Ivabradinum supplements the clinical efficacy of percutaneous coronary intervention in patients with coronary heart disease with stable angina



Cite item

Abstract

The review is devoted to the role of ivabradinum in the procedure of percutaneous coronary intervention (PCI) in patients with ischemic heart disease with stable angina. It is reported that reperfusion of the myocardium with PCI, even in combination with modern drug therapy, does not have a complete clinical effect. The authors substantiate the possibility of completing the clinical effect of PCI in such patients by prescribing ivabradinum. The drug reduces the heart rate more than with medication without it.

Full Text

Удивительным явлением можно считать то, что по результатам многих крупных рандомизированных исследований чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) не приводят к снижению числа серьезных клинических событий - смерти, инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, повторных госпитализаций у больных со стабильной стенокардией. Особенно ярко это было обнаружено по результатам нашумевшего исследования COURAGE, когда выяснилось, что у двух совершенно идентичных когорт больных со стенозом коронарной артерии более 70% со стабильной стенокардией через 5 лет не было обнаружено снижения указанных крайне нежелательных событий при сравнении группы больных, подвергшихся ЧКВ, и аналогичных больных, получавших медикаментозную терапию в соответствии с современными клиническими рекомендациями [1, 2]. Вместе с тем установлено, что ЧКВ уменьшает проявления стенокардии при выраженной ее форме [3-5]. Поэтому считаем, что имеет смысл познакомиться с результатами этого исследования. Исследование COURAGE и его результаты Исследование было выполнено с целью выяснения вопроса: снижается ли риск смерти и нефатального ИМ у больных со стабильной стенокардией при использовании ЧКВ в сочетании с оптимальной терапией, соответствующей современным рекомендациям [1, 2, 6]? Исследование выполнялось в 50 клинических центрах США и Канады в период с июня 1999 по январь 2004 г. В него были включены 2287 больных (средний возраст - 62±5 лет, 24% - 70 лет и старше, 15% - женщины) с объективными признаками ишемии миокарда и ангиографически подтвержденной коронарной болезнью сердца. Пациенты были рандомизированы на 2 группы лечения: 1-я - ЧКВ с имплантацией стентов в сочетании с оптимальной медикаментозной терапией (n=1149); 2-я - только медикаментозное лечение (n=1138). В табл. 1 представлены анамнестические, демографические, клинические, ангиографические данные и сопутствующие заболевания в 2 группах пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Как видно из табл. 1, по основным клиническим параметрам: среднему возрасту, ИМ в анамнезе, факторам риска, продолжительности и частоте приступов стенокардии, функциональному классу (ФК), а также результатам сцинтиграфии миокарда и коронарной ангиографии группы были сопоставимы. Примерно 40% больных в каждой группе имели в анамнезе ИМ; 15 и 16% - перенесли в прошлом операцию ЧКВ; 11% в каждой группе перенесли аортокоронарное шунтирование (АКШ). У 65 и 67% больных соответственно обнаружены множественные дефекты перфузии миокарда. Поражение одной артерии выявлено лишь у 31% больных. Особое внимание привлекает то, что у больных, перенесших АКШ, в 62 и 69% случаев соответственно выявлено поражение коронарных шунтов. Больные наблюдались в среднем в течение 5 лет. Динамика основных факторов риска и характер медикаментозного лечения в 2 группах больных на 1, 3 и 5-м годах наблюдения показаны в табл. 2. Обращаем особое внимание практических врачей на наиболее важные характеристики больных, зависящие от их приверженности лечению и правильности назначений врача. Из табл. 2 видно, что 67 и 66% больных соответственно в основной и контрольной группах страдали артериальной гипертензией. К моменту включения больных в исследование систолическое и диастолическое артериальное давление (АД) у них уже было на целевом уровне. Это говорит о высоком качестве контроля за АД. В исходном состоянии у больных 2 групп уровни общего холестерина (ХС) были ниже целевого уровня, так же как и уровни триглицеридов. Уровни ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) были очень близки к рекомендуемым. Это свидетельствует о том, что практические врачи действовали в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации кардиологов и добивались у больных нужного результата, хотя резервы для еще большего снижения уровня липидов имелись и были реализованы в ходе наблюдения в соответствии с протоколом исследования. У 70% больных уровень ХС ЛПНП поддерживался на уровне меньше 85 мг/дл (<2,20 ммоль/л). Медиана ХС ЛПНП составила 71±1,3 мг/дл (1,84±0,03 ммоль/л). Систолическое и диастолическое давление ниже 130 и 85 мм рт. ст. имели соответственно 65 и 94% больных. У 45% больных сахарным диабетом гликозилированный гемоглобин не превышал 7,0%. Иначе говоря, уровни гликозилированного гемоглобина и показателей АД были оптимальными. Кроме того, значительная часть больных соблюдали рекомендации по здоровому образу жизни: по диете -- 77%, физической активности - 36-42%, число курящих, и без того низкое, сократилось с 23 до 17 и 20%. Индекс массы тела существенно не изменился, оставаясь в среднем на уровне 29 кг/м2. Особое значение имела гиполипидемическая терапия. Показатели основных липидов крови при включении в исследование были следующими: средний уровень ХС равнялся в среднем 174 мг/дл, ЛПНП - 101 мг/дл и триглицеридов - 146 мг/дл. У больных, леченных методом ЧКВ, всегда выполнялась полная реваскуляризация по клиническим и ангиографическим показаниям. Процедура ЧКВ считалась успешной, если по данным ангиографии отмечался нормальный коронарный кровоток и остаточный стеноз был менее 50% после баллонной дилатации и менее 20% - после имплантации стента. В группе ЧКВ стентирование одной коронарной артерии выполнено у 59% больных, многососудистое стентирование - у 41%. В результате имплантации стента сужение коронарной артерии уменьшилось в среднем с 82±12 до 19±8%. ЧКВ расценено как успешное в 93% случаев по данным ангиографии и в 89% - по клиническим показателям. Первичным критерием оценки эффективности лечения (первичной конечной точкой наблюдения) являлись все случаи смерти от любой причины и нефатального острого ИМ за период наблюдения в течение 5 лет. Отдаленные исходы исследования COURAGE За время наблюдения в группе ЧКВ отмечено 211 первичных событий, а в группе консервативного лечения - 202. Кумулятивная частота первичных критериев оценки эффективности лечения (первичных конечных точек) составляла в группе ЧКВ 19,0%, а в группе консервативной терапии - 18,5% (относительный риск - OP 1,05, 95% доверительный интервал - ДИ 0,87-1,27; р=0,62), т.е. результаты оказались одинаковыми (табл. 3). Не отмечено существенного различия между группами больных по суммарному показателю «смерть + инфаркт + инсульт» (20,0% против 19,5% соответственно; ОР 1,05, 95% ДИ 0,87-1,27; р=0,62); по частоте госпитализаций в связи с острым коронарным синдромом - ОКС (12,4% против 11,8%; ОР 1,07, 95% ДИ 0,84-1,37; р=0,56); по частоте развития ИМ (13,2% против 12,3%; ОР 1,13; 95% ДИ 0,89-1,43; р=0,33); по смертности (7,6% против 8,3%; ОР 0,87, 95% ДИ 0,65-1,16; р=0,38). Частота дополнительных процедур реваскуляризации миокарда в группе ЧКВ составила 21,1%, а в группе медикаментозного лечения - 32% (ОР 0,60, ДИ 0,51-0,71; р<0,001). К концу 5-летнего наблюдения стенокардия отсутствовала у 74% больных группы ЧКВ и у 72% - медикаментозной терапии (р=0,35). Иначе говоря, разницы в исходах и течении болезни между 2 группами не оказалось. Этот факт может иметь далеко идущие последствия и послужить стимулом к пересмотру некоторых установок в отношении лечения больных ИБС. Как видно из подробно представленных клинических данных о пациентах, в исследовании COURAGE группы больных были абсолютно идентичны по всем своим параметрам. Для объективной оценки результатов не хватает данных о динамике частоты сердечных сокращений (ЧСС) и числа больных с ЧСС>80 уд/мин и ЧСС>70 уд/мин. Медикаментозное лечение у стентированных больных предусматривало препараты, снижающие ЧСС: b-адреноблокаторы - b-АБ (85 и 86%) и антагонисты кальция (40 и 52%) соответственно у больных основной и контрольной групп (p>0,05). Ингибиторы If-каналов не применялись. Это объясняет причину отсутствия в клинической характеристике больных такого важного показателя, как ЧСС и ее динамика в процессе наблюдения за больными. Новые перспективы для применения ивабрадина В связи с тем, что в нашей стране в последние 15 лет постепенно возрастает частота реперфузионных методов лечения больных со стабильной и нестабильной стенокардией, потребность в применении ивабрадина как первого и единственного представителя ингибиторов If-каналов синусового узла будет возрастать. Кстати, проблема применения ивабрадина в когорте больных, нуждающихся в высокотехнологичных методах реперфузии миокарда, видимо, становится актуальной повсеместно. Именно в последние 2-3 года стали появляться публикации по применению ивабрадина у больных после разных методов реперфузии миокарда (с помощью ЧКВ и коронарного шунтирования). Рассмотрим эти исследования. В соответствии с американскими и европейскими рекомендациями по лечению стабильной стенокардии ивабрадину отводится роль средства для лечения рефрактерной стенокардии у больных с синусовым ритмом сердца, при непереносимости b-АБ, комбинированной терапии у больных с плохо контролируемой стенокардией [7, 8]. Кроме того, ивабрадин предлагается для лечения больных, резистентных к медикаментозному лечению, которым невозможно использовать реваскуляризацию миокарда или результаты такого лечения недостаточно эффектны [9]. Как известно, по результатам крупного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования BEUTIFUL (10 917 больных, 781 медицинский центр в 33 странах) ивабрадин показал эффективность в снижении числа фатальных и нефатальных ИМ (снижение риска на 36%; p<0,001) и предотвращении операций коронарного шунтирования (снижение риска на 26%; p<0,016) [10]. Ивабрадин в разных исследованиях большей частью применялся для лечения стабильной стенокардии разных ФК и особенно у лиц с тахикардией выше 80 уд/мин. В исследовании группы авторов [11] изучалась роль внутривенного введения ивабрадина при остром ИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Это было пилотное исследование с двойным слепым методом рандомизации и плацебо-контролем. В исследование включались больные в возрасте 40-80 лет. В первые 6 ч поступления в стационар всем больным производилось первичное ЧКВ, всегда эффективное. Принимали в исследование больных с синусовым ритмом и ЧСС>80 уд/мин и систолическим АД>90 мм рт. ст. Рандомизация производилась в соотношении: 2 больных основной группы (n=82) vs 1 больной на плацебо (n=42). При поступлении больным основной группы сразу начинали внутривенное болюсное введение ивабрадина (5 мг) и далее капельное еще 5 мг в течение 8 ч или плацебо. Первичные конечные точки наблюдения - ЧСС и АД. Было установлено, что ЧСС к 8-му часу снижалось более быстро и выраженно у больных, получавших внутривенно ивабрадин (22,2±1,3 vs 8,9±1,8; p<0,0001). Не обнаружено разницы между группами по отношению к АД. Не было разницы также в показателях креатинкиназы-М, тропонина Т и 1. По данным эхокардиограммы исследования при выписке конечный эндодиастолический объем левого желудочка был равен 87,1±28,2 мл vs 117,8±21,4 мл соответственно у больных группы ивабрадина и плацебо (p=0,01), а эндосистолический объем - 42,5±19,0 мл vs 59,1±11,3 мл соответственно (p=0,03). Не наблюдалось различий со стороны фракции выброса левого желудочка. Исследование показывает, что ивабрадин, вводимый внутривенно в остром периоде ИМ, достаточно быстро и существенно снижает ЧСС, не влияя на другие параметры гемодинамики. В статье нет данных о конечных клинических точках. Исследование преследовало цель установить безопасность внутривенного использования ивабрадина при остром ИМ и влияние препарата на ЧСС. Как было показано, у больных с ЧСС>80 уд/мин и при поступлении ЧСС снизилось в среднем на 22 уд/мин (т.е. дошло до 58 уд/мин, а в контрольной группе - до 71 уд/мин). По данным многочисленных исследований, такая разница в ЧСС, в том числе при ИМ, позволяет значительно повысить выживаемость и сократить число серьезных сердечно-сосудистых событий. Следует напомнить, что больным в этом исследовании применялось первичное ЧКВ в пределах 6 ч от начала болезни [11]. Ивабрадин у больных ИБС со стабильной грудной жабой, перенесших процедуру ЧКВ Авторы провели сравнительное изучение ведения больных (n=2319) со стабильной стенокардией [12]. ЧКВ было выполнено у 51,4% (n=1193), остальные больные (n=1126) служили контрольной группой. Ивабрадин назначали всем больным на фоне выполнения европейских рекомендаций по лечению стабильной стенокардии. Изучали динамику ЧСС при 1-м осмотре, через 1 и 4 мес наблюдения, частоту приступов стенокардии, количество принятых нитратов для купирования приступов, ФК стенокардии, а также показатели качества жизни (КЖ) по методике Euro Quality of life-5D score. Больные набирались из 818 центров Германии, обладающих возможностью выполнять инвазивные вмешательства на венечных артериях. Больным 2 групп назначали ивабрадин по 5 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед; при необходимости после этого срока дозу препарата доводили до 7,5 мг 2 раза в сутки. Больным старше 70 лет с ЧСС<70 уд/мин разрешалось назначать ивабрадин в дозе 2,5 мг 2 раза в день. Констатировали ЧСС, частоту приступов стенокардии, прием короткодействующих нитратов, КЖ по EQ-5D index score при включении больных в исследование, через 1 и 4 мес. Качество лечения оценивалось лечащим врачом по градациям «очень хорошо», «хорошо», «посредственно», «плохо». Больные разделялись на подгруппы с ЧСС менее 70 и более 70 уд/мин. Результаты исследования В первую очередь авторы обратили внимание на динамику ЧСС у больных, перенесших ЧКВ, и больных без ЧКВ (рис. 1). Видно, что у 1-й группы больных ЧСС к заключительному исследованию сократилась с 83,1 до 69,4 уд/мин, в то время как у больных без ЧКВ она снизилась с 87,0 до 72,5 уд/мин. Эти значения ЧСС в группах дополняют недостаток исследования COURAGE, где вообще не было никаких сведений о динамике ЧСС. Обнаруженная у больных без ЧКВ умеренная тахикардия (ЧСС 72,5 уд/мин) по современным представлениям является показателем недостаточности целевого уровня ЧСС у этих пациентов. Большее снижение ЧСС наблюдалось у больных, прошедших вмешательство с ЧКВ (69 уд/мин), что, видимо, способствовало существенному улучшению ФК стенокардии по канадской классификации. Так, у лиц с ЧКВ число людей с I ФК возросло с 19,5 до 65,2%, а у лиц без ЧКВ - с 39,7 до 71,1%. Соответственно этим изменениям у лиц с ЧКВ резко сократилось число больных с III и IV ФК - на 21,2%, а без ЧКВ - только на 11,1% (p<0,0001); рис. 2. Другой важный показатель благоприятной динамики состояния больного - улучшение КЖ. На рис. 3 представлены изменения в КЖ больных, произошедшие за 4 мес приема ивабрадина как с ЧКВ, так и без него. Видно, что индекс КЖ (часть А) и шкала КЖ больных (часть В) выросли одинаково в значительной степени (p<0,0001 и p<0,0001) в 2 группах больных. При таких изменениях основных показателей состояния больного очевидно, что должны произойти серьезные положительные сдвиги и со стороны частных показателей: частоты приступов стенокардии, числа принимаемых за 1 нед нитратов немедленного действия (динамика этих показателей статистически высокодостоверна); рис. 4. Обращает на себя внимание табл. 4, посвященная оценке проведенного ивабрадином лечения больных в группе с ЧКВ и без него. Напоминаем, что эта оценка у больных, прошедших и не прошедших процедуру ЧКВ, давалась лечащими врачами наблюдаемых больных. Как видно из табл. 4, оценки лечения совершенно одинаковы. Эффективность ивабрадина в каждой группе оценена врачами как «очень хорошая» и «хорошая» (98% в группе с ЧКВ, 97% - без ЧКВ). «Посредственно» и «плохо» - в 3 и 2% случаев соответственно. Обсуждение Представленные данные по применению ивабрадина у больных ИБС со стабильной стенокардией у всех пациентов оцениваются как «очень хорошие» или «хорошие». Во всяком случае, оценки «посредственно» или «плохо» наблюдались у 2% больных с ЧКВ и 3% - без ЧКВ. По результатам работы вполне обоснованно можно прийти к выводу, что в данном исследовании, в отличие от исследования COURAGE, большее значение для улучшения состояния больных со стабильной стенокардией имел факт достижения у больных значений ЧСС<70 уд/мин, что и было достигнуто в рассматриваемом исследовании [12]. Следует, однако, сделать оговорку. В исследовании COURAGE больные наблюдались 5 лет, в рассматриваемом нами исследовании [12] - только 4 мес. В исследовании COURAGE отмечалось, что на 1-м году после ЧКВ у больных было меньше приступов стенокардии, чем у больных без стентирования, но в последующем разница между группами исчезла. К сожалению, авторы COURAGE не могли использовать ивабрадин - он в то время только появился в медицинской практике. Доктор K.Werdan и соавт. [12] одними из первых использовали ивабрадин в исследовании, во многом совпадающем с целями исследования COURAGE. Углубленное знакомство с применением ивабрадина в обсуждаемых исследованиях K.Werdan и соавт. [12] дает основание заключить, что недостаточная эффективность ЧКВ в исследовании COURAGE объясняется тем, что авторы были лишены возможности использовать ивабрадин, так как препарат в то время еще не был известен. После исследования SIGNIFY тахикардию из разряда факторов риска определили маркером развития ИБС [13, 14]. Следует добавить, что в определенных группах больных (тяжелая стабильная стенокардия, не поддающаяся или трудно поддающаяся лечению) с помощью ЧКВ и лечения эффективными современными лекарствами, но без пульсурежающей терапии ивабрадином не удается достичь такого клинического эффекта, какой был достигнут в последних исследованиях с ивабрадином. Другое исследование K.Werdan и соавт. [15] состояло из 3 частей. Все они были обсервационными проспективными. Фрагмент ADDITIONS предусматривал добавление ивабрадина к b-АБ (n=2330). Фрагмент REDUCTION посвящен применению ивабрадина при наличии противопоказаний или непереносимости b-АБ (n=4954). Фрагмент RESPONSIVE посвящен лечению ИБС ивабрадином с b-АБ или без них (n=1250). Продолжительность каждого фрагмента исследования - 4 мес. Средняя доза принимаемого больными ивабрадина соответственно названиям фрагментов составляла: 12,37, 10,5 и 11,1 мг в день, т.е. дозировки лекарства у всех групп больных были субмаксимальными (допустимая максимальная доза - 15 мг в день). В табл. 5 представлены конечные клинические результаты исследования в 3 когортах. У всех групп больных к концу исследования (4 мес) произошло существенное сокращение ЧСС; в группах ADDITION и RESPONSIVE значительно выросло число больных, относящихся к I ФК стенокардии, соответственно с 29 до 68% и с 24 до 66%. В такой же степени снизилось число больных с II и III ФК стенокардии. В России в последние годы резко увеличивается число операций коронарного шунтирования (КШ) и ЧКВ. Если КШ почти полностью восстанавливает нарушенное коронарное кровообращение у больных ИБС, то ЧКВ дает недостаточный клинический эффект, позволяющий снизить летальные исходы. Следует ознакомиться с особенностями эффективности двух методических подходов к реваскуляризации миокарда. Представляем результаты метаанализа статистических данных за 1986-2003 гг. [16]. В метаанализ включены данные по выживаемости после КШ и ЧКВ у 3283 больных. Установлено, что выживаемость при КШ и ЧКВ за 28 мес была сопоставима в 2 группах (ОР при КШ - 0,87, ОР при ЧКВ - 0,48). Это значит, что, на первый взгляд, выживаемость выше при КШ. Но при статическом анализе р=0,6, т.е. различия недостоверны. Комбинированная конечная точка (смерть, нефатальные ИМ и инсульт) равнялась 8,3% при ЧКВ, 10,8 - при КШ; р=0,3. Повторная реваскуляризация потребовалась у 19% больных после ЧКВ и 4,7% - после КШ (p<0,00001!). Разница между группами значительная. Возобновление грудной жабы отмечалось у 18% после ЧКВ и 8,9% - после КШ (p<0,00001). Исходы после КШ лучше! Последние исследования в этом направлении свидетельствуют о том, что летальность при КШ и ЧКВ примерно одинакова, по многим другим конечным точкам операция КШ достоверно опережает результаты ЧКВ [17, 18]. Одно исследование было выполнено в 2003 г. [16], результаты других [17-19] опубликованы в 2017 г. В этой ситуации возрастает значение ивабрадина как средства, восполняющего неполноценность проведенной процедуры реваскуляризации миокарда. Ивабрадин за счет достигаемой брадикардии не только уменьшает механическую работу левого желудочка сердца и потребность миокарда в кислороде, но и оказывает плейотропное воздействие по восстановлению нарушенной функции артериального эндотелия (F.Mangiacapra и соавт., 2016). По их данным, в группе пациентов, получающих ивабрадин, число больных, страдающих эндотелиальной дисфункцией, по результатам применения манжеточной пробы прогрессивно снижается от одного визита к последующему. При сравнении исходной реактивности диаметра плечевой артерии с последующими его измерениями через 4 и 8 нед лечения ивабрадином прирост диаметра артерии с 8,7% возрос до 15%, т.е. почти в 2 раза. Установлено также, что у больных ИБС под влиянием ивабрадина резервная скорость коронарного кровотока возрастает в большей степени, чем при применении бисопролола [20]. Антиишемические и антиангинальные механизмы терапевтического действия ивабрадина представлены в нескольких работах с включением в исследования разных клинических групп больных [21-23]. Антиишемические и антиангинальные эффекты ивабрадина достигаются также за счет недавно выявленных его плейотропных эффектов: • Возрастает резервная скорость коронарного кровообращения [20, 24]. • Восстанавливается нарушенная функция эндотелия [25]. • Увеличивается коллатеральный коронарный кровоток при физической нагрузке [26]. Исследованиями K.Werdan и соавт. [12, 15] установлен важный клинический факт: ивабрадин вне зависимости от выполнения больному со стабильной стенокардией ЧКВ оказывает весьма важный положительный клинический эффект - он не только значительно уменьшает частоту стенокардии и прием нитропрепаратов быстрого действия, но и улучшает ФК стенокардии и КЖ пациентов. Классический больной с выраженной стенокардией и доказанным стенозом одной или более артерий на 70% стенозе просвета получает от применения ивабрадина больший клинический эффект, чем от ЧКВ. Можно сказать, что ивабрадин дополняет клинические эффекты ЧКВ. Этот факт подсказывает нам необходимость добавления ивабрадина в состав медикаментозной терапии при проведении ЧКВ у больных со стабильной стенокардией, нуждающихся в реваскуляризации миокарда. В заключение представляем благоприятные данные по успешному участию наших исследователей в крупном международном проекте CLARIFY с участием больных ИБС со стабильной стенокардией. В исследовании приняли участие 45 стран, в том числе и Россия. Недавно появилось сообщение о результатах 5-летнего наблюдения за 2249 больными российской части исследования [27]. Выяснилось, что в когорте больных России частота приступов стенокардии снизилась на 65,5%, в европейских странах - на 39,5%, в других странах - на 37,0. ЧСС<60 уд/мин была достигнута у российских больных в 17,4% случаев, у европейских - в 25,4%, у больных других стран - в 23,4%. К концу 5-летнего наблюдения у российских больных достижение ЧСС<70 уд/мин наблюдалось чаще, чем у других групп больных. Снижение летальности за 5 лет в российской части исследования было больше, чем во всех других группах (снижение OP 0,87; p<0,03).
×

About the authors

D. M Aronov

National Medical Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

101990, Russian Federation, Moscow, Petroverigskii per., d. 10, str. 3

M. G Bubnova

National Medical Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mbubnova@gnicpm.ru
101990, Russian Federation, Moscow, Petroverigskii per., d. 10, str. 3

References

  1. Boden W.E, O’Rourke R.A, Teo K.K et al. The evolving pattern of symftomatic coronary artery disease in the United and Canada: baseline characteristics of the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive DruG Evaluation (COURAGE) trial. Am J Cardiol 2007.
  2. Boden W.E, O’Rourke R.A, Teo K.K et al. Desing and rationale of the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive DruG Evaluation (COURAGE) trial Veterans Affairs Cooperatie Studies Program no.424. Am Heart J 2006; 15 (6): 1173-9.
  3. Coronary angioplasty versus medical therapy for angina: the second Randomised Intervention Treatment of Angina (RITA-2) trial.RITA-2 trial participants. Lancet 1997; 350 (9076): 461-8.
  4. Henderson R.A, Pocock S.J, Clayton T.C et al. Second Randomized Intervention Treatment of Angina (Rita-2) Trial Participants. Seven - year outcome in the RITA-2 trial: coronary angioplasty versus medical therapy. J AM Coll Cardiol 2003; 42 (7): 1161-70.
  5. Parisi A.F, Folland E.D, Hartigan P. A comparison of angioplasty with medical therapy in the treatment of singl - vessel coronary artery disease. Veterans AffairsA CME Investigators. N Engl J Med 1992; 326 (1): 10-6.
  6. Weintraub W.S, Barnett P, Chen S et al. Economics methods in the Clinical Outcomes Utilizing percutaneous coronary Revascularization and Aggressive Guideline - driven drug Evaluation (COURAGE) trial. Am Heart J 2006; 151 (6): 1180-5.
  7. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013; 34 (38): 2949-3003.
  8. Fihn S.D, Gardin J.M, Abrams J et al. 2012 ACCF/AHA/ACP/ AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons Circulation. 2012; 126 (25): e354-e471.
  9. Godino C, Colombo A., Margonato A. Ivabradine in Patients with Stable Coronary Artery Disease: A Rationale for Use in Addition to and Beyond Percutaneous Coronary Intervention. Clin Drug Investig 2017; 37 (2): 105-20.
  10. Fox K, Ford I, Steg P.G et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left - ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomized, double - blind, placebo - controlled trial. Lancet 2008; 372 (9641): 807-16.
  11. Steg P, Lopez-de-Sa E, Schiele F et al. VIVIFY (e Valuation of the Intra Venous If inhibitor ivabradine after ST segment elevation m Yocardial infarction) investigators. Safety of intravenous ivabradine in acute ST-segment elevation myocardial infarction patients treated with primary percutaneous coronary intervention: a randomized, placebo - controlled, double - blind, pilot study. Eur. Heart J Acute Cardiovasc Care 2013; 2 (3): 270-9.
  12. Werdan K, Ebelt H, Nuding S et al. Ivabradine in combination with beta - blokers in patients with chronic stable angina after percutaneous coronary intervention. Adv Ther 2015; 32 (2): 120-37.
  13. Fox K, Ford I, Steg P.G et al; SIGNIFY Investigators. Bradycardia and atrial fibrillation in patients with stable coronary artery disease treated with ivabradine: an analysis from the SIGNIFY study. Eur Heart J 2015; 36 (46): 3291-6.
  14. Perna G.P, Battistoni I, Angelini L. Heart rate modulation in stable ischemic heart disease: what we have learned from the SIGNIFY study? G Ital Cardiol (Rome) 2015; 16 (3): 155-60.
  15. Werdan K, Ebelt H, Nuding S et al; on behalf of the ADDITIONS Study Investigators. Ivabradine in combination with Metoprolol improves symftoms and quality of life in patients with stable angina pectoris: a post hoc analysis from the ADDITIONS trial. Cardiology 2016; 133: 83-90.
  16. Biondi-Zoccai G.G, Abbate A, Agostoni P et al; Stenting versus surgical bypass grafting for coronary artery disease: systematic overview and meta - analysis of randomized trials. Ital Heart J 2003; 4 (4): 271-80.
  17. Moreyra A.E, Maniatis G.A, Gu H et al; Myocardial Infarction Data Acquisition System (MIDAS 28) Study Group. Frequency of Stroke After Percutaneous Coronary Intervention or Coronary Artery Bypass Grafting (from an Eleven - Year Statewide Analysis). Am J Cardiol 2017; 119 (2): 197-202.
  18. Chang M, Lee C.W, Ahn J.M et al. Outcomes of Coronary Artery Bypass Graft Surgery Versus Drug - Eluting Stents in Older Adults. J Am Geriatr Soc 2017; 65 (3): 625-30.
  19. Iqbal M.B, Ilsley C, De Robertis F et al. Comparison of Outcomes of Coronary Artery Bypass Grafting Using Internal Mammary Graft Versus Percutaneous Coronary Intervention for Isolated Proximal Left Anterior Descending Narrowing. Am J Cardiol 2017; 119 (5): 719-26.
  20. Taglimonte E, Cirillo T, Rigo F et al. Ivabradine and Bisoprolol on Doppler - derived coronary flow velocity reserve in patients with stable coronary artery disease: beyond the heart rate. Adv Ther 2015; July 22.
  21. Borer J.S, Heuzey J.Y. Characterization of the heart rate - lowering action of ivabradine, a selective I(f) current inhibitor. Am J Ther 2008; 15 (5): 461-73.
  22. Ruzyllo W, Tendera M, Ford I et al. Antianginal efficacy and safety of Ivabradine compared with amlodipine in patients in patients with stable effort angina pectoris: a 3-month randomized, double blind, multicentre, noninferiority trial. Drugs 2007; 67 (3): 393-405.
  23. Tardif J.C, Ponikowski P, Kahan T. Efficacy of the I (f) current ingibitior ivabradine patients with chronic stable angina receiving beta - bloker therapyat 4-month, randomized, placebo - controlled trial. Eur Heart J 2009; 30 (5): 540-8.
  24. Skalidis E.I, Hamilos M.I, Chlouverakis G et al. Ivabradine improves coronary flow reserve in patients with stable coronary artery disease. Atherosclerosis 2011; 215 (1): 160-5.
  25. Mangiacapra F, Colaiori, Ricottini E et al. Heart Rate reduction by Ivabradine improvement of endothelial function in patients with coronary artery disease: the RIVENDEL study. Clin Res Cardiol 2017; 106 (1): 69-75.
  26. Gloekler S, Traupe T, Stoller M et al. The effect of heart rate reduction by Ivabradine on collateral function in patients with chronic stable coronary artery disease. Heart 2014; 100 (2): 160-6.
  27. Shalnova S.A, Oganov R.G; on behalf of the participants registry clarify. Five Year Dynamics of Main Clinical Symftoms in Patients Wits Ischemic Heart Disease in Russia in Comparison With Other Countries (the CLARIFY Registry). Kardiologiia. 2017.

Copyright (c) 2017 Aronov D.M., Bubnova M.G.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies