Non-invasive stimulation of angiogenesis with shock-wave therapy in patients with coronary artery disease (literature review)

Full Text

Актуальность В последние десятилетия, несмотря на принципиальные изменения в лечении и диагностике, сохраняющийся рост числа больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) является причиной высокой смертности населения и остается одной из основных проблем кардиологии [1]. Эта причина смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин составляет 56,6%, а у женщин - 40,4% [2]. Необходимо отметить, что даже при отсутствии стенокардии у 55-60% пациентов с ИБС имеет место наличие гибернированного миокарда вследствие наличия хронической ишемии миокарда [3-5]. Также в практике нередко встречается безболевая ишемия миокарда, которая является прогностически неблагоприятным фактором у больных со всеми формами ИБС. По данным S.Gottlieb (1988 г.), безболевая ишемия миокарда повышает риск внезапной смерти в несколько раз, аритмий - в 2 раза, развития инфаркта миокарда (ИМ) и застойной сердечной недостаточности (CН) - в 1-1,5 раза. При этом, несмотря на успешно выполняемые операции реваскуляризации и дальнейшую оптимальную консервативную терапию, возврат стенокардии в течение первого года после вмешательства составляет, по данным разных авторов, от 10 до 30%. Наряду с применением современной медикаментозной терапии, хирургических и гибридных технологий идет постоянный поиск альтернативных методов лечения ИБС. Применяются трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация, наружная контрпульсация, использование стволовых клеток, нейростимуляция. Одним из новых неинвазивных методов лечения ИБС у тяжелых пациентов, особенно когда оптимальная медикаментозная терапия не позволяет достичь целей лечения, а также при невозможности проведения операции прямой реваскуляризации и/или возврате приступов стенокардии в ранние и поздние сроки операции является кардиальная ударно-волновая терапия (КУВТ). КУВТ - это лечебный метод, использующий воздействие регулируемых ударных волн, сфокусированных в определенном заданном участке миокарда. Он оказывая выраженное терапевтическое воздействие, при этом не повреждая расположенные рядом органы и ткани. В основе метода лежит концепция стимуляции ангиогенеза в миокарде путем дистанционного воздействия сфокусированной ударной волны. Действие таких волн в современных приборах основано на эффекте кавитации, возникающей вследствие того, что акустическое сопротивление мягких тканей и жидкостных сред намного меньше акустического сопротивления костной ткани. Также в зоне воздействия высвобождается большое количество вазоактивных субстанций - сосудистых факторов роста, оксида азота (NO) и так далее, способствующих вазодилатации и неоангиогенезу. История создания и применения ударно-волновой терапии В 1950-х годах Ф.Рейбер впервые изобрел генератор ударных волн. Целью его работы являлось создание фокусированных импульсов давления (ударных волн), способных проникать в глубины человеческого тела. Изначально он предлагал использовать ударные волны для лечения опухоли мозга без операции. Впоследствии эта идея не получила подтверждения, но революционную для того времени разработку, так же как и сам генератор и технологию ударных волн, стали использовать в разных областях медицины [6]. Позднее советский инженер Л.А.Юткин в 1955 г. опубликовал свою теорию разрушения твердых тел в жидкой среде с использованием электрогидравлического эффекта [7]. Электрогидравлический эффект - это образование мощной ударной волны с заданными уникальными свойствами вследствие мощного электрического разряда в жидкой среде. Это самый эффективный метод преобразования электрической энергии в механическую. Ударные волны оказывают сверхвысокое гидравлическое давление, генерируют электромагнитное излучение (включая рентгеновское и световое) и вызывают эффект кавитации, который усиливает эффект разрушения. Подобное излучение подчиняется всем законам волнового процесса: его можно направлять, отражать и фокусировать [8]. В 1980-х годах ударно-волновую терапию (УВТ) начали применять в урологии и ортопедии [9, 10]. Первый аппарат, который реализовал концепцию использования электрогидравлического эффекта в медицине, был предназначен для дробления мочевых камней [11, 12]. Использование ударно-волновой литотрипсии при наличии камней желчного пузыря началось в 1985 г. [13]. Позже УВТ стали применять в ортопедии, спортивной медицине и кардиологии. Безопасность этого метода в кардиологии обеспечивается тем, что энергия акустической волны при УВТ сердца примерно в 4 раза меньше, чем в ортопедии, и в 10 раз меньше, чем в урологии [10, 15, 16]. Основные механизмы действия УВТ Механическое воздействие акустической волны на миокард вызывает различные кратко- и долгосрочные биологические эффекты. Механическое действие на эндотелий сосудов вызывает так называемый эффект сдвига (S.Ichioka, 1997) [18]. Его направление параллельно току крови, при этом величина силы сдвига прямо пропорциональна скорости и обратно пропорциональна радиусу сосуда. Таким образом, даже минимальное изменение диаметра сосуда значительно влияет на силу сдвига. Под воздействием силы сдвига активируется синтез матричной РНК, кодирующей NO-синтазу [17], с последующим повышением образования NO, что было доказано в исследованиях S.Mariotto и S.Ichioka [16, 18]. Оксид азота вызывает улучшение кровоснабжения вследствие вазодилатации, этот механизм объясняет краткосрочный антиангинальный эффект КУВТ. Помимо этого, воздействие ударной волной приводит к выбросу противовоспалительных цитокинов, сосудистого эндотелиального фактора роста (Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF), способствующих неоангиогенезу [19, 20]. Эти эффекты улучшают кровоснабжение миокарда в зоне ишемии (S.Mariotto и соавт., 2009) [16], и были подтверждены и в других экспериментальных исследованиях [21]. При каждом последующем сеансе УВТ точки воздействия в миокарде смещаются к центру зоны ишемии. Развитие новых сосудов наблюдается в среднем через 3 нед после процедуры УВТ. Для того чтобы объективизировать результаты лечения, до и после процедуры проводится комплексное функциональное обследование пациента. Экспериментальные и клинические исследования действия УВТ C.Wang и соавт. в своих исследованиях выявили влияние эффекта сдвига на значительный выброс биологически активных веществ и доказали возможность стимуляции неоангиогенеза с последующим улучшением кровоснабжения тканей. Достоверный рост новых кровеносных сосудов происходил через 4 нед терапии и сохранялся в сроки до 12 нед и более [20, 22]. Еще одним из важных физиологических последствий стимуляции эффекта сдвига является выраженная миграция разных видов клеток через эндотелиальный слой сосудов [23]. P.Reher и соавт. показали стимуляцию синтеза ангиогенных факторов роста (VEGF, основной фактор роста фибробластов, интерлейкин-8 и др.) под действием ударной волны [24, 30]. Также, что очень важно, в ряде экспериментальных работ была продемонстрирована способность УВТ активировать пролиферацию и дифференцировку собственных стволовых клеток сердца с последующей миграцией эндотелиальных клеток в зону воздействия, что сопровождалось улучшением перфузии на фоне экспериментальной ишемии [25, 26]. В дополнение к этому J.Sheu и соавт. было показано, что предварительная обработка аутологичных стволовых клеток ударными волнами значительно усиливает их положительное воздействие на функцию левого желудочка (ЛЖ) у экспериментальных животных с моделью острого ИМ (ОИМ) [27]. Наконец, А.Aicher и соавт. доказали, что выброс ангиогенных факторов и эндогенных хемоаттрактантов в зоне ишемии, подвергнутой УВТ, привлекает циркулирующие эндотелиальные клетки-предшественники, тем самым повышая эффективность данной терапии [25, 31]. Эффективность УВТ in vivo на экспериментальной модели гибернации у свиней изучалась японскими учеными T.Nishida, H.Shimokawa и соавт. [28]. У лабораторных животных была создана модель гибернации миокарда, для чего в течение 4 нед у них постепенно сужали просвет огибающей коронарной артерии, что приводило к хронической ишемии без развития ОИМ, а затем проводили УВТ. Через 4 нед в группе животных, получивших УВТ, отмечалось улучшение регионарного коронарного кровотока (с 1,0±0,2 до 1,4±0,3 мл/мин/г), улучшение локальной сократительной функции миокарда ЛЖ и увеличение общей фракции выброса - ФВ (с 51±2 до 62±2%). При этом в контрольной группе достоверная положительная динамика аналогичных показателей не наблюдалась. Важно отметить, что во многих экспериментальных работах, помимо выраженной эффективности, отмечалась и безопасность УВТ. Так, S.Young и соавт. после перевязки коронарного сосуда у крыс воздействовали на их сердце ударными волнами ежедневно, с интенсивностью 0,1 Вт/см2 SATA (частота или 0,75 МГц, или 3,0 МГц), с продолжительностью сеансов по 5 мин. При оценке плотности сосудистого русла с помощью микрофокусного рентгенологического метода было показано, что воздействие ударной волной плотностью энергии 0,1 Вт/см2 стимулирует формирование новых сосудов у крыс [29]. Помимо модели ИБС, изучались механизмы, эффективность и результаты применения УВТ при хронической СН (ХСН). M.Fu и соавт. выполняли УВТ пациентам с ХСН и ФВ 40%, процедура проводилась по стандартной методике по 9 сеансов (100 импульсов на зону) в гибернированных или ишемизированных сегментах миокарда ЛЖ, выявленных при проведении стресс-эхокардиографии (стресс-ЭхоКГ) с добутамином. Использование УВТ привело к достоверному снижению функционального класса (ФК) ХСН, увеличению пройденного расстояния по тесту с 6-минутной ходьбой, достоверному приросту ФВ ЛЖ. Немаловажно, что уровень тропонина Т у пациентов при проведении УВТ во всех случаях был нормальным [32-34, 38]. Было показано, что применение УВТ при ХСН сопровождается значительным уменьшением степени воспалительной реакции, клеточного апоптоза, оксидативного стресса и процессов заместительного фиброза в ишемизированном миокарде ЛЖ [34-36]. УВТ существенно уменьшает размер зоны ишемии миокарда и тормозит патологическое ремоделирование ЛЖ без развития каких-либо серьезных побочных эффектов. Это сопровождается увеличением экспрессии эндогенной синтазы оксида азота (eNOS), фактора фон Виллебранда (vWF), стромального клеточного фактора (SDF-1а), рецептора к стромальному клеточному фактору (CXCR4) на фоне проведения УВТ [36, 37]. Китайские ученые подтвердили возможность снижения выраженности фиброза после курсов УВТ на модели ОИМ [39]. Так, Y.Peng и соавт. продемонстрировали, что клиническое улучшение состояния в группе 50 пациентов с ХСН сопровождается положительной динамикой перфузии и функции миокарда уже через месяц после УВТ [44]. Многими авторами считается, что использование УВТ наиболее целесообразно у тяжелого контингента больных с ИБС и рефрактерной стенокардией, не являющихся кандидатами для интервенционной или хирургической реваскуляризации миокарда. G.Caspari и соавт. в 1999 г. опубликовали первые результаты применения УВТ у пациентов с рефрактерной стенокардией [40]. Согласно их данным отмечено достоверное снижение ФК стенокардии со значительным ростом переносимости физической нагрузки, заключающимся в приросте порога толерантности на 91% по сравнению с исходными показателями по данным Сиэттлского опросника (p<0,01). Этот эффект был обусловлен значимым приростом перфузии миокарда и снижением количества сегментов с ишемией миокарда в 1,6 раза (p<0,05). Этими же авторами через 5 лет на Конгрессе Европейского общества кардиологов были представлены результаты 5-летнего наблюдения больных с возвратом стенокардии после хирургической реваскуляризации миокарда, находящихся на консервативном лечении [41]. УВТ проводилась по стандартной схеме - 9 сеансов в течение 9 нед. На 1-й неделе проводилось по 3 сеанса через день, затем таким же образом проводилось по 3 сеанса на 5 и 9-й неделях. Использовалось воздействие ударной волной с плотностью энергии 0,05 и 0,1 мДж/мм2 по 200 импульсов в области на зоны с обратимой ишемией миокарда. Применение УВТ не сопровождалась практически никакими побочными эффектами. Было показано, что УВТ приводила к значительному снижению среднего ФК стенокардии, причем эффект продолжался в течение 5 лет после лечения. Значительно (с 13,5 до 2,7 в неделю) снизилось количество принимаемых таблеток нитроглицерина (p<0,001), было показано достоверное возрастание сократительной функции миокарда ЛЖ как в покое, так и при стресс-ЭэхоКГ. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография продемонстрировала улучшение перфузии миокарда у 60% больных. Наиболее важным результатом в этой тяжелой группе больных было снижение 5-летней смертности до 8,6% (2 случая: 1 пациент умер во время повторной операции аортокоронарного шунтирования - АКШ, 2-й - вследствие тромбоэмболии легочной артерии через 10 мес после УВТ). В 2013 г. выполнено проспективное рандомизированное двойное слепое исследование эффективности УВТ в лечении рефрактерной стенокардии [42]. В исследование были включены 18 пациентов, не подлежащих оперативному лечению, которым до и после терапии выполнялась стресс-ЭхоКГ с нагрузкой по протоколу Брюса. Активная группа получила 9 процедур УВТ по 300-500 импульсов в течение 2 мес. У 9 больных, получавших терапию, отмечалось существенное улучшение толерантности к физической нагрузке с увеличением времени нагрузки (в среднем 150,2±162,7 с); p=0,02. У 6 пациентов в группе плацебо было несущественное изменение (57,8±161,8 с); p=0,42. Как и в других исследованиях, не было отмечено никаких побочных эффектов или осложнений. А.Cassar и соавт. провели многоцентровое исследование для оценки безопасности и эффективности УВТ у пациентов с рефрактерной стенокардией (класса III/IV) [43], всем больным были выполнены тредмил-тест и оценка перфузии миокарда. Пациентам провели 9 сессий УВТ в область ишемии миокарда за 9 нед, конечные точки включали толерантность к физической нагрузке по данным тредмил-теста, а также размер зоны ишемии миокарда по данным радионуклидной диагностики спустя 4 мес после окончания лечения. С целью контроля безопасности процедур использовались электрокардиография (ЭКГ), ЭхоКГ, измерение уровня тропонина, креатинкиназы и мозгового натрийуретического пептида, а также анкетирование больных. В исследование были включены 15 пациентов с рефрактерной стенокардией, не переносившие реваскуляризацию миокарда, у которых было выявлено статистически значимое увеличение толерантности к физической нагрузке после лечения УВТ на 122,3±156,9 с (на 38% по сравнению с исходным 319,8±157,2 с; р=0,01). Не было выявлено улучшения перфузии по сравнению с исходными данными при проведении нагрузочной пробы через 4 мес после окончания курса УВТ. При этом не отмечалось никаких побочных эффектов по данным ЭКГ, ЭхоКГ, уровня тропонинов, креатинфосфокиназы или мозгового натрийуретического пептида. Итальянскими учеными было проведено многоцентровое плацебо-контролируемое исследование [45] эффективности УВТ у пациентов с сохраняющимися клиническими проявлениями рефрактерной стенокардии, несмотря на проводимую оптимальную медикаментозную терапию, и не имеющих возможности подвергнуться процедурам чрескожного коронарного вмешательства или АКШ. Результаты исследования показали существенное уменьшение класса стенокардии по Сиэттлскому опроснику (1,33±0,57 в группе наблюдения и 1,92±0,69 в контрольной группе; p=0,0002), потребности в приеме нитроглицерина (20% в группе с УВТ; 44,8% в контрольной группе р<0,03) и частоты повторной госпитализации. Через 6 мес пациенты, перенесшие УВТ, продемонстрировали значительное улучшение перфузии миокарда (p=0,002). Это исследование продемонстрировало благоприятное воздействие УВТ на функцию миокарда, улучшение его перфузии и снижение частоты госпитализации у больных с ИБС с рефрактерной стенокардией, не являющихся кандидатами на реваскуляризацию [45]. Результаты исследования M.Kaller и соавт. также показали, что УВТ улучшает перфузию миокарда в зоне воздействия, практически не влияя на показатели глобальной перфузии миокарда у больных с терминальной стадией ИБС. Метод лечения хорошо переносился, при этом наблюдалось значительно уменьшение класса стенокардии [46]. Таким образом, с 1990-х годов в России и за рубежом проведен целый ряд исследований эффективности УВТ у пациентов кардиологического профиля с различными ишемическими синдромами (стенокардия напряжения, ХСН, хроническая ишемия нижних конечностей) с длительностью периода наблюдения от 3 мес до 5 и более лет. Во многих исследованиях изучалось влияние УВТ на динамику ФК стенокардии и толерантности к физической нагрузке по данным нагрузочной пробы, несколько реже приводились точные данные о снижении потребности в короткодействующих нитратах [33, 47-50]. Важно отметить, что, несмотря на большое количество проведенных исследований по оценке эффективности УВТ, все они основывались на определении клинических показателей либо на стандартных функциональных пробах, причем практически все исследования в данном направлении выполнялись на небольшом числе больных. Оценка влияния УВТ проводилась по результатам изучения глобальной сократительной функции ЛЖ, локальная сократительная способность миокарда в различных по отношению к зоне воздействия сегментах не изучалась. На сегодняшний день разработаны новые неинвазивные высокоинформативные методы оценки сегментарных характеристик миокарда, в том числе показателей деформационных свойств, которые могут расширить понимание механизма УВТ, а также проводить более объективное динамическое наблюдение за клинико-функциональным состоянием пациентов, подвергнутых данной лечебной процедуре. Таким образом, оценка эффективности УВТ с использованием новых индексов сегментарной функции миокарда ЛЖ представляет несомненный интерес и является крайне актуальной задачей.

About the authors

S. T Matskeplishvili

Lomonosov Moscow State University Medical Center; A.N.Bakulev Scientific Centre of Cardiovascular Surgery

Email: simonmats@mc.msu.ru
119991, Russian Federation, Moscow, Lomonosovsky pr-t, d. 27, korp. 10; 121552, Russian Federation, Moscow, Rublevskoe sh., d. 135

B. M Borbodoeva

A.N.Bakulev Scientific Centre of Cardiovascular Surgery

Email: dr.bacul@mail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, Rublevskoe sh., d. 135

References

Supplementary files