A rare case of transthyretine amyloidosis with heart damage and widespread systemic manifestations

Abstract


The article describes the rare clinical case of transthyretine amyloidosis in young patient, manifested by heart rhythm disturbances and biventricular heart failure.

Full Text

Введение Амилоидоз - это заболевание, при котором в органах и тканях происходит отложение амилоида - особого патологического белка фибриллярной структуры. В зависимости от вида белка, формирующего амилоид, выделяют несколько форм заболевания [1]. Сердце наиболее часто поражается при первичном AL-амилоидозе, в этом случае амилоид представлен легкими цепями иммуноглобулинов [2]. Вовлечение сердца в патологический процесс встречается также при транстиретиновом амилоидозе (ТТА), имеющем такие формы, как сенильный кардиальный амилоидоз, системный семейный амилоидоз и др. [3]. При ТТА субстратом для образования амилоида является белок транстиретин, который присутствует в человеческом организме в нормальных условиях и отвечает за транспорт транстиретина в ткани из печени, где он преимущественно образуется. При определенных условиях транстиретин способен к агрегации и образованию нитей амилоида, которые откладываются в органах и тканях, оказывая повреждающее и токсическое действие. Помимо сердца для ТТА характерна прогрессирующая периферическая нейропатия, реже - поражение других органов. Существуют 2 основные формы ТТА: мутантная форма и «дикий» тип. В настоящее время описано более 60 мутаций транстиретина, которые определяют клиническую картину заболевания [3]. Амилоидная инфильтрация сердца при ТТА приводит к утолщению стенок миокарда, нарушению его расслабления и развитию рестриктивной кардиомиопатии. Клинические проявления характеризуются бивентрикулярной хронической сердечной недостаточностью (ХСН), нарушениями ритма и проводимости [4]. Амилоидная периферическая нейропатия при ТТА является симметричной, восходящей (аксональный тип) и нередко сочетается с автономной нейропатией, которая протекает с явлениями ортостатической гипотензии и синкопальными состояниями [3]. Прогноз ТТА определяется вовлечением сердца, однако если при AL-амилоидозе медиана выживаемости от начала клинических проявлений ХСН составляет 5-6 мес [5], то при ТТА - 60-75 мес [6, 7]. Важно отметить, что у половины больных с ТТА наблюдается карпальный туннельный синдром, связанный с отложением амилоида в синовиальных оболочках суставов и сухожилиях кистей, причем эти проявления предшествуют развитию амилоидной кардиомиопатии за 8-10 лет [8]. Диагноз ТТА подтверждается с помощью гистологического (окраска биоптата конго красным, тио-флавином) и иммуногистохимического методов. Из неинвазивных методов используются эхокардиография, магнитно-резонансная томография, сцинтиграфия миокарда [3]. В последние годы в лечении ТТА появились обнадеживающие результаты, связанные с применением новых фармакологических средств [9-12], а также - трансплантации печени и сердца [13-17]. Ранняя диагностика заболевания и своевременно начатое лечение могут стабилизировать патологический процесс. Описание клинического случая Приводим наблюдавшийся в нашей практике случай ТТА с множественными системными поражениями, включая сердце. Пациент 46 лет поступил в клинику с жалобами на одышку при небольших физических нагрузках (ходьба на расстояние 20-50 м), приступы удушья в покое в горизонтальном положении тела, выраженную общую слабость, быструю утомляемость, периодически появляющиеся геморрагические высыпания вокруг глаз и на теле, особенно в области шеи, неинтенсивный кожный зуд. При опросе по системам и органам удалось выяснить, что по утрам беспокоит кашель с периодическим отхождением вязкой желто-зеленой мокроты в небольшом количестве; отмечает сухость и периодически появляющуюся горечь во рту, изжогу, вздутие живота, склонность к запорам. Из анамнеза известно, что в течение года отмечалось появление немотивированной слабости, похудел на 10 кг. Полгода назад стал отмечать периодическое появление геморрагических высыпаний на коже лица, шеи, подмышечных впадинах, по поводу чего к врачам не обращался. За 2 мес до настоящей госпитализации появились одышка при физических нагрузках, отеки голеней и стоп. В связи с внезапно развившимся ночью приступом удушья был госпитализирован в больницу по месту жительства, где было выявлено трепетание предсердий (ТП). При обследовании данных за ишемическую болезнь сердца и гипертоническую болезнь не получено. Была выполнена эхокардиография (ЭхоКГ): аорта на уровне синусов 34 мм, в восходящем отделе 33 мм, межжелудочковая перегородка 16 мм, задняя стенка левого желудочка (ЛЖ) 13 мм, конечно-диастолический объем ЛЖ 36 мл, конечно-систолический объем ЛЖ 18 мл, ударный объем 18 мл, фракция выброса (Симпсон) 50%, объем левого предсердия (ЛП) 68 мл, объем правого предсердия (ПП) 63 мл, митральная недостаточность 2-й степени, трикуспидальная недостаточность 3-й степени. Состояние было расценено как бивентрикулярная ХСН на фоне тахисистолической формы ТП, рекомендовано выполнение радиочастотной абляции (РЧА). После выписки у пациента сохранялись жалобы на одышку при умеренных физических нагрузках, отеки обеих голеней. Для выполнения РЧА пациент был госпитализирован в аритмологическое отделение ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова». Из анамнеза жизни известно, что курил в течение многих лет, употреблял алкоголь в избыточном количестве, не женат, о заболеваниях ближайших родственников ничего не знает. При поступлении в клинику по объективным данным состояние пациента расценено как средней степени тяжести. Пациент астенического телосложения, имеет место дефицит массы тела. Кожные покровы с диффузной гиперпигментацией, нормальной влажности, акроцианоз, наблюдаются геморрагические высыпания в области шеи и плечевого пояса, определяются набухшие шейные вены. Пульс 100 ударов в 1 мин, аритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения. Артериальное давление на обеих руках 90/60 мм рт. ст. Тоны сердца риглушены, систолический шум над мечевидным отростком. В легких - дыхание жесткое, хрипы не выслушиваются. Язык увеличен в объеме, с отпечатками зубов, имеется грязно-желтый налет. Живот увеличен в объеме за счет асцита, при пальпации мягкий, безболезненный. Печень на 3 см выступает из-под края реберной дуги, плотная, край острый. Пальпируется нижний полюс селезенки, край плотный, безболезненный. Поколачивание по поясничной области безболезненное, почки не пальпируются. На электрокардиограмме (ЭКГ), снятой в момент госпитализации: ТП с частотой желудочковых ответов 78 в 1 мин, сниженный вольтаж комплексов QRS во всех отведениях. В анализах крови - гемоглобин (115 г/л), лейкоцитоз (14,6×109/л), тромбоциты (264×109/л); гипопротеинемия (54 г/л), повышение печеночных ферментов (аланинаминотрансфераза 211 Е/л, аспартатаминотрансфераза 149 Е/л), билирубина (20 мкмоль/л), щелочной фосфатазы (312 Е/л), g-глутамилтранспептидазы (227 Е/л), протромбинового индекса (44%), креатинина (120 мкмоль/л), мочевины (13 ммоль/л); скорость клубочковой фильтрации (60 мл/мин). В общем анализе мочи: лейкоцитурия (20/мкл), гематурия (56/мкл), протеинурия (1,34 г/л). Суточная потеря белка 3,5 г/сут. На следующий день после госпитализации выполнена РЧА кавотрикуспидального истмуса, ритм восстановить не удалось. Синусовый ритм восстановлен с помощью электроимпульсной терапии (рис. 1). На 2-е сутки после оперативного лечения пациент отметил резкое ухудшение самочувствия, выражающееся в нарастании одышки, отеков на фоне выраженной гипотензии, в связи с чем был переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии. На рентгенограмме грудной полости, сидя справа, нечеткий контур диафрагмы, затемнен синус - возможно наличие жидкости в плевральной полости, слева в нижних отделах понижена воздушность, но отчетливо инфильтративных изменений не выявлено, синус свободен. В остальных отделах легочные поля воздушны. Тень сердца не смещена, сглажена левая дуга за счет выбухания легочной артерии, расширены левые отделы. По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости и почек - эхографические признаки диффузных изменений печени (структура неоднородная, мелкозернистая, эхогенность повышена умеренно, размеры 150×60 см), поджелудочной железы (структура неоднородная, мелкозернистая, эхогенность чуть выше печени), утолщение стенки и деформация желчного пузыря, значительное количество жидкости в брюшной полости вокруг печени, селезенки, в боковых каналах, малом тазе; эхографические признаки диффузных изменений почек. Размеры селезенки 106×45 см. При фиброгастродуоденоскопии выявлены недостаточность кардии, язвенная болезнь желудка - язва задней стенки желудка; рубцово-язвенный стеноз пилоробульбарного отдела; эрозивно-геморрагический гастродуоденит, обострение. По данным ЭхоКГ (рис. 2): ЛЖ уменьшен в размерах (конечно-диастолический размер 37 мм, конечно-систолический размер 28 мм, конечно-диастолический объем 50 мл, конечно-систолический объем 25 мл), концентрическая гипертрофия ЛЖ (межжелудочковая перегородка 15 мм, задняя стенка ЛЖ 16 мм), диффузная гипокинезия миокарда, фракция выброса 50%, увеличение ЛП (46 мм, индекс ЛП 27), митральная регургитация 1-2-й степени, ПП расширено (51×64 мм), стенки ПЖ утолщены (размер 25 мм), трикуспидальная недостаточность 3-й степени, давление в легочной артерии не повышено, рестриктивный тип диастоличсекой дисфункции, расхождение листков перикарда за ПП 5 мм. На фоне диуретической терапии и инотропной поддержки отмечались некоторая положительная динамика, уменьшение отеков и одышки. Для дальнейшего обследования и лечения пациент был переведен в кардиологическое отделение. Учитывая системность клинических проявлений - тяжелая бивентрикулярная ХСН, ТП, устойчивое к РЧА, признаки поражения печени (печеночно-клеточная недостаточность с признаками цитолиза) и почек (нефротический синдром, гематурия), кожи (сыпь геморрагического характера), макроглоссия, а также данные ЭКГ (существенное снижение вольтажа, рубцово-подобные изменения) и главным образом - результаты ЭхоКГ (утолщение стенок ЛЖ и ПЖ с уменьшением полости ЛЖ, увеличение размеров предсердий, рестриктивный тип наполнения желудочков) - был заподозрен первичный системный амилоидоз с поражением сердца. В связи с этим больному была выполнена биопсия миокарда, результаты которой оценивались в НИИ патоморфологии ФГБУ «НМИЦ им. В.А.Алмазова» профессором Л.Б.Митрофановой. Использовались окраски гематоксилин-эозином, конго красным, ШИК-реакция, окраска по Ван Гизону. Результаты гистологического исследования (рис. 3): неравномерная гипертрофия мышечных волокон, умеренная дистрофия-дегенерация кардиомиоцитов без явных некрозов, отложения белковых депозитов под эндокардом, периваскулярно, перимускулярно во всех биоптатах. Белок имеет кирпично-красное окрашивание при окраске конго красным и яблочно-зеленое свечение при поляризационной микроскопии. По данным гистохимического исследования λk-легких целей не выявлено, установлен диагноз транстеритинового амилоидоза. Генотипирование не выполнялось. На фоне проводимой терапии у больного сохранялись отечный синдром в виде периферических отеков, гидроторакса и асцита, явления почечной и печеночной недостаточности, нарастала потеря массы тела. В связи с выраженной ортостатической гипотензией и пресинкопальными состояниями консультирован неврологом, установлен диагноз периферической полинейропатии, автономной нейропатии вследствие основного заболевания. Проводились массивная мочегонная терапия на фоне инотропной поддержки, инфузии альбумина, парентеральное питание; были добавлены глюкокортикоиды, на фоне которых наблюдалось кратковременное улучшение: стабилизация артериального давления на уровне 90-100/70 мм рт. ст., увеличение диуреза, уменьшение отечного синдрома и одышки. Обсуждался вопрос об ультрафильтрации, однако, учитывая нефротический синдром, от проведения ультрафильтрации отказались. В связи с тяжестью состояния больного вопрос о химиотерапии и трансплантации органов не стоял. В последующем рецидивировали пароксизмы ТП, на фоне которых наросли явления ХСН, почечной и печеночной недостаточности и через 7 нед после поступления на фоне полиорганной недостаточности развилась асистолия и констатирована биологическая смерть. Клинический диагноз. Основной: системный (транстиретиновый) амилоидоз с поражением сердца, почек, печени, селезенки, языка, надпочечников (последнее предполагалось в связи с гиперпигментацией кожи и выраженной гипотензией), периферической и автономной нервной системы. Осложнение: ХСН IV функционального класса, III стадии. Персистирующая форма ТП, РЧА, повторная электроимпульсная терапия. Сопутствующий: язвенная болезнь желудка, обострение. Язва желудка. Эрозивный гастродуоденит. Рубцово-язвенный стеноз пилоробульбарного отдела. Хроническая обструктивная болезнь легких. Хронический бронхит, вне обострения, ремиссия. Хронический панкреатит, вне обострения. По результатам патологоанатомического исследования выявлялись массивные отложения амилоида в сердце (рис. 4), печени (рис. 5), почках (рис. 6), селезенке, языке, тонком и толстом кишечнике и был установлен следующий диагноз: • Основной - ТТА (гистологическое исследование) с поражением сердца, почек, печени, селезенки, языка, тонкой и толстой кишки. • Осложнение - истощение: толщина подкожной жировой клетчатки на передней брюшной стенке 1 см, атрофия скелетных мышц. Отеки мягких тканей нижних конечностей. Гидроторакс: справа и слева по 100 мл. Асцит 2500 мл. Резко выраженная паренхиматозная дистрофия внутренних органов. Отек легких. Отек головного мозга. • Сопутствующий - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки - хроническая рубцующаяся язва луковицы двенадцатиперстной кишки. Хронический панкреатит: солитарные кисты (1,5 и 2 см в диаметре), фиброз и атрофия ткани поджелудочной железы. Атеросклероз аорты, коронарных, церебральных, почечных артерий. Заключение Таким образом, у больного наблюдались выраженные системные проявления амилоидоза с поражением сердца, и на момент поступления в кардиологическое отделение ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова» диагноз не вызывал больших трудностей. На наш взгляд, и во время первой госпитализации по поводу ТП докторам следовало обратить внимание на данные ЭхоКГ, при которой у пациента при отсутствии в анамнезе гипертонической болезни выявлялись признаки значительного утолщения стенок ЛЖ (а как оказалось при обследовании через 2 нед - и утолщение стенок ПЖ), уменьшение полости ЛЖ, увеличение обоих предсердий, рестриктивный тип наполнения желудочков и при этом на ЭКГ не было признаков гипертрофии ЛЖ, но отмечался низкий вольтаж зубцов. Судя по имеющимся системным проявлениям, которые выявлялись через 2 нед после первой госпитализации, последние, очевидно, имели место и ранее, но были объяснены ХСН. Хотя такие жалобы, как геморрагическая сыпь, макроглоссия, спленомегалия, нефротический синдром, требовали другой интерпретации. Наджелудочковые нарушения ритма нередко встречаются при амилоидном поражении сердца, что объясняется изменением размеров и структуры предсердий, и усугубляют течение ХСН, которая развивается вследствие вторичной рестриктивной кардиомиопатии. Явления периферической нейропатии, характерные для ТТА, у данного больного были выражены умеренно, а вот системная и ортостатическая гипотензия, развивающиеся вследствие автономной нейропатии, были представлены. Выраженная гипотензия препятствовала использованию всего спектра медикаментозной терапии ХСН и ухудшила прогноз болезни. Вместе с тем ранняя диагностика системного амилоидоза дает пациентам шанс получить современные методы лечения заболевания и продлить жизнь.

About the authors

S. A Boldueva

I.I.Mechnikov North-West State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: svetlanaboldueva@mail.ru
191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41

M. V Samokhvalova

I.I.Mechnikov North-West State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41

A. D Khomulo

I.I.Mechnikov North-West State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41

V. V Zaitsev

V.A.Almazov National Medical Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

197341, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akkuratova, d. 2

V. A Marinin

I.I.Mechnikov North-West State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41

S. A Vinnichuk

I.I.Mechnikov North-West State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41

References

  1. Шилов Е.М. Нефрология. 2-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010; с. 352-70
  2. Лутай М.И. и др. Амилоидоз сердца: трудный диагноз. Здоровая Украина. 2012; с. 34-7
  3. Diagnosis, Prognosis, and Therapy of Transthyretin Amyloidosis. J Am Coll Cardiol 2015; 66 (21): 2451-66.
  4. Болдуева С.А., Самохвалова М.В., Богданова Е.В., Соловьева Т.C. Первичный системный амилоидоз с поражением сердца и коронарных артерий. Кардиология. 2010; 6: 92-4
  5. Connors L.H, Prokaeva T, Lim A.et al. Cardiac amyloidosis in African Americans: comparison of clinical and laboratory features of transthyretin V122I amyloidosis and immunoglobulin light chain amyloidosis. Am Heart J 2009; 158: 607-14.
  6. Ng B, Connors L.H, Davidoff R. et al. Senile systemic amyloidosis presenting with heart failure: a comparison with light chain-associated amyloidosis. Arch Intern Med 2005;165: 1425-9.
  7. Ruberg F.L, Maurer M.S, Judge D.P et al. Prospective evaluation of the morbidity and mortality of wild-type and V122I mutant transthyretin amyloid cardiomyopathy: the Transthyretin Amyloidosis Cardiac Study (TRACS). Am Heart J 2012; 164: 222-8.e1.
  8. Sekijima Y, Uchiyama S, Tojo K. et al. High prevalence of wild-type transthyretin deposition in patients with idiopathic carpal tunnel syndrome: a common cause of carpal tunnel syndrome in the elderly. Hum Pathol 2011;42: 1785-91.
  9. Ackermann E.J, Guo S, Booten S. et al. Clinical development of an antisense therapy for the treatment of transthyretin-associated polyneuropathy. Amyloid 2012; 19 (Suppl. 1): 43-4.
  10. Maurer M.S, Grogan D.R, Judge D.P et al. Tafamidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy: effects on transthyretin stabilization and clinical outcomes. Circ Heart Fail 2015; 8: 519-26.
  11. Obici L, Cortese A, Lozza A. et al. Doxycycline plus tauroursodeoxycholic acid for transthyretin amyloidosis: a phase II study. Amyloid 2012; 19 (Suppl. 1): 34-6.
  12. Wu S.Y, Lopez-Berestein G, Calin G.A et al. RNAi therapies: drugging the undruggable. Sci Transl Med 2014; 6: 240ps7.
  13. Benson M.D. Liver transplantation and transthyretin amyloidosis. Muscle Nerve 2013; 47: 157-62.
  14. Carvalho A, Rocha A, Lobato L. Liver transplantation in transthyretin amyloidosis: issues and challenges. Liver Transpl 2015; 21: 282-92.
  15. Ericzon B.G, Wilczek H.E, Larsson M et al. Liver Transplantation for hereditary transthyretin amyloidosis: after 20 years still the best therapeutic alternative? Transplantation 2015;99: 1847-54.
  16. Maia L.F, Magalhes R, Freitas J et al. CNS involvement in V30M transthyretin amyloidosis: clinical, neuropathological and biochemical findings. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86: 159-67.
  17. Oshima T, Kawahara S, Ueda M. et al. Changes in pathological and biochemical findings of systemic tissue sites in familial amyloid polyneuropathy more than 10 years after liver transplantation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 740-6.

Statistics

Views

Abstract - 14

PDF (Russian) - 2

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2017 Boldueva S.A., Samokhvalova M.V., Khomulo A.D., Zaitsev V.V., Marinin V.A., Vinnichuk S.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies