Basic principles of antiplatelet therapy from the perspective of new recommendations

Abstract


In the presented review, some of the main points of the new European recommendations on the use of double antiplatelet therapy (DAT) and triple antithrombotic therapy in patients with coronary heart disease (CHD) with different approaches to its treatment (conservative, invasive and surgical) are outlined. The positions of acetylsalicylic acid (ASA) are designated as the primary basis of a prophylactic antiplatelet strategy. Attention is paid to a new risk stratification for the calculation of the duration of DAT, recommendations for the proper choice of receptor inhibitors for adenosine diphosphate type P2Y12, for switching between oral inhibitors of P2Y12 and for the duration of DAT in different forms of CHD. The review discusses adherence to therapy with ASA and DAT.

Full Text

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), как предполагается, к 2030 г. увеличится до 23,6 млн человек в год (данные Всемирной организации здравоохранения) [1]. Изменение образа жизни и модификация факторов риска (ФР) посредством немедикаментозных методов (правильного питания, повышения физической активности, отказа от курения) и лекарственных средств (статинов, антиагрегантов, антигипертензивных препаратов) является доступной и эффективной профилактической стратегией в снижении заболеваемости и смертности от ССЗ. В конце ХХ в. появились доказательства, что процессы формирования, роста и разрыва атеромы тесно связаны с гиперкоагуляцией, активацией тромбоцитов (Tr) и угнетением системы фибринолиза [2]. Тромбообразование на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки есть результат одновременной активации Tr и процессов коагуляции. Именно Tr, первыми реагирующие на разрыв атероматозной бляшки и составляющие основу для формирования артериального тромба, рассматриваются в качестве ключевой мишени для направленного терапевтического воздействия. Артериальный тромбоз определяет конечные точки развития атеросклероза - фатального или нефатального инфаркта миокарда (ИМ), острого коронарного синдрома (ОКС), ишемического инсульта, ишемической гангрены конечностей. В этой связи стабилизация процессов гемостаза и его тромбоцитарного звена через рациональное применение антитромбоцитарных (антитромботических) средств - значимое направление в фармакологической профилактике первичных, а особенно повторных сердечно-сосудистых событий. В известном регистре REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health Registry), включавшем 67 888 пациентов из 44 стран, было установлено, что после первого перенесенного ИМ вероятность развития повторного (включая смерть) возрастает в 5-7 раз и первичного инсульта - в 3-4 раза, а после ишемического инсульта риск повторного повышается в 9 раз и первичного ИМ (включая внезапную смерть) - в 2-3 раза [3]. Широкая потребность в применении антитромбоцитарных средств в клинической практике на современном этапе также обусловлена активным развитием малоинвазивных технологий реваскуляризации. Мембрана Tr содержит ряд рецепторов, активируемых различными лигандами. Фактически любое воздействие на рецепторный аппарат запускает каскадный процесс активации Tr и образования тромба. С практической точки зрения наиболее важны рецепторы к тромбоксану А2 (ТХА2), рецепторы к аденозиндифосфату (АДФ) типа P2Y12 и гликопротеиновые рецепторы IIb/IIIa, являющиеся мишенью широко используемых антитромботических препаратов [4]. Ацетилсалициловая кислота - основа антитромбоцитарной терапии Ацетилсалициловая кислота (АСК), часто назначаемая в низких дозах, и сегодня наиболее известное и широко применяемое в клинической практике средство профилактики и лечения ССЗ, обусловленных атеротромбозом. Впервые в чистом виде АСК была синтезирована немецким химиком-фармакологом F.Hofmann в 1897 г. Лишь в 1967 г. H.Weiss и L.Aledort установили, что АСК в дозе 100 мг/сут ингибирует агрегацию Tr [5]. Понимание механизма антитромбоцитарного действия АСК стало возможным после высказанного английским фармакологом J.Vane в 1971 г. предположения о том, что АСК угнетает синтез простагландинов (ПГ) [6]. В том же году J.Smith и A.Willis описали механизм действия АСК, связанный с ингибированием циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) Tr [7]. В дальнейшем биохимические аспекты действия АСК были уточнены, и по современным представлениям ацетилирование ЦОГ-1 вызывает блокирование доступа арахидоновой кислоты к активному центру этого фермента. Следствием необратимого ингибирования ЦОГ-1 под действием АСК является уменьшение образования из арахидоновой кислоты предшественников ТХА2 - циклических эндоперекисей ПГG2 и ПГH2. ТХА2 - один из основных индукторов агрегации Tr и мощный вазоконстриктор, высвобождающийся при их активации. Блокада синтеза ТХА2 под действием АСК сохраняется на протяжении всего периода жизни Tr (в течение 7-10 дней) [8]. Последние несколько лет обсуждаются и другие механизмы действия АСК, обнаруженные в экспериментальных и клинических исследованиях. Блокируя путем ацетилирования остатки лизина в молекуле фибриногена, АСК нарушает процесс превращения последнего в фибрин и таким образом препятствует образованию тромба. При действии АСК нити фибрина утолщаются, а точнее «разрыхляются», что облегчает доступ к ним активаторов плазминогена, вызывающих их растворение. АСК подавляет экспрессию генов, вовлеченных в активацию воспалительных процессов, и активность провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли a и интерлейкина-1b), а также нормализует уровень С-реактивного белка [9]. Это имеет большое значение, так как процессы асептического воспаления повышают риск разрыва атеросклеротических бляшек и стимулируют процессы тромбообразования. Стабильность атеросклеротической бляшки может увеличиваться и вследствие антиоксидантного действия АСК, защищающего эндотелий сосудов от продуктов перекисного окисления - свободных ОН-радикалов [10]. В эксперименте установлено ингибирующее влияние АСК на пролиферацию гладкомышечных клеток сосуда, что может тормозить формирование атеросклеротической бляшки. АСК может регулировать (повышать) в клетках эндотелия экспрессию и активность синтазы оксида азота, через которые реализуются ее эндотелийпротективное и антиоксидантное действия. АСК стимулирует и/или подавляет активность разных митогенактивированных протеинкиназ. Многие полезные эффекты АСК не зависят от ее антиагрегационного действия. Это отличает АСК от других антиагрегантов и делает препарат уникальным в области профилактики ССЗ. АСК - идеальный антитромбоцитарный препарат для широкого круга пациентов при вторичной профилактике после ОКС с подъемом ST (ОКСпST) и без подъема ST (ОКСбпST), чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) и коронарного шунтирования (КШ), при стабильной ишемической болезни сердца - ИБС (доказанность: класс I, уровень А); табл. 1. АСК на сегодняшний день - основа профилактики повторного инсульта у пациентов с ишемическим некардиоэмболическим инсультом (доказанность: класс I, уровень А) [11]. АСК (в обычной форме) рекомендуется назначать как можно быстро в нагрузочной дозе - НД (150-300 мг) всем пациентам с ОКСпST при первичной ЧКВ или без реперфузионной терапии при отсутствии противопоказаний (доказанность: класс I, уровень В), как и пациентам с ОКСбпST (доказанность: класс I, уровень А) [12, 13]. В последующем пациента с любой формой ОКС необходимо перевести на поддерживающую дозу (ПД) АСК (75-100 мг) и рекомендовать ее прием в течение жизни. При невозможности десенсибилизации или непереносимости АСК из-за другой причины неаллергического характера в качестве альтернативы во вторичной профилактике рекомендуется использование клопидогрела в дозе 75 мг/сут (доказанность: класс I, уровень В). Исследование ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) с участием 17 187 больных убедительно доказало, что назначение АСК (160 мг) в острой фазе ИМ увеличивало выживаемость больных уже через 1 мес, сохранив на 100 пролеченных пациентов моложе 60 лет 2,5 жизни и старше 60 лет - 8 жизней, а также снижало относительный риск (ОР) развития нефатального ИМ (на 49%) и нефатального инсульта (на 46%) [14]. Данные метаанализа (Antiplatelet Trialists’ Collaboration - АТС), включавшего более 50 исследований у 100 тыс. больных, показали на терапии АСК снижение уровня сердечно-сосудистой смерти (ССС) на 15% и несмертельных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) - на 30% [15]. Другой метаанализ той же группы экспертов (AТС) с включением 212 тыс. пациентов высокого риска ССО из 287 исследований продемонстрировал на фоне длительного приема АСК (75-325 мг/сут) снижение суммарной частоты ИМ, инсульта и ССС на 23% [16]. Подтверждено, что применение АСК в пределах 5-7 дней до выполнения КШ снижает операционную и 30-дневную смертность, включая церебральные события, поздний ИМ и повторную реваскуляризацию миокарда без достоверного увеличения кровотечения и потребности в трансфузии [17, 18]. При планируемых хирургических вмешательствах, в том числе внесердечных и полостных операциях, отменять прием АСК больным нецелесообразно. При принятии решения об отмене АСК из-за опасения геморрагических осложнений ее прием должен быть возобновлен не позднее 24 ч после окончания операции [19]. Прекращение приема АСК за 3-5 дней до операции КШ можно рассматривать у пациентов с очень высоким риском кровотечения или у пациентов, требующих гемотрансфузии [20]. Состояние шунтов в раннем послеоперационном периоде - один из важных факторов, определяющих исходы КШ. Доказано, что от 3 до 12% венозных шунтов окклюзируется в течение 1-го месяца после КШ и в 9% случаев это сопряжено с летальным исходом [21]. В течение 1 года скорость окклюзии шунтов составляет от 5 до 26% [22]. Ранние тромбозы шунтов вероятнее всего обусловлены тромботическими механизмами вследствие повреждения эндотелия в результате забора аутовены и ее растяжения, что ведет к локальной активации Tr, факторов свертывания и тромбообразованию [23]. При отмене АСК в период операции ее прием необходимо возобновить (по рекомендации экспертов Американской ассоциации кардиологов - AHA - в дозах от 100 до 325 мг/сут) в первые 6 ч после КШ и продолжать неопределенно долго (доказанность: класс I, уровень А) [24]. Эксперты АНА подчеркивают, что назначение высокой дозы АСК (325 мг) после КШ должно быть рассмотрено только в случае моноантиагрегационной терапии для вероятной профилактики аспиринорезистентности (доказанность: класс IIa, уровень А). В Консенсусе рабочих групп Европейского общества кардиологов (ESC) по управлению антитромбоцитарной терапией у пациентов, подвергнутых КШ, также подчеркнута целесообразность возобновления приема АСК в первые 24 ч, а лучше в первые 6 ч после КШ в дозах 75-160 мг/сут [20]. Относительно назначаемых доз антиагреганта: в ряде исследований высокие дозы АСК (300-325 мг/сут) не показали лучшую эффективность в профилактике окклюзии аутовенозных шунтов и ССО, чем низкие дозы АСК (75-160 мг/сут). В то же время результаты метаанализов указывают на некоторое превосходство высоких доз АСК по профилактической эффективности [20, 25]. Снижение частоты окклюзий аутовенозных шунтов и серьезных ССО после КШ чрезвычайно важно для пациента. Результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) показали лучшую профилактическую эффективность АСК при раннем (в первые 48 ч) назначении в послеоперационном периоде против назначения этого препарата в более поздние сроки: госпитальная смертность снижалась на 68% (р<0,001), развитие периоперационных ИМ - на 48% (р<0,001), инсультов - на 50% (р=0,01), ишемических некрозов кишечника - на 62% (р=0,01) и почечной недостаточности - на 74% (р<0,001) [26]. Раннее назначение АСК у оперированных пациентов не повышало риск гастроинтестинальных и прочих кровотечений, напротив, как это ни парадоксально, их частота оказалась существенно ниже, чем у больных, не получавших АСК в первые 48 ч после КШ (1,1% против 2,0%; р=0,01). В РКИ были продемонстрированы преимущества назначения АСК через 1, 7 и 24 ч после операции [27]; при назначении препарата в сроки более 48 ч после КШ ее послеоперационная польза нивелировалась [28]. Назначение АСК в первичной профилактике активно обсуждается, и основная дискуссия касается баланса пользы и риска. Постоянный прием АСК лицами с низким или средним риском ССО может привести к меньшей профилактической пользе, но к большей частоте кровотечений. В то же время назначение АСК в первичной профилактике лицам высокого риска ССО (10-летний риск выше 10%) считается оправданным. Новые рекомендации указывают на целесообразность применения АСК с целью первичной профилактики инсульта у больных с хронической почечной недостаточностью при скорости клубочковой фильтрации менее 45 мл/мин/1,73 м2. Ежедневное применение АСК именно в низких дозах (75-100 мг) лежит в основе большинства современных стратегий антитромботической терапии, включая стратегию двойной антитромбоцитарной терапии - ДАТ (АСК + блокаторы P2Y12-рецепторов к АДФ) и тройной антитромботической терапии (АСК + блокаторы P2Y12-рецепторов к АДФ + оральные антикоагулянты). Формы АСК Наиболее распространенной в мире лекарственной формой АСК, назначаемой в низких профилактических дозах, является кишечнорастворимая таблетка - 80,6% в структуре препаратов АСК, зарегистрированных на мировом фармацевтическом рынке [29]. Препараты АСК в основном (84,4%) представлены в виде монопрепаратов, чаще содержащих АСК в дозе 100 мг. Содержание 81 мг АСК в препарате широко распространено только в Северной Америке, где используется неметрическая система измерений [29]. Препараты «АСК + нерастворимый антацид» имеют крайне ограниченное применение на мировом рынке (1,6% от числа всех зарегистрированных на рынке препаратов) и в большинстве стран зарегистрированы как монопрепараты АСК, не имеющие никаких фармакологических преимуществ перед «обычной» формой АСК [30]. Комбинированный препарат «АСК + нерастворимый антацид (магния гидроксид)» преимущественно используется в России и некоторых странах СНГ (его доля от числа всех зарегистрированных форм АСК составляет в России 15,4%, Армении - 16,7% и на Украине - 6,9%) [29]. В этих странах низкие дозы магния гидроксида (15-30 мг) заявлены в инструкциях в качестве действующего вещества, хотя в инструкциях к аналогичным препаратам того же производителя в Дании, Белоруссии, Казахстане, странах Прибалтики магния гидроксид фигурирует как фармакологически неактивное вещество. Включение низких доз антацидов в состав препаратов АСК с фармакологической точки не обосновано, поскольку они не влияют на кислотность желудочного содержимого. Хорошо известно, что наиболее частой причиной прекращения приема АСК является индуцированная препаратом гастропатия вследствие раздражения слизистой оболочки желудка при непосредственном контакте с АСК. Это проявляется разными симптомами: ощущением дискомфорта в области живота, изжогой, тошнотой и т.п. Сравнение профиля безопасности разных форм АСК в одном из метаанализов показало, что ОР развития осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) был наименьшим при приеме кишечнорастворимой формы АСК - 2,4 (95% доверительный интервал - ДИ 1,9-2,9) против приема «обычной» таблетки АСК - 2,6 (95% ДИ 2,3-2,9) и комбинации «АСК + антациды» - 5,3 (95% ДИ 3,0-9,2) [31]. Применение таблеток АСК, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, значительно улучшает субъективную переносимость препарата, потому что их содержимое высвобождается в тонкой кишке, не повреждая, таким образом, слизистую оболочку желудка. Отмечаемое при этом замедление антитромбоцитарного эффекта не имеет существенного значения при длительном приеме АСК. Препарат Тромбо АСС (Lannacher, Австрия), выпускаемый в удобной форме, - таблетки по 50 и 100 мг, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, - уже давно применяется в России и хорошо зарекомендовал себя при лечении и профилактике ССЗ. Двойная антитромбоцитарная терапия: общие подходы Современные клинические руководства по лечению пациентов с ОКС после инвазивных или оперативных вмешательств на сосудах сердца указывают на целесообразность добавления к терапии АСК других препаратов (тикагрелор, прасугрел или клопидогрел), подавляющих активность Tr. Такое мощное подавление активности Tr необходимо, поскольку даже после произошедшего коронарного тромбоза, ставшего причиной ОКС, угроза развития повторного тромбоза сохраняется длительное время. Данные многих наблюдательных исследований показывают, что частота накопления новых ишемических осложнений после ОКС не уменьшается в течение не только месяцев, но и лет [32]. Важно понимать, что проведение ЧКВ при ОКС не защищает пациента от новых внутрикоронарных катастроф и повторные тромбозы с одинаковой частотой возникают как в месте стентирования, так и в других участках коронарного русла [33]. По данным оценки европейской выборки, выполненной в 2015 г., примерно 1 млн 400 тыс. пациентов после ЧКВ и 2 млн 200 тыс. пациентов после ИМ ежегодно нуждаются в назначении ДАТ [34]. Прошел 21 год с момента публикации результатов первого РКИ, показавшего превосходство ДАТ над антикоагулянтной терапией у пациентов, подвергнутых ЧКВ [35]. Основываясь на более чем 35 РКИ, включающих 225 тыс. пациентов, можно утверждать, что ДАТ - это наиболее изученный вариант стратегической терапии, направленной на профилактику артериальных тромбозов (в том числе в сосудах, не связанных с постановкой стента) и в целом глобальную профилактику ССО. История развития ДАТ у пациентов с ИБС представлена на рис. 1. В 2017 г. ESC представило рекомендации по назначению ДАТ у больных ИБС [36]. Рекомендации подчеркивают необходимость персонализированного использования ДАТ при выборе ее типа и продолжительности с целью максимальной ишемической протекции при минимальном риске развития кровотечений у конкретного пациента с ИБС. Среди основных новых положений рекомендаций ESC по назначению ДАТ у больных ИБС можно выделить следующие: • тикагрелор или прасугрел рекомендуются пациентам с ОКС при отсутствии противопоказаний к этим препаратам; • клопидогрел рекомендован в качестве препарата выбора пациентам с ОКС, имеющим противопоказания к тикагрелору или прасугрелу, пациентам со стабильной ИБС, подвергнутым ЧКВ, и пациентам с сопутствующей антикоагулянтной терапией; • решение о длительности ДАТ не является окончательным и должно пересматриваться по мере проведения исходно выбранной схемы лечения; • при появлении кровотечения во время ДАТ немедленно должны быть пересмотрены тип и продолжительность терапии; • у больных с ОКС (ИМ) при любой стратегии лечения (консервативная терапия, ЧКВ, КШ) длительность ДАТ составляет 12 мес, но при высоком риске кровотечений прием ингибиторов P2Y12 прекращается через 6 мес; при хорошей переносимости (без геморрагических осложнений) и высоком ишемическом риске прием ДАТ может быть продолжен более 12 мес; • использование тикагрелора в дозе 60 мг 2 раза в день предпочтительнее других ингибиторов P2Y12 при продолжительности ДАТ более 12 мес после ИМ; • у больных стабильной ИБС, подвергнутых ЧКВ, вне зависимости от типа имплантируемого стента - голометаллический стент (ГМС) или с лекарственным покрытием (ЛП) последнего поколения, - длительность ДАТ может варьировать от 1 до 6 мес в зависимости от риска кровотечений, но при хорошей переносимости (без геморрагических осложнений) и высоком ишемическом риске ДАТ может быть продлена от 6 мес. Стратификация риска для расчета продолжительности ДАТ В рекомендациях ESC предлагается использовать шкалы, оценивающие баланс пользы и риска различной по продолжительности ДАТ (доказанность: класс IIb, уровень А). Для этих целей применяется шкала DAPT, разработанная в исследовании DAPT - Dual AntiPlatelet Therapy (n=1648) и валидизированная в исследовании PROTECT (Patient-Related Outcomes With Endeavor vs. Cypher Stenting) [37]. Если по шкале DAPT пациент набирает 2 балла и более, то это свидетельствует о благоприятном соотношении польза/риск при длительной терапии ДАТ, а менее 2 баллов, напротив, говорит о преобладании риска над пользой (табл. 2). В исследовании PRECISE-DAPT (PREdicting bleeding Complications In patients undergoing Stent implantation and subsEquent Dual AntiPlatelet Therapy), включавшем 14 963 пациентов с ИБС, подвергнутых ЧКВ, был предложен алгоритм оценки риска кровотечений на фоне приема ДАТ вне стационара (см. табл. 2) [38]. На высокий риск кровотечения на фоне ДАТ указывает количество набранных по шкале PRECISE-DAPT≥25 баллов. В то же время при низком риске кровотечений по шкале PRECISE-DAPT<25 баллов прием ДАТ связан с достоверным преобладанием пользы в предотвращении развития конечной комбинированной точки (ИМ, тромбоза стента, инсульта, повторных реваскуляризаций миокарда). Предлагаемые шкалы DAPT и PRECISE-DAPT помогут врачам принять правильное решение о длительности ДАТ. Рекомендации по выбору ингибиторов P2Y12 Согласно новым рекомендациям предварительное лечение ингибиторами P2Y12 в целом рекомендовано пациентам с известной анатомией коронарного русла (выполненной коронароангиографией), у которых принято решение о проведении ЧКВ, а также пациентам с ИМ с подъемом ST - ИМпST (доказанность: класс I, уровень А). Пациентам с ОКС при отсутствии противопоказаний в дополнение к АСК рекомендовано назначение тикагрелора (НД 180 мг, ПД 90 мг 2 раза в день) вне зависимости от исходной стратегии лечения, включая пациентов, получавших лечение клопидогрелом, прием которого следует прекратить в случае начала терапии тикагрелором (доказанность: класс I, уровень В). У больных с ОКСбпST, подвергающихся ЧКВ, назначение тикагрелора (НД 180 мг, ПД 90 мг 2 раза в день), а в случае невозможности его применения - назначение клопидогрела (НД 600 мг, ежедневная - 75 мг) должны быть рассмотрены сразу после установления диагноза (доказанность: класс IIa, уровень С). ри ОКС с ЧКВ использование прасугрела (НД 60 мг, ежедневная - 10 мг) в дополнение к АСК рекомендовано «нативным» (ранее не принимавшим терапию ингибиторами P2Y12) пациентам с ОКСбпST или первоначальным консервативным ведением ИМпST при установленных показаниях к ЧКВ или пациентам с ИМпST, которым требуется немедленная коронарная катетеризация при низком риске жизнеугрожающих кровотечений или отсутствии других противопоказаний (доказанность: класс I, уро-вень В). Пациентам с ОКСбпST, у которых неизвестна анатомия коронарных артерий, назначение прасугрела не рекомендовано (доказанность: класс III, уровень В). Следует заметить, что прасугрел противопоказан пациентам, перенесшим внутричерепное кровоизлияние, или ишемический инсульт, или транзиторную ишемическую атаку, а также не рекомендуется пациентам 75 лет и старше и с низкой массой тела (<60 кг). Клопидогрел (НД 600 мг, ПД 75 мг) в дополнение к АСК рекомендован пациентам с ОКС и ЧКВ, которым противопоказаны тикагрелор или прасугрел, включая пациентов с предшествующим внутричерепным кровотечением (доказанность: класс I, уровень А). Применение клопидогрела (в НД 300 мг для пациентов 75 лет и моложе и далее в ПД 75 мг/сут, а для пациентов старше 75 лет сразу в дозе 75 мг/сут) в дополнение к АСК рекомендовано пациентам с ИМпST, которым проводилась тромболитическая терапия (доказанность: класс I, уровень А). У пациентов со стабильной стенокардией можно рассмотреть возможность предварительной терапии клопидогрелом, если высока вероятность выполнения ЧКВ (доказанность: класс IIb, уровень C). Клопидогрел (НД 600 мг, ПД 75 мг) в дополнение к АСК рекомендован пациентам со стабильной ИБС, которым выполнено ЧКВ, включая пациентов с предшествующим внутричерепным кровотечением или имеющих показания к оральным антикоагулянтам (доказанность: класс I, уровень А). Пациентам со стабильной ИС, перенесшим ЧКВ, в дополнение к АСК можно рассмотреть возможность назначения тикагрелора или прасугрела вместо клопидогрела, принимая во внимание риски развития ишемии (например, высокие баллы по SYNTAX, предшествующий тромбоз стента, локализация и число имплантированных стентов) или кровотечений (например, в соответствии со шкалой PRECISE-DAPT); доказанность: класс IIb, уровень C. Рекомендации по переключению между пероральными ингибиторами P2Y12 Пациентам с ОКС, ранее получавшим клопидогрел, сразу после поступления в стационар рекомендован перевод на терапию тикагрелором с назначения НД 180 мг независимо от времени и начальной дозы клопидогрела при отсутствии противопоказаний к тикагрелору (доказанность: класс I, уровень В). В случае развития нежелательных эффектов/непереносимости может быть рассмотрено дополнительное переключение между ингибиторами P2Y12 в соответствии с предложенными алгоритмами переключения между пероральными ингибиторами P2Y12 при острых состояниях (рис. 2) и хронических (рис. 3). Рекомендации по длительности ДАТ у пациентов с ИБС разных групп Длительность ДАТ должна определяться индивидуальными рисками ишемических событий и кровотечений, а не типом имплантируемого стента (табл. 3). Пациенты с ОКС, подвергнутые ЧКВ. У пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ, ДАТ (АКС + ингибитор P2Y12) по умолчанию должна составлять 12 мес, независимо от метода реваскуляризации (консервативное лечение, ЧКВ или КШ), при отсутствии противопоказаний в виде высокого риска кровотечений (доказанность: класс I, уровень А). У пациентов с ОКС, перенесших стентирование и имеющих высокий риск кровотечений (сумма баллов по шкале PRECISE-DAPT≥25), следует рассмотреть отмену препарата после 6 мес ДАТ (доказанность: класс IIа, уровень В). У больных с ОКС с имплантацией биодеградируемых стентов (scaffold) прием ДАТ следует рекомендовать в течение по крайней мере 12 мес, но при условии ее хорошей переносимости и отсутствии геморрагических осложнений (доказанность: класс IIа, уровень С). У пациентов с ОКС независимо от типа имплантируемого стента ДАД при хорошей переносимости и отсутствии геморрагических осложнений можно продолжать более 12 мес (доказанность: класс IIb, уровень А). У пациентов с ИМ и высоким ишемическим риском (≥50 лет и один из следующих дополнительных факторов: возраст старше 65 лет, сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, предшествующий ИМ, многососудистое поражение, хроническая почечная недостаточность и клиренс креатинина ниже 60 мл/мин) терапия тикагрелором в дозе 60 мг 2 раза в сутки (в сочетании с АСК) и продолжительностью более 12 мес является предпочтительней, чем ДАТ, включающая клопидогрел или прасугрел (доказанность: класс IIb, уровень В). Пациенты с ОКС на консервативной терапии. У пациентов с ОКС, получавших только консервативное лечение, следует рекомендовать терапию ингибиторами P2Y12 (тикагрелолом или клопидогрелом) в течение 12 мес (доказанность: класс I, уровень А). При высоком риске кровотечений (сумма баллов по шкале PRECISE-DAPT≥25) следует рассмотреть возможность проведения ДАТ по крайней мере в течение 1 мес (доказанность: класс IIа, уровень С). У пациентов с предшествующим ИМ в анамнезе и высоким ишемическим риском на фоне консервативной терапии при хорошей переносимости ДАТ и отсутствии геморрагических осложнений длительность терапии тикагрелолом (60 мг 2 раза в день) в добавлении к АСК можно продолжить более 12 мес, вплоть до 36 мес (доказанность: класс IIb, уровень В). Пациенты, перенесшие КШ. Пациентам с ОКС (ОКСбпST и ИМпST), которым проводится КШ и не требуется прием оральных антикоагулянтов, рекомендуется после проведения операции возобновить терапию ингибиторами P2Y12, как только это будет считаться безопасным, и продолжить ДАТ до 12 мес (доказанность: класс I, уровень С). У пациентов после КШ, ранее перенесших ИМ и имеющих высокий риск тяжелых кровотечений (сумма баллов по шкале PRECISE-DAPT≥25), следует рассмотреть возможность прекращения приема ингибитора P2Y12 после 6 мес терапии (доказанность: класс IIа, уровень С). Пациентам, получавшим ДАТ после стентирования, которым потребовалась операция КШ, рекомендуется возобновить терапию ингибиторами P2Y12 после проведения операции и продолжить до рекомендуемого срока (доказанность: класс IIa, уровень С). У пациентов с ИМ и КШ в анамнезе и высоким прогностическим риском ишемических событий при хорошей переносимости ДАТ и отсутствии геморрагических осложнений можно рассмотреть возможность продолжения ДАТ более 12 мес, вплоть до 36 мес (доказанность: класс IIа, уровень С). В настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать ДАТ пациентам со стабильной ИБС, у которых выполнено КШ. Стабильная ИБС. У пациентов со стабильной ИБС, перенесших ЧКВ, ДАТ, состоящая из АСК и клопидогрела, как правило, рекомендуется сроком до 6 мес, независимо от типа стента (доказанность: класс I, уровень А). Для пациентов с высоким риском кровотечений (сумма баллов по шкале PRECISE-DAPT≥25) следует рассмотреть назначение ДАТ на 3 мес (доказанность: класс IIа, уровень В). Если 3-месячная ДАТ вызывает опасения с позиции безопасности, то рассмотреть проведение ДАТ в течение 1 мес (доказанность: класс IIb, уровень С). Если пациент со стабильной ИБС получает лечение с использованием баллона с ЛП, то следует рассматривать проведение ДАТ в течение 6 мес (доказанность: класс IIа, уровень В). У пациентов со стабильной стенокардией, которым установлены биодеградирующие стенты, следует рассмотреть прием ДАТ по крайней мере в течение 12 мес (доказанность: класс IIа, уровень С). Пациентам со стабильной ИБС при хорошей переносимости ДАТ (без геморрагических осложнений) и низком риске кровотечений, но с высоким атеро-тромботическим риском можно рассмотреть продолжение ДАТ свыше 6 мес, но не более 30 мес (доказанность: класс IIb, уровень С). Рекомендации по тройной антитромботической терапии Совместное применение ДАТ и орального антикоагулянта повышает риск кровотечений в 2-3 раза. Длительность тройной терапии должна быть ограничена 6 мес или она должна быть отменена после выписки из стационара в зависимости от ишемического и геморрагического рисков. Из группы ингибиторов P2Y12 препаратом выбора в составе тройной антитромботической терапии является клопидогрел. Приверженность антиагрегационной терапии По разным данным, от 10 до 20% пациентов после перенесенного ИМ прекращают прием АСК в период от 1 до 3 лет [39-41]. У пациентов с другими ССЗ отказ от приема АСК составляет до 30%, а у 50% фиксируется плохая приверженность терапии [42]. В шведское когортное исследование из шведского национального регистра в период 2005-2009 гг. были включены 601 527 пациентов старше 40 лет, принимавших низкую дозу АСК для первичной и вторичной профилактики с высокой (≥80%) годичной приверженностью терапии [43]. В среднем за 3 года наблюдения было зафиксировано 62 690 развития ССО. Пациенты, прекратившие прием АСК, имели высокую частоту развития ССО против продолжавших ее принимать (ОР 1,37; 95% ДИ 1,34-1,41), соответственно, дополнительные сердечно-сосудистые события были в течение 1 года у 1 из каждых 74 пациентов, прекративших прием АСК. Причем риск развития ССО увеличился быстро после прекращения приема АСК. Итак, в рамках длительного наблюдения было убедительно показано, что прекращение приема низких доз АСК при отсутствии хирургических операций или кровотечений связано с более чем 30% увеличением риска развития ССО. Важность приверженности продолжительной ДАТ хорошо была продемонстрирована в регистре PARIS (Patterns of Nonadherence to Antiplatelet Regimens in Stented Patients), в который были включены 5018 пациентов после успешного ЧКВ (планового и после ОКС) в 15 центрах США и Европы [44]. Авторы выделяли 3 вида прекращения ДАТ: 1) плановое по решению врача (discontinuation); 2) прерывание (interruption) на срок не более 14 дней, например для выполнения хирургической операции; 3) «обрывание» (disruption), т.е. полное прекращение ДАТ из-за низкой приверженности, кровотечения или по другой причине. За 2 года наблюдения 40,8% пациентов планово прекратили ДАТ, 14,4% - прерывали ДАТ на короткое время, а 10,5% - «оборвали» ДАТ. Результаты регистра PARIS показали, что преждевременное «обрывание» ДАТ связано с достоверно большим риском развития суммы неблагоприятных событий: ССС, тромбоз стента, новый ИМ, срочная реваскуляризация миокарда (ОР 1,50, 95% ДИ 1,14-1,97; р=0,004). «Обрывание» ДАТ, особенно в первые 7 дней после ЧКВ, увеличивало риск ССО в 7 раз (ОР 7,04, 95% ДИ 3,31-4,95; р<0,001). Преждевременное «обрывание» ДАТ также было связано с достоверно более высоким риском развития нового ИМ (ОР 2,95, 95% ДИ 1,99-4,38; р<0,001). Итак, ясно, что преждевременное прекращение ДАТ влечет за собой высокий риск развития неблагоприятных событий и сопряжено с плохим прогнозом. Каковы же причины раннего прекращения ДАТ? Например, в регистре PARIS примерно в 1/3 случаев причиной раннего прекращения ДАТ было кровотечение. В 2/3 случаев выявлялась низкая приверженность пациентов лечению. Собственное исследование (первые результаты) В ФГБУ «НМИЦ ПМ» Минздрава России была выполнена работа по апробации модели однократного группового реабилитационного консультирования и анализу ее эффективности в изменении знаний пациента о болезни, динамике поведенческих ФР и уровне самоконтроля клинического состояния при годичном наблюдении за пациентами. Характеристика пациентов. В исследование были включены 70 пациентов с ИБС (средний возраст 60,±11,5 года), из них 39 мужчин (средний возраст 60,8±12,8 года) и 31 женщина (средний возраст 59,2±9,8 года). Все пациенты имели высшее или среднее образование. Артериальной гипертонией страдали 82% пациентов, курили в настоящий момент - 18%, перенесли ИМ - 34%, КШ и ЧКВ - 42%. У 20% пациентов выявлялся сахарный диабет типа 2. Материал и методы. В рамках исследования проводилось анкетирование пациентов по специально разработанным опросникам. Пациенты заполняли анкеты: «Представление о болезни», «Понимание медицинских терминов», «Приверженность терапии». Однократное групповое реабилитационное консультирование проводилось в период пребывания пациента в клинике ФГБУ «НМИЦ ПМ» и включало в себя: две лекции по ФР и этиологии болезни, одну лекцию по приверженности терапии, беседу клинического психолога по формированию навыков самопомощи и преодоления переживаний (стресса), а также практическое занятие по вопросам физической активности с обучением принципам ее повышения в ежедневной жизни. Пациентам также выдавался наглядный материал по основным ФР и правильному образу жизни. Через 1 год проводился телефонный опрос пациентов с целью оценки их состояния, знания и контроля ФР, приверженности терапии. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Exсel. Данные представлены в виде средних арифметических значений (М) и среднего квадратичного отклонения (SD). Результаты. Исходно 82% пациентов знали уровень своего артериального давления: в среднем по группе систолическое - 135,7±19,1 мм рт. ст. и диастолическое - 82,7±11,6 мм рт. ст. Только 34% пациентов знали уровень своего холестерина (ХС), в целом по группе общий ХС был 5,1±1,3 ммоль/л и ХС липопротеидов низкой плотности - 3,3±1,0 ммоль/л, что существенно превышало рекомендуемые целевые уровни. Только 64% пациентов знали, что лекарства при ИБС следует принимать длительно, из данных пациентов к необходимости длительно принимать препараты положительно относились 58%, а отрицательно - 42%. Название принимаемых препаратов помнили только 68% пациентов. За период пребывания в клинике пациентам производилась коррекция медикаментозной терапии: были назначены адекватные дозы статинов (аторвастатин в дозе 40-80 мг), антиагрегант в виде кишечнорастворимой формы АКС (Тромбо АСС) в дозе 100 мг/сут, антигипертензивные и антиишемические препараты. Через 12 мес самочувствие улучшилось у 64% пациентов, при этом регулярно соблюдали рекомендуемую диету 60% (20% делали это эпизодически), все пациенты контролировали уровни артериального давления и ХС. Число пациентов, регулярно принимающих назначенные врачом препараты, выросло до 82%, а с низкой приверженностью терапии - сократилось до 12%. Однако следует заметить, что статины и АСК (Тромбо АСС) в назначенных дозах регулярно принимали все пациенты, важно, что переносимость этих классов препаратов была хорошая. В рамках выполненного исследования посредством специальных анкет было выявлено плохое понимание пациентами базовых медицинских терминов, которые часто используют врачи [45, 46]. Установлено, что врач и пациент разговаривают на разных языках, что является серьезным барьером в правильном отношении пациента к своей болезни и процессам, происходящим при ней. В конечном итоге это выражается в низкой приверженности лечению, самовольном назначении или отмене тех или иных лекарственных препаратов. Разработанная и апробированная новая технология однократного группового реабилитационного консультирования в определенной степени решает проблемы информированности пациентов высокого сердечно-сосудистого риска и может применяться в рамках реабилитационно-профилактических программ. Заключение Итак, достижение высокой приверженности приему низкой дозы АСК в отсутствие противопоказаний (хирургических операций, кровотечений) - это важнейшая современная стратегическая задача. Ключевой стратегией также является и повышение приверженности ДАТ у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска (после ОКС, ИМ, ЧКВ, КШ). Необходимо сделать все возможное, чтобы прием ДАТ пациентами был продолжен рекомендуемое время. При этом врачи должны не только понимать пользу от назначения ДАТ и знать о возможных геморрагических рисках, но и уметь их правильно оценивать.

About the authors

M. G Bubnova

National Medical Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mbubnova@gnicpm.ru
101990, Russian Federation, Moscow, Petroverigskii per., d. 10, str. 3

V. P Mihin

Kursk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

305041, Russian Federation, Kursk, ul. Karla Marksa, d. 3

References

  1. Organização Mundial da Saúde (OMS). [citado 2012 abril 10]. Disponível em: http://www.who.int.
  2. Munger M.A, Hawkins D.W. Atherothrombosis: epidemiology, pathophysiology, and prevention. J Am Pharm Assoc 2004; 44 (2 Suppl. 1): S5-S12.
  3. Blatt D.L, Steg P.G, Ohman E.M. et al. International prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with atherothrombosis. JAMA 2006; 295: 180-9.
  4. Garg V.P, Halperin J.L. Novel Antiplatelet and Anticoagulant Agents in the Cardiac Care Unit. Cardiol Clin 2013; 31: 533-44.
  5. Weiss H.J, Aledort L.M Impaired platelet/connective-tissue reaction in man after aspirin ingestion. Lancet 1967; 2: 495-7.
  6. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action of aspirin-like drug. Nature (New Biol) 1971; 231: 232-5.
  7. Smith J.H, Willis A.L. Aspirin selectively inhibits prostaglandin production in human platelets. Nature (New Biol) 1971; 231: 235-7.
  8. Patrono C, Ciabattoni G, Patrignani P.et al. Clinical pharmacology of platelet cyclooxygenase inhibition. Circulation 1985; 72: 1177-84.
  9. Cleland J.G.F. Fspirin. In D.L.Mann. Heart Failure 2004, Elsevier Inc.; p. 660-9.
  10. Grosser N, Schröder H. Aspirin Protects Endothelial Cells From Oxidant Damage Via the Nitric Oxide-cGMP Pathway. Arterios Thromb Vasc Biol 2003; 23: 1345-8.
  11. Piepoli M.F, Hoes A.W, Agewall S. et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2016; 37: 2315-81. doi: 10.1093/eurheartj/ehw106
  12. Ibanez B, James S, Agewall S et al. 2017 ESC Guidelines for themanagement of acutemyocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2017; 00: 1-66. doi: 10.1093/eurheartj/ ehx393
  13. Roffi M, Patrono C, Collet J-P et al. 2015 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2015. doi: 10.1093/eurheartj/ehv320.
  14. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomized trail of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2, Lancet 1988; 2i: 349-60.
  15. Antiplatelet Trialists’Collaboration. Collaborative overview of randomized of antiplatelet therapy: I Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged anti-platelet in various categories of patients. BMJ 1994; 308: 81-106.
  16. Antithrombotic Trialists’Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplateletAntithrombotic Trialists’Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelettherapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.
  17. Deja M.A, Kargul T, Domaradzki W. et al. Effects of preoperative aspirin in coronary artery bypass grafting: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. J Thorac Cardiovasc Surg 2012; 144: 204-9.
  18. Cao L, Young N, Liu H. et al. Preoperative aspirin use and outcomes in cardiac surgery patients. Ann Surg 2012; 255: 399-404.
  19. Бокерия Л.А., Аронов Д.М. и др. Российские клинические рекомендации. Коронарное шунтирование больных ишемической болезнью сердца: реабилитация и вторичная профилактика. CardioСоматика. 2016; 7 (3-4): 5-71.
  20. Sousa-Uva M, Storey R, Huber K. et al, on behalf of ESC Working Group on Cardiovascular Surgery and ESC Working Group on Thrombosis Expert position paper on the management of antiplatelet therapy in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. Eur Heart J 2014; 35: 1510-4. doi: 10.1093/eurheartj/ehu158
  21. Fabricius A.M, Gerber W, Hanke M. et al. Early angiographic control of perioperative ischemia after coronary artery bypass grafting. Eur J Cardiothorac Surg 2001; 19: 853-8.
  22. Puskas J.D, Williams W.H, Mahoney E.M. et al. Off-pumpvs conventional coronary artery bypass grafting: early and 1-year graft patency, cost, and quality-of-life outcomes: a randomized trial. JAMA J Am Med Assoc 2004; 291: 1841-9.
  23. Levy J.H, Tanaka K.A. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 2003; 75: S715-S20.
  24. Kulik A, Ruel M, Jneid H. et al, on behalf of the American Heart Association Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia Secondary prevention after coronary artery bypass graft surgery: A scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2015; 131 (10): 927-64. doi: 10.1161/CIR.000000 0000000182
  25. Bednar F, Tencer T, Plasil P. et al. Evaluation of aspirin’s effect on platelet function early after coronary artery bypass grafting. J Cardiothorac Vasc Anesth 2012; 26: 575-80. doi: 10.1053/j.jvca.2011.12.004
  26. Mangano D.T. Aspirin and mortality from coronary bypass surgery. N Eng J Med 2002; 347: 1309-17.
  27. Mehta R.H, Sheng S, O’Brien S.M. et al. Reoperation for bleeding in patients undergoing coronary artery bypass surgery: incidence, risk factors, time trends, and outcomes. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2: 583-90.
  28. Sharma G.V, Khuri S.F, Josa M. et al. The effect of antiplatelet therapy on saphenous vein coronary artery bypass graft patency. Circulation 1983; 68: II218-21.
  29. Рафальский В.В., Крикова А.В., Павлюченкова Н.А. Низкодозовый аспирин: разнообразие лекарственных форм. Кардиоваск. профилактика и терапия. 2017; 16 (4): 68-75.]
  30. Рафальский В.В., Крикова А.В. Клиническая фармакология ацетилсалициловой кислоты и особенно лекарственных форм - ключ к эффективному и безопасному применению для профилактики тромбозов. Мед. совет. 2016; 5: 26-33.
  31. Garcia Rodriguez L.A, Hernandez-Diaz S, de Abajo F.J. Association between aspirin and upper gastrointestinal complications: systematic review of epidemiologic studies. Br J Clin Pharmacol 2001; 52: 563-71.
  32. Nakatani D, Sakata Y, Suna S. et al, Osaka Acute Coronary Insufficiency Study (OACIS) Investigators. Incidence, predictors, and subsequent mortality risk of recurrent myocardial infarction in patients following discharge for acute myocardial infarction. Circ J 2013; 77 (2): 439-46.
  33. Stone G.W, Maehara A, Lansky A.J. et al, PROSPECT Investigators. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2011; 364 (3): 226-35.
  34. Population Division. Department of Economic and Social Affairs. United Nations. Revision of World Population Prospects. https://esa.un.org/unpd/wpp/
  35. Schomig A, Neumann F.J, Kastrati A. et al. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. N Engl J Med 1996; 334: 1084-9.
  36. Valgimigli M, Bueno H, Byrne R.A.et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2017; 0: 1-48. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419
  37. Yeh R.W, Secemsky E.A, Kereiakes D.J. et al, DAPT Study Investigators. Development and validation of a prediction rule for benefit and harm of dual antiplatelet therapy beyond 1 year after percutaneous coronary intervention. JAMA 2016; 315: 1735-49.
  38. Costa F, van Klaveren D, James S. et al. Derivation and validation of the predicting bleeding complications in patients undergoing stent implantation and subsequent dual antiplatelet therapy (PRECISE-DAPT) score: a pooled analysis of individual-patient datasets from clinical trials. Lancet 2017; 389: 1025-34.
  39. Eagle K.A, Kline-Rogers E, Goodman SG et al. Adherence to evidence based therapies after discharge for acute coronary syndromes: an ongoing prospective, observational study. Am J Med 2004; 117: 73-81. doi: 10.1016/j.amjmed.2003.12.041
  40. Sud A, Kline-Rogers E.M, Eagle K.A et al. Adherence to medications by patients after acute coronary syndromes. Ann Pharmacother 2005; 39: 1792-7. doi: 10.1345/aph.1G249
  41. Kulkarni S.P, Alexander K.P, Lytle B. et al. Long-term adherence with cardiovascular drug regimens. Am Heart J 2006; 151: 185-91.
  42. Herlitz J, Tуth P.P, Naesdal J. Low-dose aspirin therapy for cardiovascular prevention: quantification and consequences of poor compliance or discontinuation. Am J Cardiovasc Drugs 2010; 10: 125-41. doi: 10.2165/11318440-000000000-00000
  43. Sundström J, Hedberg J, Thuresson M. et al. Low-Dose Aspirin Discontinuation and Risk of Cardiovascular Events. A Swedish Nationwide, Population-Based Cohort Study. Circulation 2017; 136: 1183-92. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028321
  44. Mehran R, Baber U, Steg P.G et al. Cessation of dual antiplatelet treatment and cardiac events after percutaneous coronary intervention (PARIS): 2 year results from a prospective observational study. Lancet 2013. http: //dx.doi.org/10.1016/S0140-6736 (13)61720-1
  45. Бубнова М.Г., Холмогорова Г.Т., Худяков М.Б. и др. Как больные с сердечно-сосудистыми заболеваниями понимают некоторые медицинские термины? Профилактическая мед. 2016; 2: 36-42.
  46. Бубнова М.Г. Понимание некоторых медицинских терминов мужчинами и женщинами с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Проблемы женского здоровья. 2016; 3: 5-11.

Statistics

Views

Abstract - 25

PDF (Russian) - 1

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2017 Bubnova M.G., Mihin V.P.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies