Predictors of repeat myocardial revascularization for the long-term after percutaneous coronary interventions in patients with combination of coronary artery disease and chronic obstructive pulmonary disease

Full Text

Введение Широкое внедрение технологий реваскуляризации миокарда (РМ) обеспечило улучшение прогноза у коронарных больных, а современная медикаментозная терапия позволила снизить негативные эффекты известных факторов риска атеросклероза. Эти изменения в лечении снизили актуальность устоявшихся ранее представлений о прогнозе у коронарных больных, в том числе у перенесших острый коронарный синдром (ОКС). С другой стороны, в наши дни пациент с ишемической болезнью сердца (ИБС) обычно страдает несколькими хроническими заболеваниями, самыми частыми среди которых являются артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), хроническая болезнь почек (ХБП), а также хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Хорошо известно, что СД и ХБП приводят не только к увеличению частоты сердечно-сосудистых катастроф, но и сопровождаются ухудшением отдаленных результатов РМ, во многом обесценивая ее результаты [1, 2]. Значительно меньше данных имеется об отдаленных результатах чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) у больных ХОБЛ, причем во многих публикациях ХОБЛ верифицирована лишь по данным анамнеза и медицинской документации, и никаких дополнительных характеристик самой ХОБЛ не приводится [3, 4]. В связи с этим представляет несомненную актуальность оценка влияния сопутствующей ХОБЛ на отдаленные результаты РМ, с учетом степени тяжести заболевания и частоты обострений. Материалы и методы В проспективное клиническое исследование вошли 646 пациентов с ИБС, которым было проведено ЧКВ с имплантацией коронарных стентов. Отбор пациентов проводили в 2012-2014 гг. в Центре грудной хирургии г. Краснодара в соответствии с критериями включения и исключения. Критерии включения: возраст не моложе 40 лет; статус активного курения на момент госпитализации в клинику либо прекращение курения не более чем за год до включения в исследование; индекс курения 10 пачка-лет и более; стабильная стенокардия напряжения, либо острый инфаркт миокарда, либо нестабильная стенокардия; ЧКВ с имплантацией стента по поводу острых или хронических форм ИБС; информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: анамнез РМ; клапанные пороки сердца при показаниях к хирургическому лечению; фракция выброса левого желудочка менее 35% к концу 1-й недели после РМ; скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин/м2; резистентная АГ; патология нижних конечностей, не позволяющая выполнить нагрузочный тест; заболевания легких, помимо ХОБЛ; онкологические заболевания; системные заболевания соединительной ткани; осложнения, сопровождающие выполнение ЧКВ: no-reflow, перфорация, разрыв либо диссекция коронарной артерии (КА); невозможность по каким-либо причинам приема назначенных лечащим врачом лекарственных препаратов. На основе перечисленных критериев были последовательно отобраны 1083 больных с острыми и хроническими формами ИБС. Всем пациентам выполняли спирографию с помощью спирографа SpirovitSP-1 фирмы Schiller (Швейцария) согласно рекомендациям американского торакального общества (2005 г.). При хронических формах ИБС спирографию проводили до ЧКВ, при острых формах ИБС - на 7-9-е сутки от момента поступления в клинику. В тех случаях, когда соотношение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) было менее 0,70, проводили бронходилатационный тест с 400 мкг сальбутамола. Диагноз ХОБЛ устанавливали по спирографическим критериям Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ (GOLD) 2011 г., в соответствии с которыми соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ через 15-30 мин после ингаляции бронхолитика должно составлять менее 0,70. Степень тяжести ХОБЛ устанавливали по значению ОФВ1 [5]. На основании результатов спирографии ХОБЛ была выявлена у 261 больного, из них в проспективное исследование вошли 254 (по поводу ОКС в группе ХОБЛ выполнены 46,9% вмешательств, остальные ЧКВ - плановые). Из числа остальных 822 больных, у которых не было ХОБЛ, для уменьшения дисбаланса в размере групп с помощью компьютерного генератора случайных чисел (четные/нечетные) была сформирована контрольная группа (n=392) для проспективного наблюдения (в группе 44,9% ЧКВ были выполнены по поводу ОКС, остальные плановые). Согласно определению обострения ХОБЛ, которое изложено в GOLD [5], определяли число обострений ХОБЛ за год, предшествующий включению в исследование. В случаях, когда количество обострений за этот год было 2 и более, констатировали частые обострения (ЧОБ). Всем больным выполняли эхокардиографию с помощью аппаратов Siemens (Германия) и Sonos-7500 (Нидерланды) по общепринятой стандартной методике в М и В-режимах согласно рекомендациям Американского общества эхокардиографии (2005 г.) [6]. Плановую либо ургентную коронароангиографию (КАГ) проводили на ангиографической установке AXIOM (Siemens, Германия) по стандартной методике М. Judkins. Регистрировали количество гемодинамически значимых стенозов основных ветвей КА (50% диаметра сосуда и более) и количество стенозов в основных ветвях КА. Количество баллов по шкале SYNTAX определяли при помощи онлайн-калькулятора (http://www.syntaxscore.com). Измерение лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) выполняли с помощью ультразвукового аппарата Sonos-7500 фирмы Phillips (Нидерланды) и пневмоманжеты с манометром. Концентрацию С-реактивного белка (СРБ) в плазме крови определяли больным ХОБЛ вне обострения (у больных, поступивших с ОКС - через 1 мес после выписки из клиники, у больных с хронической ИБС - до выполнения ЧКВ) с помощью метода высокочувствительной иммунотурбидиметрии с латексным усилением. У больных с хронической ИБС среднее количество имплантированных стентов в основной группе составило 1,4, а в контрольной - 1,3. У перенесших ОКС - соответственно, 1,14 и 1,07. Стенты с лекарственным покрытием были установлены у 26,1% больных в группе ХОБЛ и у 25,5% больных в контрольной группе. При выписке из клиники всем больным была назначена терапия для улучшения прогноза ИБС: статины, антиагреганты, по показаниям - блокаторы ренин-ангиотензиновой системы и b-адреноблокаторы. В основной группе после консультации пульмонолога была назначена терапия ХОБЛ. Учитывали все случаи повторной незапланированной РМ, не связанной с ОКС, и время до ее выполнения, измеренное в месяцах. Длительность наблюдения - до 3 лет. Протокол исследования получил одобрение локального этического комитета. Статистический анализ был выполнен с применением пакетов прикладных программ Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). В зависимости от характера распределения значений переменных для описания данных применяли либо среднее арифметическое M и стандартное отклонение SD, либо медиану Me и интерквартильный размах (Q1; Q3). Для клинически значимых эффектов рассчитывали относительный риск (ОР) и 95% доверительный интервал (ДИ) для него. Для межгрупповых сравнений применяли критерии Манна-Уитни, Фишера и хи-квадрат. Для сравнения времени до выполнения повторной РМ применяли метод Каплана-Майера. Для выявления предикторов повторной РМ применяли регрессию Кокса с пошаговым включением переменных в модель при уровне значимости менее 0,1. В остальных случаях критическим значением уровня значимости p считали 0,05. Результаты и обсуждение Исходные клинические данные больных по группам, а также результаты лабораторных и инструментальных исследований представлены в табл. 1. Примечание. ЛПНП - липопротеиды низкой плотности, ЛПВП - липопротеиды высокой плотности. При сравнении групп по основным факторам риска атеросклеротических заболеваний не было обнаружено статистически значимых различий, за исключением небольшой разницы в возрасте, которая тем не менее была статистически значимой: больные с сочетанием ИБС и ХОБЛ оказались в среднем на 1,7 года старше, чем больные контрольной группы. Кроме того, анализ КАГ показал, что ХОБЛ связана с увеличением количества баллов по шкале SYNTAX и количества стенозов основных ветвей КА. Впрочем, несмотря на различия по баллам шкалы SYNTAX, больные обеих групп все же относились к одной и той же градации риска, определяемой по этой шкале (нижний терциль, SYNTAX£22) [7]. Медиана длительности наблюдения составляла 21 мес. Через 1 год после выписки из клиники статины в группе ХОБЛ принимали 64,6% больных, двойную антитромбоцитарную терапию при имплантации стента с лекарственным покрытием - 91,7%, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента либо блокаторы рецепторов ангиотензина - 70,1%, b-адреноблокаторы - 52,0%. В контрольной группе перечисленные классы лекарств принимали соответственно 66,1, 90,6, 66,8 и 59,9% (статистически значимых различий между группами не было). К этому моменту препараты для лечения ХОБЛ принимали лишь136 (53,5%) человек. Поскольку между группами отмечалась разница по возрасту, считающемуся фактором риска атеросклеротических заболеваний, с помощью прямой стандартизации была введена поправка на возраст. С учетом этого абсолютные и относительные частоты повторной РМ в основной и контрольной группе приведены в табл. 2. Повторная РМ в обеих группах проводилась посредством ЧКВ гораздо чаще, чем коронарное шунтирование (КШ). ОР повторной РМ при наличии сопутствующей ХОБЛ составил 1,46 (95% ДИ 1,03-2,06), для повторного ЧКВ - 1,62 (95% ДИ 1,03-2,32). При сравнении кривых Каплана-Майера (рис. 1), отражающих время до выполнения повторной РМ, были выявлены значительные различия между группами (p<0,001). Для больных, ранжированных по 4 степеням тяжести ХОБЛ, раздельно оценивали частоту повторной РМ. Чаще всего необходимость в повторной РМ возникала у больных с ХОБЛ 2 и 3-й степени тяжести, в то время как у больных ХОБЛ 1 и 4-й степени тяжести повторную РМ выполняли гораздо реже - различия на уровне статистической тенденции, p=0,078 (рис. 2). Для оценки влияния ЧОБ ХОБЛ на риск повторной РМ в отдаленном периоде после выполненного ЧКВ группу больных ХОБЛ разделили на две подгруппы в зависимости от частоты обострений: 2 обострения в год и более (n=54) и менее 2 обострений в год (n=200). Повторная РМ была выполнена у 38,9% больных с ЧОБ ХОБЛ в анамнезе и у 16,5% больных без ЧОБ (ОР 2,36; 95% ДИ 1,49-3,72). Расхождение кривых Каплана-Майера, отражающих время до повторной РМ, с высокой статистической значимостью (p<0,001) продемонстрировало более раннее выполнение РМ больным с ЧОБ ХОБЛ (рис. 3). Для выявления факторов, связанных с риском повторной РМ, проводили пошаговое включение переменных в регрессионную модель Кокса из числа потенциальных предикторов (возраст, количество стенозов основных ветвей КА, количество гемодинамически значимых стенозов КА, ОФВ1, СРБ, СД, ЧОБ ХОБЛ в анамнезе и др.), которые были связаны с наступлением повторной РМ. В модель вошли 5 переменных (табл. 3). Основание для незапланированной повторной РМ, не связанной с ОКС, в отдаленном периоде после выполнения ЧКВ может возникать в результате двух основных процессов: рестенозирование стента и прогрессирование коронарного атеросклероза, которые сопровождаются симптомами. В числе независимых факторов риска повторной РМ у больных ИБС и с сопутствующей ХОБЛ оказались две переменные, связанные с воспалительным ответом: ЧОБ ХОБЛ (2 и более за год, предшествующий включению в исследование) и уровень СРБ в крови, измеренный вне обострения ХОБЛ. Известно, что свойственный больным ХОБЛ патологический воспалительный ответ протекает не только локально - на уровне мелких бронхов и легких, но также способен повреждать артерии большого круга кровообращения [8, 9]. При обострениях ХОБЛ происходит нарастание в крови концентрации таких биологически активных соединений, как провоспалительные цитокины, лейкотриены, СРБ, фибриноген, а также активация лейкоцитов. Тяжелое обострение ХОБЛ может сопровождаться гипоксемией, ускоряющей развитие атеросклеротических повреждений сосудистой стенки [10]. У больных ХОБЛ описано влияние синтезируемых Т-клетками и макрофагами провоспалительных цитокинов на эндотелиальную функцию, что приводит к увеличению проницаемости эндотелия и системной эндотелиальной дисфункции [11]. Описанные патофизиологические процессы связаны с увеличением риска атеросклеротических поражений артериального русла. Результаты клинических исследований, в которых проводили оценку влияния ХОБЛ на риск повторной РМ отдельно от других неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, очень немногочисленны. Они все согласуются между собой в том, что риск повторной РМ у больных ХОБЛ действительно повышен, но оценки размеров этого эффекта существенно различаются: приводятся значения ОР повторной РМ от 1,03 до 1,22 [12-14], причем такие величины ОР обнаружены в исследованиях, где группы больных ХОБЛ формировали на основании данных медицинской документации и анамнеза. В исследованиях такого дизайна происходит неизбежное занижение ОР повторной РМ по крайней мере по двум причинам. Во-первых, в контрольную группу попадает большое число больных с недиагностированной ХОБЛ. В нашем исследовании лишь у 15% больных ХОБЛ этот диагноз был установлен ранее, причем даже при крайне тяжелой ХОБЛ - только у 44,4%. Соответственно, в отсутствие спирографической верификации диагноза 55,6% больных крайне тяжелой ХОБЛ попали бы в контрольную, а не в основную группу. В случаях более легкой ХОБЛ частота таких ошибок еще выше. Во-вторых, основная масса больных ХОБЛ с ранее установленным диагнозом имеют заболевание тяжелой и крайне тяжелой степени. Такие больные часто страдают одышкой, связанной с выраженной легочной гиперинфляцией и тяжелой бронхиальной обструкцией [15], и можно полагать, что они подвергаются РМ существенно реже, чем менее тяжелые больные ХОБЛ, именно в силу маскирующего эффекта одышки на клинические проявления ишемии миокарда. В нашем исследовании максимальная частота повторной РМ была зарегистрирована у больных ХОБЛ 2-й степени тяжести (29,1%), минимальная - у больных 1 и 4-й степеней тяжести (соответственно, 14,4 и 16,7%). Заключение У больных с острыми и хроническими формами ИБС после проведения ЧКВ ХОБЛ является значимым фактором риска повторной незапланированной РМ и приводит к более раннему ее выполнению. Наиболее высокий риск повторной РМ отмечается у больных с ХОБЛ с ЧОБ. Таким образом, у больных ИБС коморбидную ХОБЛ следует принимать во внимание как фактор, способный снизить в долговременном аспекте ожидаемый эффект от эндоваскулярной РМ. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Vitalii K. Zafiraki

Kuban State Medical University

Email: vzaphir@mail.ru
D. Sci. (Med.) Krasnodar, Russia

Konstantin V. Skaletsky

Scientific Research Institution - Ochapovsky Regional Clinical Hospital №1

Cand. Sci. (Med.) Krasnodar, Russia

Elena D. Kosmacheva

Kuban State Medical University; Scientific Research Institution - Ochapovsky Regional Clinical Hospital №1

D. Sci. (Med.) Krasnodar, Russia

References

Supplementary files