от наличия обострения ХОБЛ легкая и среднетяжелая стадии заболевания у пациентов с ОИМ диагностировались достоверно чаще, чем у лиц без ОИМ - 70,0% против 36,4% (p=0,016). Кроме того, давность ХОБЛ, частота обострения заболевания за предшествующие 12 мес и суммарная величина CAT-теста у пациентов с ОИМ были достоверно выше, чем при отсутствии ОИМ. Следует отметить, что у пациентов с ОИМ и обострением ХОБЛ содержание ТнТ в крови были достоверно выше, чем у пациентов с ОИМ, но без обострения ХОБЛ (рис. 2). Кроме того, среди пациентов без ОИМ у 8 (80,0%) с обострением ХОБЛ и 4 (33,3%) без обострения ХОБЛ уровни ТнТ в крови находились в диапазоне «некроза миокарда» - от 0,1 до 0,3 нг/мл (c2=4,79; p=0,029). Также выявлено, что у пациентов с ОИМ и обострением ХОБЛ уровень ТнТ в крови достоверно выше, чем при отсутствии обострения ХОБЛ. Аналогичная зависимость отмечена у больных без ОИМ и в зависимости от наличия или отсутствия обострения ХОБЛ - 0,19±0,08 и 0,11±0,04 нг/мл (p=0,002). Таким образом, у пациентов с коморбидными ИБС и ХОБЛ, госпитализированных по поводу ОКС, часто имеет место обострение ХОБЛ, что ассоциировано с повышенным уровнем ТнТ в крови независимо от исходов ОКС, т.е. как при развитии ОИМ, так и без него. С учетом исходного уровня ТнТ и его динамики в группе больных без ОИМ тяжелая и крайне тяжелая стадии ХОБЛ при госпитализации диагностировались достоверно чаще, чем при развитии ОИМ: 30,0% против 63,6% (p=0,016). Обсуждение В последние годы проблема коморбидных сердечно-сосудистых заболеваний и ХОБЛ стала актуальной благодаря широкому распространению во всем мире [1, 3]. Так, среди больных, госпитализированных по поводу острого обострения ХОБЛ, выявляемость сердечно-сосудистых заболеваний приближается к 50% [8]. Кроме того, у пациентов с ХОБЛ сердечно-сосудистые заболевания диагностируются в 2 раза чаще, чем при отсутствии ХОБЛ [3, 5]. Доказано, что сопутствующая ХОБЛ ассоциируется с повышенным риском развития ОИМ, мозгового инсульта, хронической сердечной недостаточности и смертности [4, 11]. Также выявлена корреляция показателя ОФВ1, характеризующего степень тяжести ХОБЛ, с риском развития ИБС, сердечно-сосудистой и общей смертности [3, 12]. Результаты клинических исследований у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST и сопутствующей ХОБЛ относительно госпитальной летальности, потребности в реваскуляризации и других неблагоприятных кардиоваскулярных событий противоречивы. По результатам метаанализа базы данных, составляющей более 2 млн пациентов, госпитализированных по поводу ОКС с подъемом сегмента ST, сопутствующая ХОБЛ выявлялась в 13,2% случаев [5]. В данном исследовании показано, что коморбидность ОКС с подъемом сегмента ST и ХОБЛ ассоциируется с высоким риском госпитальной летальности, развития впервые сердечной недостаточности, кардиогенного шока и острой дыхательной недостаточности. Также показано, что нестабильность течения ИБС - возникновение ОКС и/или ОИМ у пациентов с сопутствующей ХОБЛ нередко сопровождается острым обострением ХОБЛ [6, 15]. В нашем исследовании у пациентов, госпитализированных по поводу ОКС, обострение ХОБЛ диагностировалось в 63,5% случаев, из них у 69,7% развился ОИМ. Относительно высокая частота сочетания ХОБЛ и ОИМ объясняется тем, что нами в исследование включались пациенты с установленным диагнозом ХОБЛ. По данным P.Almagro и соавт. [7], у лиц с ОКС гиподиагностика ХОБЛ составила 81,8%, в основном за счет легкой и среднетяжелой стадий заболевания. H.Hadi и соавт. [8] в крупном многоцентровом клиническом исследовании с участием более 8 тыс. пациентов, госпитализированных по поводу ОКС, показали, что при наличии сопутствующей ХОБЛ сахарный диабет, АГ, хроническая сердечная недостаточность, дислипидемия и фибрилляция предсердий диагностировались чаще, чем у пациентов без ХОБЛ. Также нами выявлено, что у больных с обострением ХОБЛ при госпитализации индекс коморбидности значительно выше, чем у пациентов без обострения ХОБЛ. Кроме того, наиболее выраженные нарушения спирометрических показателей были зафиксированы при обострении ХОБЛ у пациентов без ОИМ, чем при развитии ОИМ. Результаты клинических исследований о возможных преимуществах применения b-АБ у пациентов с ИБС и сопутствующей ХОБЛ неоднозначны. Известно, что основные классы препаратов, используемых для лечения этих больных, - b-АБ и b-агонисты - обладают антагонистическими механизмами действия. Поэтому использование их в неадекватных дозах или отказ от их назначения может способствовать прогрессированию/дестабилизации течения этих заболеваний [8, 14]. Также показано, что у пациентов с ОКС причиной отказа от применения b-АБ в 33% случаев являлось наличие сопутствующей ХОБЛ и из них лишь 16% пациентов до госпитализации принимали эти препараты [4]. Поэтому частота применения b-АБ у пациентов с ИБС и сопутствующей ХОБЛ колеблется от 2 до 77% [3]. Установлено, что применение кардиоселективных b-АБ в дозировках, составляющих 25-50% от рекомендуемых максимальных доз, способствует снижению госпитальной и отдаленной смертности, а также не вызывает уменьшения показателя ОФВ1 [9]. Поскольку в наше исследование включались пациенты с ранее установленной ХОБЛ, препараты b-АБ применялись лишь в 17,3% случаев. Они в основном назначались в связи с возникновением ОКС и/или ОИМ и при наличии тахиаритмий, требующих контроля синусового ритма и/или частоты сердечных сокращений. Важным аспектом исследований последних лет является доказанное повышение уровня ТнТ в крови даже при стабильном течении ХОБЛ и у пациентов, не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе [11, 12]. Также показано, что при обострении ХОБЛ уровни ТнТ в крови повышаются более значительно, чем при стабильном течении заболевания [14]. Нами установлено, что в случае развития ОИМ уровень ТнТ у пациентов с обострением ХОБЛ при госпитализации достоверно выше, чем у лиц без обострения. При этом выявлена категория пациентов с обострением ХОБЛ, у которых уровень ТнТ не превышал диагностического порога ОИМ и соответствовал диапазону «некроза миокарда» - 0,1-0,3 нг/мл. Несмотря на то что патофизиологические механизмы этого явления полностью не установлены, вовлеченность сердца в патологический процесс может оказаться важным предиктором неблагоприятного прогноза у пациентов с ХОБЛ [13]. По данным M.Orde [16], потенциальными механизмами повышения ТнТ в крови у больных ХОБЛ, возможно, является развитие некроза или воспаление миокарда правого желудочка, что вызвано нарастающим растяжением и напряжением правого желудочка вследствие легочной АГ. Доказано, что наличие и частое повторение обострений ХОБЛ, требующих госпитализации, являются важными предикторами неблагоприятного прогноза [3, 6, 11, 13, 15]. Так, в когортном исследовании, проведенном S.Suissa и соавт. [15], с участием более 73 тыс. пациентов с ХОБЛ показано, что повторение обострений заболевания является причиной 50% смертности за 3,6 года, 75% смертности - за 7,7 года и 95% смертности - за 17 лет. Кроме того, средний срок от первого обострения ХОБЛ до второго обострения, требующего госпитализации, составил 5 лет, а между 9 и 10-м обострениями ХОБЛ - менее 4 мес. Нами также показано, что развитие ОИМ у пациентов, госпитализированных по поводу ОКС, ассоциируется с частыми обострениями ХОБЛ за последние 12 мес до госпитализации. Заключение Таким образом, наличие обострений ХОБЛ остается важным предиктором, определяющим прогноз у пациентов с коморбидной ИБС. Определение уровня ТнТ в крови у этих больных является информативным маркером кардиопульмональных взаимоотношений. Проведение спирометрического исследования с целью уточнения диагноза ХОБЛ и оценки ее тяжести, а также при выборе рациональной медикаментозной терапии и определении кардиоваскулярного прогноза - ключевой момент у пациентов с ОКС и/или ОИМ. Развитие ОИМ часто ассоциируется с обострением сопутствующей ХОБЛ у больных, госпитализированных по поводу ОКС, и при этом преимущественно выявляются легкая и среднетяжелая стадии ХОБЛ. Выявлено, что у больных с ОИМ и при обострении ХОБЛ высокие уровни ТнТ в крови ассоциируются с низкими спирометрическими показателями. Среди факторов, неблагоприятно влияющих на исходы ОКС, также следует отметить необоснованное ограничение использования b-АБ и/или назначение их в неадекватных дозах. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
×

About the authors

Bahram H. Iskenderov

Penza Institute for Advanced Medical Education - branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: iskenderovbg@mail.ru
D. Sci. (Med.), Professor, Professor of the Department of Therapy, Cardiology, Functional Diagnostics and Rheumatology 8A, Stasova st., Penza, 440060, Russian Federation

Natalya V. Berenshtein

Penza Institute for Advanced Medical Education - branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Therapy, Cardiology, Functional Diagnostics and Rheumatology 8A, Stasova st., Penza, 440060, Russian Federation

Tatyana V. Lokhina

Penza Institute for Advanced Medical Education - branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

D. Sci. (Med.), Head of the Department of Therapy, Cardiology, Functional Diagnostics and Rheumatology 8A, Stasova st., Penza, 440060, Russian Federation

Marina G. Ivanchukova

Penza Institute for Advanced Medical Education - branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Graduate student of the Department of Therapy, Cardiology, Functional Diagnostics and Rheumatology 8A, Stasova st., Penza, 440060, Russian Federation

References

  1. Campo G, Pavasini R, Malagu M et al. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017. Available at: http: //www.goldcopd.org
  2. Айсанов З.Р., Авдеев С.Н., Архипов В.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких: алгоритм принятия клинических решений. Пульмонология. 2017; 1: 3-20.
  3. Laratta C.R, van Eeden S. Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: Cardiovascular Links. Review Article. BioMed Res Int 2014; 11: 528789.
  4. Stefan M.S, Bannuru R.R, Lessard D et al. The Impact of COPD on management and outcomes of patients hospitalized with acute myocardial infarction. A 10-year retrospective observational study. Chest 2012; 141 (6): 1441-8.
  5. Agarwal M, Agrawal S, Garg L et al. Effect of chronic obstructive pulmonary disease on in-hospital mortality and clinical outcomes after ST-segment elevation myocardial infarction. Am J Cardiol 2017; 119 (10): 1555-9.
  6. McAllister D.A, Maclay J.D, Mills N.L et al. Diagnosis of myocardial infarction following hospitalization for exacerbation of COPD. Eur Respir J 2012; 39: 1097-103.
  7. Almagro P, Lapuente A, Pareja J et al. Underdiagnosis and prognosis of chronic obstructive pulmonary disease after percutaneous coronary intervention: a prospective study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015; 10 (1): 1353-61.
  8. Hadi H.A.R, Zubaid M, Wael A.M et al. Prevalence and prognosis of chronic obstructive pulmonary disease among 8167 Middle Eastern patients with acute coronary syndrome. Clin Cardiol 2010; 33 (4): 228-35.
  9. Chapman A.R, Lee K.K, McAllister D.A et al. Association of high-sensitivity cardiac troponin I concentration with cardiac outcomes in patients with suspected acute coronary syndrome. JAMA 2017; 318: 1913-24.
  10. Thygesen K, Alpert J.S, White H.D et al. On behalf of the Joint ESC/ACC/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J 2007; 28 (20): 2525-38.
  11. Soyseth V, Bhatnagar R, Holmedahl N.H et al. Acute exacerbation of COPD is associated with fourfold elevation of cardiac troponin T. Heart 2013; 99: 122-6.
  12. Neukamm A, Einvik G, Didrik Hoiseth A et al. The prognostic value of measurement of high-sensitive cardiac troponin T for mortality in a cohort of stable chronic obstructive pulmonary disease patients. BMC Pulm Med 2016; 16: 164.
  13. Chang C.L, Robinson S.C, Mills G.D et al. Biochemical markers of cardiac dysfunction predict mortality in acute exacerbations of COPD. Thorax 2011; 66: 764-8.
  14. Adamson Ph.D, Anderson J.A, Brook R. et al. Cardiac troponin I and cardiovascular risk in patients with chronic obstructive pulmonary disease. JACC 2018; 72: 1126-37.
  15. Suissa S, Dell'Aniello S, Ernst P. Long-term natural history of chronic obstructive pulmonary disease: severe exacerbations and mortality. Thorax 2012; 67 (11): 957-63.
  16. Orde M.M. Raised troponin levels in COPD: a possible mechanism. Heart 2013; 99: 894.

Copyright (c) 2019 Iskenderov B.H., Berenshtein N.V., Lokhina T.V., Ivanchukova M.G.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies