Ticagrelor in patients with acute coronary syndrome without ST elevation and a conservative treatment strategy



Cite item

Full Text

Abstract

The article provides an overview of the relevance of the use of dual antiplatelet therapy (DAT) in patients with acute coronary syndrome (ACS) without lifting ST (ACSwl ST ) receiving conservative treatment. Compared with those patients with ACSwl ST who underwent percutaneous coronary intervention, conservative treatment, patients traditionally have more comorbidities, risk factors and prognosis is worse. It is in this subgroup of patients to improve outcomes most important to carry out the most correct treatment of ACS, most strictly corresponding to current clinical guidelines. In particular this applies to that therapy, with which you can try to influence the mechanism of development of ACS, namely antirombocit therapy. The results of a clinical study PLATO showed that the use as a DAT combination with acetylsalicylic acid (ASA) and ticagrelor due to a decrease in the incidence of cardiovascular death, heart attack or stroke (primary adverse events) as compared to the combination of ASA and clopidogrel. The results of further analysis of PLATO study showed that when comparing the groups of patients with ACSwl ST treatment of invasive and conservative, noted a similar proportional reduction in the incidence of primary adverse events when using ticagrelor compared to clopidogrel group (hazard ratio of 0.86 compared with 0.85; p-value for interaction 0.89), which is consistent with the overall results of the study. Among patients with ACSwl ST treated conservatively, receiving ticagrelor as compared with clopidogrel was associated with a significantly smaller number of all deaths (relative risk, 0.73; 95 CI 0.57-0.93). The frequency of the "big" bleeding among patients treated conservatively with ACSwl ST treated with ticagrelor and clopidogrel did not differ significantly. PLATO study results identified the mandatory use of ticagrelor as DAT in patients with ACSwl ST regardless of the chosen treatment strategy.

Full Text

З а последние годы в структуре заболеваемости острым коронарным синдромом (ОКС) в мире постепенно уменьшается доля пациентов с ОКС с подъемом ST (ОКпST) и растет доля больных с ОКС без подъемов ST (ОКСбпST) [1]. И соотношение боль- ных с ОКСпST к больным с ОКСбпST составляет при- мерно 1:2, а значит, врачам приходится гораздо чаще сталкиваться именно с пациентами с ОКСбпST. Современные клинические руководства по лече- нию ОКСбпST установили довольно строгие крите- рии для отбора пациентов, которые нуждаются в проведении инвазивных коронарных процедур - ди- агностической коронарографии (КАГ) и чрескож- ных коронарных вмешательств (ЧКВ). Согласно этим правилам чем выше у больного риск ишемических осложнений, тем скорее он должен быть направлен на инвазивное лечение (рис. 1). В рамках этих правил лишь очень небольшая доля пациентов с ОКСбпST без признаков высокого или умеренного риска может лечиться консервативно в ранние сроки от начала заболевания. Однако в реаль- ной клинической практике доля больных, которым требуется, но не проводится инвазивная терапия, значительно ниже требуемой. Так, например, по дан- ным разных регистров, от 30 до 72% пациентов с ОКСбпST остаются без инвазивного лечения [2-5]. Пока неопубликованные данные российского реги- стра ОКС РЕКОРД-3 говорят о том, что частота инва- зивной стратегии лечения у больных с ОКСбпST даже в оборудованных для ЧКВ стационарах составляла около 27%. Причины, по которым при ОКСбпST выбирается консервативная стратегия, довольно разнообразны. Помимо тех пациентов, у которых нет ни одного признака высокого и умеренного риска, консерва- тивное лечение часто проводится в тех случаях, ког- да польза от инвазивной терапии может быть сомни- тельна (например, при сопутствующей деменции; у больных, которые в силу коморбидности и прочих обстоятельств могут считаться «хрупкими»; при тя- желой почечной недостаточности, очень высоком риске крупных кровотечений, далеко зашедшем он- кологическом процессе). Кроме того, объективными причинами для отказа от выполнения ЧКВ вскоре после ОКС могут считаться такие технические слож- ности проведения реваскуляризации, как многососу- дистое поражение, выраженный кальциноз коронар- ных артерий, стеноз ствола левой коронарной арте- рии. Консервативная стратегия также должна быть выбрана у тех пациентов, у которых по данным КАГ не было выявлено гемодинамически значимых сте- нозов. По неопубликованным пока данным регистра РЕКОРД-3, эта группа больных составила почти 18% от тех, кому в связи с ОКСбпST была выполнена КАГ. При этом вопреки существующим руководствам на практике консервативная стратегия выбирается пре- имущественно для пациентов с более высоким рис- ком. Данные нескольких регистров показали, что консервативно лечащиеся больные были в среднем старше, имели более высокий класс по Killip, чаще в прошлом переносили инфаркт миокарда (ИМ) [6, 7]. При этом существует достаточно много данных, по- казывающих, что консервативная стратегия у паци- ентов с ОКСбпST была связана с худшими исходами как за время госпитализации, так и в отдаленный пе- риод по сравнению с больными, которые лечились инвазивно [7-10]. Более того, результаты крупных регистров показы- вают, что помимо того, что пациенты более высокого Рис. 1. Выбор лечебной стратегии при ОКСбпST в зависимо- сти от оценки риска. риска реже, чем должны, получают необходимое им инвазивное лечение, медикаментозная терапия у них также реже проводится в соответствии с требования- ми клинических руководств [11, 12]. Особенно важно, когда это различие касается того медикаментозного лечения, которое воздействует на механизмы развития ОКС - агрегацию и адгезию тромбоцитов [13]. Использование ацетилсалицило- вой кислоты (АСК) и в дополнение к ней второго ан- тиагреганта препарата, известное как двойная анти- тромбоцитарная терапия (ДАТ), довольно давно яв- ляется «золотым стандартом» терапии любого типа ОКС [14, 15]. В современных клинических руковод- ствах говорится, что для лечения всех пациентов с ОКСбпST обязательно должна быть использована ДАТ, сочетающая АСК и блокатор P2Y12-рецепторов (это рекомендация IA класса) [16, 17]. Следовательно, ДАТ должна быть использована у каждого пациента с признаками ОКСбпST, если у них нет противопоказаний. И если с АСК как с одним компонентом ДАТ вопросов почти не возникает, то в качестве второго компонента в арсенале врачей в на- стоящее время есть выбор из нескольких блокаторов P2Y12-рецепторов - тикагрелора, праcугрела, кан- грелора и клопидогрела. Правильно сделанный вы- бор препарата для ДАТ важен для любого типа ОКС, но особенно для тех больных с ОКСбпST, которые в силу тех или иных обстоятельств не получают инва- зивной терапии. Именно группа консервативно ле- ченных пациентов, имея традиционно худший про- гноз, оказывается также дискриминируемой по тера- пии, связанной с улучшением исходов, что делает прогноз у этих больных особенно серьезным. Имен- но поэтому выбор медикаментозного, а особенно ан- титромбоцитарного, лечения для этих пациентов должен быть особенно тщательным, чтобы выбрать препараты, эффективность которых будет наиболее выраженной. Несколько лет в качестве второго компонента для ДАТ при ОКС не было альтернативы клопидогрелу. Однако после появления других антиагрегантов си- туация изменилась и у врачей появилась возмож- ность выбора. Говоря о выборе блокатора P2Y12, нужно сразу сказать, что один из них - прасугрел - хотя и продемонстрировал преимущество перед кло- пидогрелом, не должен быть использован у пациен- тов с консервативной стратегией при ОКСбпST, так как его эффективность в исследовании TRITON- TIMI-38 была доказана только для тех, кто лечится инвазивно [18]. То же можно сказать и про кангрелор: в клиническом исследовании CHAMPION PHOENIX он лучше предотвращал ишемические неблагопри- ятные события у пациентов после ЧКВ (из них лишь у 25% был ОКСбпST) [19], но у консервативно леченных больных с ОКС не изучался. В отличие от кангрелора и прасугрела в клиниче- ское исследование PLATO (Study of Platelet Inhibition And Patient Outcomes), где блокатор P2Y12-рецепто- ров тикагрелор сравнивался с клопидогрелом, было включено довольно много пациентов с консерватив- ной стратегией терапии при ОКСбпST. Именно поэ- тому можно разобрать доказательную базу тикагре- лора у этой подгруппы больных более подробно. Клиническое исследование PLATO было рандоми- зированным двойным слепым исследованием, в ко- торое включались пациенты с ОКСпST, с запланиро- ванным первичным ЧКВ и больные с ОКСбпST неза- висимо от стратегии лечения, госпитализированные в первые 24 ч от начала симптомов ОКС. У пациентов с ОКСбпST для включения в исследова- ние должны были быть признаки умеренного или вы- сокого риска, как минимум 2 из следующих 3 призна- ков: смещение сегмента ST на электрокардиограмме, повышение уровня биомаркеров некроза миокарда, а также хотя бы один из таких признаков, как возраст 60 лет и старше, ИМ или коронарное шунтирование в прошлом, известный коронарный стеноз 50% и бо- лее, ишемический инсульт или транзиторная ишеми- ческая атака в прошлом, сахарный диабет, заболева- ние периферических артерий или скорость клубоч- ковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73м2. В исследование не включались пациенты, у кото- рых были любые противопоказания к приему клопи- догрела; больные, которым был проведен фибрино- лизис при ОКСпST в последние 24 ч, нуждающиеся в постоянном приеме пероральных антикоагулянтов, а также те, у кого был высокий риск брадикардии или сопутствующее лечение препаратами, влияющими на цитохром Р450 3А. Все включенные в исследование PLATO пациенты принимали АСК, а в дополнение к ней были рандоми- зированы к приему клопидогрела либо тикагрелора. Больным, рандомизированным к приему тикагрело- ра, он назначался в нагрузочной дозе 180 мг, а затем 90 мг 2 раза в сутки. К приему тикагрелора были ран- домизированы также те пациенты, которые догоспи- тально длительно или «остро» получали клопидогрел (его открытый прием после рандомизации прекра- щался). Запланированная длительность лечения со- ставляла 12 мес, и за это время в виде первичных ко- нечных точек оценивалась частота наступления смерти от сосудистых причин, нового ИМ или ин- сульта. Первичными критериями безопасности были крупные кровотечения. Из 18 624 пациентов с ОКС, включенных в исследо- вание PLATO, неинвазивная стратегия была исходно запланировна при рандомизации у 5216 больных с ОКСбпST (28% от всех включенных в исследование). Из 11 080 пациентов с ОКСбпST у 5366 (48,4%) не бы- ла проведена процедура реваскуляризации в течение 10 дней от рандомизации. Больные, включенные в субпопуляцию неинвазив- ной стратегии, были значимо старше тех, кому было запланировано инвазивное лечение (медиана воз- раста 65 лет vs 61 год), среди них было больше жен- щин (36,5% vs 25,2%), а также чаще встречались паци- енты с указаниями на стенокардию (59,1% vs 39,4%), хроническую сердечную недостаточность (11,8% vs 3,3%), перенесенный в прошлом ИМ (29,6% vs 17,0%). Рис. 2. Связь использования тикагрелора или клопидогрела с развитием первичного неблагоприятного события у пациентов с ОКСбпST с консервативной и инвазивной стратегией лечения. Рис. 3. Связь использования тикагрелора или клопидогрела с развитием смертельного исхода у пациентов с ОКСбпST с консервативной и инвазивной стратегией лечения. У пациентов с запланированной консервативной стратегией на исходной электрокардиограмме чаще определялись депрессии сегмента ST (62,6% vs 46,4%) [20]. При сравнении групп пациентов с ОКСбпST, лечен- ных инвазивно и консервативно, отмечалось сход- ное пропорциональное снижение частоты первич- ных неблагоприятных событий при использовании тикагрелора по сравнению с группой применения клопидогрела (отношение риска 0,86 по сравнению с 0,85; значение р для взаимодействия 0,89), что не противоречит общим результатам исследования [21] (рис. 2). Надо отметить, что достоверных различий по ре- зультатам, связанным с развитием первичного небла- гоприятного события, между инвазивно и консерва- тивно леченными пациентами получено не было. Это показывает, что эффективность тикагрелора в отношении предотвращения сердечной-сосудистой смерти, инфаркта или инсульта была в среднем рав- ной у всех больных с ОКСбпST независимо от вы- бранной стратегии терапии. Важной находкой анализа результатов исследова- ния PLATO, касающихся пациентов с ОКСбпST, стал тот факт, что в подгруппе лечившихся консерватив- но (т.е. без реваскуляризации) прием тикагрелора по сравнению с приемом клопидогрела был связан с до- стоверно меньшим количеством развития любых смертельных исходов (рис. 3). Так, за 12 мес терапии частота смертельных исхо- дов среди консервативно леченных пациентов с ОКСбпST, принимавших тикагрелор, была 4,77%, а среди получавших клопидогрел - 6,65% (относитель- ный риск - ОР 0,73; 95% доверительный интервал - ДИ 0,57-0,93). Интересно, что среди больных с ОКСбпST и реваскуляризацией не было продемон- стрировано статистически значимой связи приема тикагрелора со снижением общей смертности. Обсуждая вопросы, связанные с использованием ДАТ, обязательно надо касаться вопросов безопасно- сти. Это особенно актуально для пациентов, остаю- щихся без инвазивного лечения, так как в среднем они имеют больше сопутствующих заболеваний и факторов риска, а значит, выше риск кровотечений. Результаты клинического исследования PLATO под- тверждают это предположение: частота геморраги- ческих осложнений у больных с ОКСбпST, получив- ших консервативное лечение, была в среднем почти в 2 раза выше, чем у пациентов, лечившихся инвазив- но. При этом частота больших кровотечений за время лечения больных с ОКСбпST в исследовании PLATO была сравнимой между подгруппами тикагре- лора и клопидогрела как у тех, кому проводилась ре- васкуляризация (5,25% vs 4,86%; ОР 1,10; 95% ДИ 0,84-1,44), так и у тех, кто лечился консервативно (11,83% vs 11,43%; ОР 1,05; 95 ДИ% 0,88-1,26). Таким образом, анализ подгруппы пациентов с ОКСбпST в исследовании PLATO показывает, что ис- пользование тикагрелора в качестве компонента ДАТ именно у консервативно лечащихся больных может быть связано с уменьшением общей смертности без повышения частоты больших кровотечений. Результаты исследования PLATO нашли отражение в современных клинических руководствах по тера- пии ОКСбпST. Так, руководства Европейского обще- ства кардиологов 2015 г. [17] устанавливают необхо- димость всем пациентам с умеренным и высоким риском кровотечений и не имеющим противопока- заний (перенесенный геморрагический инсульт, продолжающееся кровотечение, необходимость длительно принимать оральные антикоагулянты) не- зависимо от стратегии лечения в дополнение к АСК назначить тикагрелор (180 мг нагрузочно, а затем 90 мг 2 раза в день). Эта рекомендация относится к классу IB и является обязательной к использованию. Таким образом, кажется совершенно очевидным, что для консервативно леченных пациентов с ОКСпST необходимо применять максимально эф- фективное медикаментозное лечение для улучшения исходов. Имеющиеся доказательства показывают, что сочетание АСК и тикагрелора является оптималь- ным сочетанием для ДАТ на ближайшие 12 мес после ОКС.
×

About the authors

A. D Erlikh

N.E.Bauman City Clinical Hospital №29; Institute of Physico-Chemical Medicine of Russia

Email: alexeyerlikh@gmail.com
111020, Russian Federation, Moscow, Gospital'naya pl., d. 2

References

  1. Roger V.L, Go A.S, Lloyd-Jones D.M et al. Executive summary: heart disease and stroke statistics-2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2012; 125: 188-97.
  2. Ellis C, Gamble G, Devlin G et al. The management of acute coronary syndrome patients across New Zeland in 2012: results of a third comprehensive nationwide audit and observations of current interventional care. N Z Med J 2013; 126 (1387): 36-68.
  3. Puymirat E, Schiele F, Steg P.G et al. Determinants of improved one - year survival in non-ST-segment elevation myocardial infarction patients: insights from the French FAST-MI program over 15 years. Int J Cardiol 2014; 177 (1): 281-6.
  4. Reibis R, Voller H, Gitt A et al. Management of Patients With ST- Segment Elevation or Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes in Cardiac Rehabilitation Centers. Clin Cardiol 2014; 37 (4): 213-21.
  5. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. от имени участников регистра РЕКОРД. Регистр острых коронарных синдромов РЕКОРД. Характеристика больных и лечение до выписки из стационара. Кардиология. 2009; 7: 4-12.
  6. Bhatt I.L, Roe M.T, Peterson E.D et al. Utilization of early invasive management strategies for high - risk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: results from the CRUSADE Quality Improvement Initiative. JAMA 2004; 292: 2096-104.
  7. Chan M.Y, Mahaffey K.W, Sun L.J et al. Prevalence, Predictors, and Impact of Conservative Medical Management for Patients With Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes Who Have Angiographically Documented Significant Coronary Disease. JACC 2008; 1 (4): 369-78.
  8. O'Donoghue M, Boden W.E, Braunwald E et al. Early invasive vs conservative treatment strategies in women and men with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: a meta - analysis. JAMA 2008; 300 (1): 71-80.
  9. Bavry A.A, Kumbhani D.J, Rassi A.N et al. Benefit of early invasive therapy in acute coronary syndromes: a meta - analysis of contemporary randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2006; 48:1319.
  10. Hansen K.W, Sorensen R, Madsen M et al. Effectiveness of an early versus a conservative invasive treatment strategy in acute coronary syndromes: a nationwide cohort study. Ann Intern Med 2015; 163: 737.
  11. Maddox T.M, Ho P.M, Tsai T.T et al. Clopidogrel Use and Hospital Quality in Medically Managed Patients With Non-ST-Segment- Elevation Myocardial Infarction. Circulation: Cardiovasc Quality and Outcomes 2012; 5: 523-31.
  12. Jancin B. Medically treated NSTEACS patients “forgotten”. Cardiol News 2007.
  13. Libby P. Current concepts of pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation 2001; 104: 365-72.
  14. ISIS-2 collaborative group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or nether among 17187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988; 332 (8607): 349-60.
  15. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494-502.
  16. AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Nonз-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC 2014; 64 (24): e139- e228.
  17. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2015. doi: 10.1093/eurheartj/ehv320.
  18. Wiviott S.D, Braunwald E, Mc Cabe C.H et al. For the TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2007; 357: 2001-15.
  19. Bhatt D.L, Stone G.W, Mahaffey K.W et al. For the CHAMPION PHOENIX Investigators Effect of Platelet Inhibition with Cangrelorduring PCI on Ischemic Events. N Engl J Med 2013; 368: 1303-13.
  20. James S et al. Poster #1353 Presented at the European Society of Cardiology, Stockholm, Sweden, 28 August-1 September 2010.
  21. Lindholm D, Varenhorst C, Cannon C.P et al. Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome with or without revascularization: results from the PLATO trial. Eur Heart J 2014; 35 (31): 2083-93.

Copyright (c) 2016 Erlikh A.D.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies