Modern approaches to the treatment and long-term management of arterial hypertension in clinical practice. Pharmacological and clinical characteristics of angiotensin II receptor blockers: focus on azilsartan medoxomil. Part I

Full Text

А ртериальная гипертония (АГ) в современном мире стала проблемой глобального масштаба. Но и в будущем данное заболевание будет под пристальным вниманием, поскольку к 2025 г. число больных АГ составит 60% среди населения Земли, т.е. 4,56 млрд [1]. Во многом это является следствием гло- бального постарения населения планеты, так как из- вестно, что уровень артериального давления (АД) уве- личивается с возрастом [2]. Среди других причин рас- пространенности лиц с повышенным АД в мире назы- вают надвигающуюся эпидемию ожирения, а также большое потребление населением поваренной соли. К настоящему времени доказана прямая взаимосвязь АГ с риском развития инсульта и ишемической болез- ни сердца (ИБС). С повышенным уровнем АД связано как минимум 7,6 млн смертей в мире ежегодно [3]. Наблюдаемое в США уменьшение числа смертей от ИБС на 44% за период 1980-2000 гг. было напрямую обусловлено падением на 20% уровня систолическо- го АД (САД). Для России возможность подобного влияния контроля АГ на смертность особенно акту- альна, так как в структуре общей смертности болезни системы кровообращения занимают устойчивое первое место (737,1 смертей на 100 тыс. человек в Рис. 1. Осведомленность о наличии заболевания, частота приема АГП и контроль АГ. Рис. 2. Частота назначений АГП по классам. 2012 г.), при этом ИБС уносит в год более 0,5 млн жиз- ней [4]. Скрининг АГ, проводимый в рамках исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых за- болеваний) в 9 регионах России (n=15 300), отли- чающихся по климатическим, географическим, эко- номическим и демографическим характеристикам, показал, что в целом по России распространенность АГ составляет 44% [5]. Это достоверно выше показате- лей, полученных в Федеральной программе монито- ринга АГ «Профилактика и лечение артериальной ги- пертонии в РФ» 2010 г. (39,7%) [6]. При этом распро- страненность АГ колеблется в разных регионах Рос- сии. Если в Санкт-Петербурге и Оренбургской обла- сти этот показатель равен 35,9 и 37,8% соответствен- но, то в Кемеровской (48,5%), Тюменской (49,1%) и Воронежской (56,1%) областях он существенно выше [5]. С возрастом частота АГ увеличивается более чем в 3 раза - с 18,3% среди лиц 25-34 лет до 74,5% среди лиц 55-64 лет. Важно отметить, что, по данным исследования ЭССЕ-РФ, о наличии АГ были осведомлены 73,1% лиц (рис. 1). По полученным данным, этот показатель увеличивался с возрастом - с 56,9% в группе лиц 25-34 лет до 88,1% в группе лиц 55-64 лет. Среди па- циентов, страдающих АГ, только каждый второй (50,5%) пациент принимал антигипертензивные пре- параты (АГП), из них чаще женщины (60,9%), чем мужчины (39,5%). Обращает на себя внимание и низ- кий процент пациентов, успешно контролирующих уровень АГ: среди всех лиц с АГ это 22,7%, причем сре- ди мужчин в 2 раза меньше, чем среди женщин (см. рис. 1). Доля эффективно лечащихся пациентов сре- ди лиц, страдающих АГ и принимающих АГП, соста- вила лишь 49,2% с лучшей эффективностью лечения АГ у женщин (см. рис. 1). С возрастом, при присоеди- нении сопутствующей патологии, доля эффективно лечащихся снижалась как среди женщин (с 73,7% в возрасте 25-34 лет до 34,4% в возрасте 55-64 лет), так и среди мужчин (с 64,5 до 24,5% соответственно). Таким образом, среди всех пациентов с АГ контроли- ровали уровень АД только 1/3 женщин и каждый седьмой мужчина. В то же время нельзя не отметить, что в последние десятилетия в Российской Федерации имеется отчет- ливая положительная тенденция к росту осведомлен- ности населения о наличии у них АГ и охвату лечени- ем. Полученные в исследовании ЭССЕ-РФ показатели несколько выше, чем в Румынии, Сербии и Китае, но ниже, чем в США и Канаде [7-10]. Так, по данным исследования NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), в США среди лиц старше 18 лет частота приема АГП увеличилась c 63,5% в 2001- 2002 гг. до 77,3% в 2009-2010 гг., а эффективность лечения АГ возросла с 32% в 1976-1980 гг. до 60,3% в 2009-2010 гг. [11]. В Канаде эффективность лечения в 2007-2009 гг. составляла 65,8%, но к 2020 г. этот пока- затель планируется увеличить до 78% [10, 12]. Отсутствие достижения у большинства страдаю- щих АГ целевых уровней АД (по данным ЭССЕ-РФ) имеет огромные последствия для общественного здоровья, поскольку, как было показано, низкий контроль АД ассоциируется с заметным подъемом риска фатальных и нефатальных сердечно-сосуди- стых заболеваний [13, 14]. Какие АГП чаще всего назначаются больным АГ для контроля АД? Исследование PURE (Prospective Urban Rural Epide- miology study), в котором участвовали страны с раз- ным уровнем экономического развития, показало, что в странах с высоким и выше среднего доходом среди АГП чаще назначают блокаторы ренин-ангио- тензин-альдостероновой системы (РААС) - ингиби- торы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), в странах с доходом ниже среднего - антаго- нисты кальция (АК) и диуретики, в странах с низким доходом - -адреноблокаторы (-АБ) [15]. В Италии среди назначенных АГП на первом месте стоят также ИАПФ, а в Швейцарии - диуретики и БРА [16, 17]. В США, согласно рекомендациям JNC 7 (The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure), препаратами первого выбора при лечении АГ являлись тиазидные диуретики, но в последних рекомендациях JNC 8 (2014 г.) в качестве АГП перво- го выбора (у белого населения) помимо диуретиков тиазидного типа рекомендуется использовать ИАПФ, БРА и АК [18, 19]. В России, по данным исследования ЭССЕ-РФ, на первом месте по частоте назначений АГП, как и по данным мониторинга АГ 2010 г., остаются ИАПФ (их получают более 1/2 лиц с АГ; рис. 2), они же - на пер- вом месте в общей доле назначений. Около 1/3 боль- ных получают -АБ, столько же - диуретики, АК - 18,8% и БРА -14,2% [5, 6]. По данным крупного общероссийского исследова- ния ПИФАГОР (Первое Исследование Фармакоэпи- демиологии Артериальной Гипертонии, Ограничен- Рис. 3. Динамика назначения основных классов АГП в России, по данным фармакоэпидемиологических исследований ПИФАГОР I (2002 г.), ПИФАГОР II (2008 г.) и ПИФАГОР IV (2013 г.). Таблица 1. Основные классы АГП, рекомендуемые к назначению разными медицинскими сообществами в качестве монотерапии Заболевания JNC 8 [19] ASH/ISH [21] ESC/ESH [22] РМОАГ [23] Все пациенты с АГ (без СД и ХБП) Тиазидные диуретики, ИАПФ, БРА или АК <60 лет - ИАПФ или БРА*; >60 лет - АК** (предпочтительнее) или тиазидные диуретики Тиазидные диуретики, ИАПФ, БРА, АК, -АБ Тиазидные диуретики, ИАПФ, БРА, АК или -АБ Пациенты с АГ+СД Тиазидные диуретики, АК, ИАПФ или БРА ИАПФ или БРА ИАПФ или БРА ИАПФ, БРА или АК Пациенты с АГ+ХБП ИАПФ или БРА ИАПФ или БРА ИАПФ или БРА ИАПФ или БРА Примечание. ESH - European Society of Hypertension, Европейское общество по АГ; ESC - European Society of Cardiology, Европейское общество кардиологов; РМОАГ - Российское медицинское общество по артериальной гипертонии. *БРА могут быть предпочтительнее, так как ИАПФ могут вызывать кашель или ангионевротический отек, хотя стоимость ИАПФ ниже. **ИАПФ и БРА обычно также эффективны. Таблица 2. Целевые уровни АД согласно современным рекомендациям Группа пациентов JNC 8 [19] ASH/ISH [21] ESC/ESH [22] РМОАГ [23] АД, мм рт. ст. <60 лет <140/90 <140/90 <140/90 <140/90 60-79 лет <150/90 <140/90 <140/90 <140/90, возможно  САД до 140-150 ≥80 лет <150/90 <150/90 <150/90 <140/90, возможно  САД до 140-150 СД <140/90 <140/90 <140/90 <140/85 ХБП <140/90 <140/90 <130/80 <140/90, но при протеинурии  САД до <130 ное Россией), оценивающего лечение пациентов с АГ в реальной клинической практике, структура АГП, которые врачи используют для лечения больных АГ, включает 5 основных классов [20]. Как видно из рис. 3, лидирующие позиции с 2002 г. по настоящее время в лечении АГ занимают ИАПФ, далее - -АБ, ди- уретики тиазидного типа и АК. В 2013 г. обращает на себя внимание рост назначений препаратов из клас- са БРА (cм. рис. 3). Какие классы АГП следует выбирать в клинической практике согласно современным рекомендациям? Лечение больного АГ должно строиться на обще- принятых международных и национальных реко- мендациях по контролю уровня АД. В целом все реко- мендации основываются на рандомизированных клинических исследованиях, выполненных в мире. При этом по большинству позиций рекомендации разных медицинских сообществ имеют единую по- зицию, хотя и встречается иная точка зрения, кото- рая во многом обусловлена мнением экспертов, уча- ствующих в подготовке таких рекомендаций. В табл. 1 представлены позиции нескольких меди- цинских сообществ по выбору того или иного класса АГП при лечении больных АГ, в том числе при ее сочетании с сахарным диабетом (СД) или хронической болезнью почек (ХБП). Во всех принятых на сегодняшний день рекомен- дациях говорится о важности снижения уровня АД у пациента до целевого значения, сопряженного с наи- меньшей вероятностью развития у пациента небла- гоприятных сердечно-сосудистых осложнений - ССО (табл. 2). Сегодня уже очевидно, что основными направлениями профилактики АГ и ее грозных ССО являются раннее выявление заболевания, охват лече- нием всех пациентов, достижение у них целевых уровней АД и удержание на терапии, иначе говоря, увеличение приверженности пациентов рекоменда- циям врачей. Именно на это должны быть направле- ны усилия медицинских работников. В то же время надо помнить, что успех терапии АГ во многом опре- деляется правильным выбором препарата и его опти- мальной дозы для конкретного пациента. Обоснован ли рост назначения БРА среди других АГП в последние годы? По данным исследования ЭССЕ-РФ (2013 г.), в структуре назначений АГП доля БРА значимо выросла (до 14,2%) в сравнении с данными Федеральной про- граммы мониторинга АГ (2010 г.), где она составляла только 5,4% [5, 6]. В рамках исследования ПИФАГОР доля пациентов с АГ, получающих терапию БРА, воз- росла в 9,6 раза с 2002 по 2013 г. (см. рис. 3). Такая по- ложительная динамика наблюдается и в других стра- нах. Так, в США число пациентов, получающих БРА, по данным исследования NHANES, за период с 2001 по 2010 г. увеличилось с 10,6 до 22,1% [11]. В последнее десятилетие использование БРА для управления АГ становится популярной стратегией, поскольку препараты этого класса эффективно сни- жают уровни АД и имеют хорошую переносимость, сопоставимую с плацебо. Прочность позиций БРА в международных и национальных рекомендациях по лечению больных АГ научно обоснована результата- ми многочисленных клинических исследований [18, 19, 21-23]. Это позволило существенно расширить показания к применению БРА у больных АГ и рас- сматривать их в качестве основного класса АГП, при- меняемого как для инициации лечения, так и для по- стоянной поддерживающей терапии (см. табл. 1). До- Таблица 3. Сравнительная фармакокинетическая характеристика БРА [25, 26] БРА Биодоступность, % Период полувыведения, ч Влияние пищи Активные метаболиты Выведение печень/почки, % Селективность к АТ1-рецепторам Азилсартана медоксомил 60 11 Нет Азилсартан 55/42 >10,000 Кандесартан цилексетил 42 9-13 Нет Кандесартан 67/33 >10,000 Эпросартан 13 5-9  55% Сmax/AUC на фоне жирной пищи Нет 70/30 >1,000 Ирбесартан 60-80 11-15 Нет Нет 80/20 >8,500 Лозартан 33 6-9 (EXP3174) Минимальное EXP3174 65/35 >1,090 (лозартан), >6,250 (EXP3174) Олмесартан медоксомил 26 12-18 Нет Олмесартан 50-65/35-50 >12,500 Телмисартан 43 20-24 Минимальное Нет 98/2 >3,000 Валсартан 23 6  50-40% Сmax/AUC Нет 80/20 >20,000 Примечание. Cmax - максимальная концентрация. полнительно выделяют особые клинические ситуа- ции для назначения БРА: хроническая сердечная не- достаточность, дисфункция левого желудочка серд- ца, гипертрофия миокарда левого желудочка сердца, ИБС, перенесенный инфаркт миокарда или инсульт, диабетическая и недиабетическая нефропатия, СД, метаболический синдром, ХБП (протеинурия/мик- роальбуминурия), пароксизмальная форма фибрил- ляции предсердий, пожилой возраст, кашель при приеме ИАПФ. Существуют доказательства клиниче- ской пользы назначения БРА пациентам с АГ при эректильной дисфункции, хронической обструктив- ной болезни легких, нарушенной толерантности к глюкозе и метаболическом синдроме, в том числе для предупреждения развития СД [19, 22]. Антигипертензивная активность и другие позитив- ные фармакологические влияния БРА связаны с ослаблением эффектов ангиотензина II (АТ II) из-за селективной блокады рецепторов АТ II 1-го типа (АТ1-рецепторы). Дополнительным механизмом воздействия БРА является стимуляция рецепторов АТ II 2-го типа (АТ2-рецепторы), что усиливает клиниче- скую полезность этого класса препаратов, включая их антипролиферативную и вазодилатационную ак- тивность [24]. Активность РААС, пол и возраст пациентов не влияют на антигипертензивную эффективность БРА. Кроме того, при приеме БРА не отмечается «ускольза- ния» гипотензивного эффекта, так как их действие не зависит от пути образования АТ II в организме (в от- личие от ИАПФ, которые блокируют образование АТ II частично и только через подавление концентра- ции ангиотензинпревращающего фермента в плазме крови). Старт терапии БРА не провоцирует развития гипотонии (эффект первой дозы) и не является при- чиной ортостатической гипотонии. БРА не только не нарушают цереброваскулярную циркуляцию, но, на- против, способны улучшать когнитивную функцию. Доказано, что БРА обладают вазопротективным и нефропротективным действием, антипролифератив- ным и антиоксидантным эффектом, антидиабетиче- ским и противоинсультным влиянием, снижают риски ССО, включая смертность пациентов при хронической сердечной недостаточности и после инфаркта миокар- да. Способность БРА к органопротекции и улучшению сердечно-сосудистого прогноза во многом обусловле- на собственно снижением уровня АД. Достоинство класса БРА - их наилучшая переносимость среди дру- гих классов АГП. Это особенно было подчеркнуто в со- вместных рекомендациях Американского общества по АГ (American Society of Hypertension - ASH) и Междуна- родного общества по АГ (International Society of Hyper- tension - ISH) от 2014 г. [21]. Как заключили эксперты, «БРА хорошо переносятся, не вызывают кашля, и их прием очень редко приводит к ангионевротическому отеку. Они эффективны, как и ИАПФ, но предпочти- тельнее ИАПФ, если, конечно, доступны пациенту. У БРА нет дозозависимых нежелательных явлений. Ра- зумно начинать лечение БРА со средних и даже высо- ких доз, одобренных к применению». Общая характеристика класса БРА В настоящее время для клинического применения одобрено 8 БРА: азилсартана медоксомил, кандесар- тан цилексетил, эпросартан, ирбесартан, лозартан, олмесартан медоксомил, валсартан, телмисартан [21]. Вариабельность гипотензивного ответа на при- ем разных БРА может объясняться различиями в их фармакокинетических и фармакодинамических профилях, включая силу (аффинность) и характер (конкурентный или неконкурентный) взаимодей- ствия с АТ1-рецепторами (табл. 3). Некоторые БРА являются исходно фармакологически активными (телмисартан, валсартан, ирбесартан, эпросартан), тогда как другие представляют собой пролекарство и активируются в желудочно-кишеч- ном тракте (например, лозартан, кандесартан цилек- сетил, олмесартан медоксомил, азилсартана медок- сомил). Подавляющее большинство БРА (азилсартан ме- доксомил, кандесартан цилексетил, ирбесартан, тел- мисартан) - это неконкурентные блокаторы АТ1-рецепторов [26]. Эта особенность в сочетании с высокой аффинностью делает фармакологическую актив- ность перечисленных БРА необратимой. Под «конку- рентностью» подразумевается возможность вытесне- ния БРА из мест связывания с АТ1-рецепторами при повышении концентрации АТ II, чего не наблюдается при применении неконкурентных БРА. Эпросартан - единственный БРА, действие которого преодолимо высокими концентрациями АТ II. Лозартан рассмат- ривается в качестве слабого конкурентного БРА, но его активный метаболит (EXP3174) относится к груп- пе неконкурентных блокаторов АТ1-рецепторов. Первый БРА - лозартан характеризуется наименьшей силой связывания с АТ1-рецепторами, хотя его активный метаболит EXP3174 в 10 раз сильнее лозартана [26, 27]. Новые БРА отличаются большей (более чем в 10 раз) аффинностью, соотносимой с более выраженным клиническим эффектом. Так, концент- Таблица 4. БРА и их дозы (25 и 50% от максимальной и максимальная доза), включенные в метаанализ (H.Makani и соавт., 2014) [29]. Препарат 25% от максимальной дозы, мг 50% от максимальной дозы, мг Максимальная доза, мг Азилсартана медоксомил - 40 80 Кандесартан цилексетил 8 16 32 Ирбесартан 75 150 300 Лозартан 25 50 100 Олмесартан медоксомил 5-10 20 40 Телмисартан 20 40 80 Валсартан 80 160 320 рация олмесартана, необходимая для блокады 50% АТ1-рецепторов коркового вещества быка (IC50), со- ставляет 7,7 нM, что в 1,2 раза ниже необходимой для этих целей концентрации телмисартана (IC50 9,2 нM), практически в 2 раза ниже концентрации кандесартана (IC50 12 нM) и активного метаболита лозартана EXP3174 (IC50 16 нM), в 12 раз ниже кон- центрации лозартана (IC50 92 нM) [27]. Различия БРА по силе связывания с АТ1-рецептора- ми влияют и на прочность связи, определяющей про- должительность действия препарата. Например, у ло- зартана длительность действия наименьшая и со- ставляет в среднем около 12 ч, у валсартана - 24 ч, у телмисартана - более 24 ч, у кандесартана - 36 ч и более. В американских рекомендациях JNC 8 по управлению высоким уровнем АД у взрослых (2014 г.) рекомендуется назначать лозартан и эпро- сартан 1-2 раза в день против однократного суточно- го приема кандесартана, валсартана, ирбесартана [19]. БРА различаются своими липофильными свойства- ми, которые во многом влияют на тканевое распре- деление и локальные РААС (в тканях, стенках сосудов и т.п.). Лозартан - самый гидрофильный из всех БРА: коэффициент липофильности (октанол/вода) его активного метаболита EXP3174 составляет -2,45 про- тив других БРА (для валсартана -0,95, кандесартана -0,98, эпросартана 0,047, ирбесартана 1,48 и телмисартана 3,20). Следует заметить, что БРА по-разному влияют на уровень экспрессии -рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (PPAR-). Известно, что эти рецепторы вовлекаются в регулирование липид- ного и углеводного обмена, функции эндотелия, дифференцировку адипоцитов, процессы воспале- ния. Лекарства, стимулирующие этот подтип рецеп- торов, могут быть полезными в лечении атероскле- роза, СД, онкологических заболеваний. К БРА, дей- ствующим как частичные агонисты PPAR-, относят азилсартана медоксомил, кандесартан цилексетил, телмисартан, ирбесартан и лозартан [28]. В 2014 г. были опубликованы результаты метаана- лиза (n=15 289, 60% мужчин, средний возраст 56± 7 лет), оценивающего антигипертензивный эффект монотерапии (средняя продолжительность приема 10 нед) разными БРА по данным 24-часового мони- торирования АД при приеме разных доз: 25 и 50% от рекомендуемой максимальной дозы, а также на мак- симальной дозе [29]. БРА и их дозы, включенные в данный метаанализ, представлены в табл. 4. Метаанализ подтвердил дозозависимое снижение уровней АД на фоне всех БРА. Так, на дозе 25% от мак- симальной снижение уровней САД и диастолическо- го АД (ДАД) составило 10,3 и 6,7 мм рт. ст., на дозе 50% от максимальной - 11,7 и 7,6 мм рт. ст. соответствен- но, а на максимальной дозе - 13,0 и 8,3 мм рт. ст. со- ответственно. Показано, что удвоение дозы БРА увеличивало их антигипертензивный эффект в среднем до 2 мм рт. ст. для САД и ДАД. Несмотря на наличие для лечения и контроля АГ более современных БРА с усовершенствованными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками, врачи чаще всего назначают па- циентам именно первый из сартанов - лозартан. В исследовании ПИФАГОР IV (2013 г.) доля пациен- тов, принимавших лозартан, от всех назначаемых БРА была наибольшей и составила 37,3% [20]. Ряд метаанализов указывает на превосходство дру- гих БРА в снижении АД перед лозартаном [30, 31]. В упомянутом метаанализе H.Makani и соавт. (2014 г.) гипотензивную эффективность оригинального ло- зартана (50 и 100 мг) сравнивали с другими АГП в до- зе 50% от максимальной и максимальной дозе (см. табл. 4) [29]. По данным суточного мониториро- вания АД оригинальный лозартан достоверно мень- ше снижал уровни АД, чем другие БРА. На фоне прие- ма лозартана в дозе 50 мг достигнуто меньшее сни- жение САД (на 2,5 мм рт. ст., р<0,0001) и ДАД (на 1,8 мм рт. ст., р=0,0003) против других БРА, прини- маемых в дозе 50% от максимальной. На фоне приема лозартана в дозе 100 мг САД снижалось меньше на 3,9 мм рт. ст. (р=0,0002) и ДАД - на 2,2 мм рт. ст. (р=0,002), чем на других БРА, принимаемых в макси- мальной дозе. Таким образом, оригинальный лозартан, имея, как и другие БРА, дозозависимый эффект в снижении уровня АД, при сравнении «head-to-head» с другими БРА на всех оцениваемых дозах (50 и 100 мг) досто- верно проявлял меньшую антигипертензивную ак- тивность [29]. Повышение дозы лозартана от 50 до 100 мг приводило к меньшему снижению уровня АД, чем удвоение дозы (переход от средней к максималь- ной дозе) других БРА. L.Mazzolai и соавт. показали, что у нормотензивных лиц лозартан через 4 ч после приема способен блокировать АТ II, провоцирую- щий подъем САД, в меньшей степени (на 43%), чем валсартан (на 51%) и ирбесартан (на 88%) [32]. БРА различаются между собой и по времени наступ- ления стабильного АД-снижающего эффекта: у олме- сартана его можно ожидать через 1-2 нед, ирбесарта- на - 2 нед, эпросартана - 2-3 нед, кандесартана - 2-4 нед, телмисартана и валсартана - 4 нед, а лозар- тана - 3-6 нед [28]. Данные метаанализа, в который вошли эпидемио- логические и клинические исследования, доказали, что снижение уровня САД даже на 2 мм рт. ст. связано с заметным уменьшением сердечно-сосудистого рис- ка - смертности от ИБС на 7% и смертности от ин- сульта на 10% [33]. Это подтверждает важность борьбы за каждый мм рт. ст. с целью предотвращения ССО. Вот почему при назначении АГП, в том числе и БРА, предпочтение следует отдавать лекарственным сред- ствам с большим антигипертензивным потенциалом. Фармакологические особенности азилсартана медоксомила Азилсартана медоксомил (Эдарби®, компания «Та- кеда») - восьмой БРА, появившийся в арсенале вра- чей для лечения и контроля АГ у взрослых в 2012 г. Рекомендованная начальная дозировка препарата составляет 40 мг/сут, максимальная дозировка - 80 мг/сут. При появлении на фармацевтическом рынке нового лекарственного средства всегда актуа- лен вопрос: какова специфика влияния данного пре- парата и какие характеристики препарата свидетель- ствуют о предпочтительности его применения в кли- нической практике? Азилсартана медоксомил структурно подобен кан- десартану, за исключением наличия в его молекуле оксадиазольного кольца вместо тетразольного коль- ца (в дополнение к карбоксильной группе). Именно структурной особенностью азилсартана медоксоми- ла объясняют его улучшенную фармакокинетику по сравнению с другими БРА, т.е. более прочное связы- вание с АТ1-рецепторами и более медленную диссоциацию из связи с ними [34]. Как известно, при назначении пациенту БРА уровень АТ II в ответ на лече- ние может компенсаторно увеличиваться, в результа- те повышенные концентрации AT II начинают конку- рировать с БРА за места связывания с АТ1-рецепторами. Структурные и фармакологические особенности азилсартана медоксомила не позволяют избытку АТ II вытеснять его из связи с АТ1-рецепторами. Рис. 4. Динамика снижения уровня АД по данным клинического измерения через 6 нед на фоне разных доз азилсартана медоксомила в сравнении с плацебо и олмесартаном 40 мг [37]. жительности антигипертензивный эффект при сравнении с другими БРА (подтверждено результата- ми клинических исследований). Антигипертензивная активность азилсартана медоксомила Эффективные терапевтические дозы азилсартана медоксомила при лечении АГ составляют от 40 до 80 мг 1 раз в сутки [36]. В клинических исследованиях подтверждается дозозависимость азилсартана ме- доксомила в снижении уровня АД. Прием Эдарби® не В эксперименте установлено, что потенциал ингибирования специфического соединения AТ II с АТ1- рецепторами человека при концентрации IC50 [кон- центрация, которая ингибирует соединение 50% радиоактивно меченного 125I(Sar1-IIe8) АТ II с мембра- ной клеток, содержащих АТ1-рецепторы человека] у азилсартана наивысший и составляет 2,6 нМ, что приблизительно в 2 раза выше, чем у олмесартана (6,7 нМ) и телмисартана (5,1 нМ), а также в 5-20 раз выше, чем у ирбесартана (15,8 нМ) и валсартана (44,9 нМ) [34]. Медленная диссоциация азилсартана медоксомила из связи с рецепторами способствует его накопле- нию в среде и повторному связыванию с АТ1-рецеп- торами. Азилсартана медоксомил блокирует актив- ность РААС даже после полного «вымывания» действующего вещества из организма (IC50 7,4 нМ) vs ол- месартан (IC50 242,5 нМ), телмисартан (IC50 191,6 нМ), валсартан (IC50>10 000 нМ) и ирбесартан (IC50>10 000); как видно, их действие после «вымыва- ния» действующего вещества из организма значи- тельно ослабляется - в 30-1000 раз [34]. Данные экспериментальных исследований указы- вают на присутствие у азилсартана медоксомила (как у кандесартана и олмесартана) свойств обратного агониста АТ1-рецепторов [35]. Обратный агонизм конституциональной активности АТ1-рецепторов есть одно из важных фармакологических свойств БРА, поскольку это определяет их органопротектив- ную способность [35]. Азилсартана медоксомил отли- чает высокая липофильность. Основным ферментом, обеспечивающим метаболизм азилсартана, служит изофермент CYP2C9. Таким образом, азилсартана медоксомил обес- печивает необратимую (непреодолимую) блокаду АТ1-рецепторов и полный антагонизм эндогенного АТ II даже через 24 ч после приема, т.е. в период снижения концентрации препарата в крови. Фармаколо- гические особенности азилсартана медоксомила объясняют его более выраженный по силе и продолвызывает развитие ортостатической гипотонии и гипотонии первой дозы. При прекращении приема препарата не наблюдается феномена отмены. Антигипертензивная активность азилсартана ме- доксомила исследовалась в разных рандомизирован- ных клинических исследованиях в сравнении с дру- гими БРА. G.Bakris и соавт. оценивали дозозависимый эффект азилсартана медоксомила (в дозах 20, 40 и 80 мг) в сравнении с плацебо и олмесартаном в дозе 40 мг у 1275 больных эссенциальной АГ [37]. Через 6 нед азилсартана медоксомил в дозе 80 мг достовер- но (p<0,05) эффективнее снижал уровни САД и ДАД (по данным клинического измерения АД) по сравне- нию с олмесартаном в дозе 40 мг (рис. 4). Причем прием азилсартана медоксомила приводил к допол- нительному снижению уровня САД (на 2,7 мм рт. ст., р=0,043) и ДАД (на 1,5 мм рт. ст., р=0,044). Данные суточного мониторирования АД подтвер- дили дозозависимый антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила, указывали на преимуще- ство этого препарата в дозе 80 мг перед 40 мг олме- сартана в снижении уровня АД (разница в снижении 24-часового САД составила 2,1 мм рт. ст., р=0,038 в пользу первого) и продемонстрировали эквивалент- ность гипотензивного влияния азилсартана медок- сомила и олмесартана в дозах 40 мг (табл. 5). В исследовании D.Sica и соавт. у 984 пациентов с АГ сравнивали антигипертензивную эффективность и безопасность азилсартана медоксомила и валсартана в максимально разрешенных дозах [38]. В 1-й группе пациентов азилсартана медоксомил титровали с до- зы 20 до 40 мг/сут (n=327) и во 2-й группе - до 80 мг/сут (n=329), а в 3-й группе пациентов валсар- тан титровали с дозы 80 до 320 мг/сут (n=328). Через 24 нед снижение уровня 24-часового САД было достоверно более выраженным при лечении азилсартана медоксомилом в дозе 40 мг (-14,9 мм рт. ст., p<0,001) и 80 мг (-15,3 мм рт. ст., p<0,001), чем при приеме 329 мг валсартана (-11,3 мм рт. ст., p<0,001). Различия между препаратами в снижении Таблица 5. Преимущества азилсартана медоксомила в контроле 24-часового уровня САД по сравнению с другими АГП в разных клинических исследованиях АГП Величина дополнительного снижения уровня САД на азилсартана медоксомиле по сравнению с другими БРА, мм рт. ст. Доза 40 мг Доза 80 мг Олмесартан 40 мг [37] Нет различий -2,1 (р=0,038) Олмесартан 40 мг [39] Нет различий -2,5 (р=0,009) Валсартан 320 мг [38] -2,16 (р<0,001) -2,69 (р<0,001) Валсартан 320 мг [39] -3,2 (р<0,001) -4,3 (р<0,001) Рис. 5. Динамика уровня САД, по данным клинического изменения, в течение 24 нед лечения азилсартана медоксомилом и валсартаном [38]. Азилсартана медоксомил 40 мг Азилсартана медоксомил 80 мг Валсартан 320 мг Рис. 6. Динамика уровней клинического САД и ДАД в течение 24 нед лечения азилсартана медоксомилом в дозах 40 и 80 мг и рамиприлом в дозе 10 мг [41]. Азилсартана медоксомил 40 мг Азилсартана медоксомил 80 мг Рамиприл 10 мг 24-часового САД представлены в табл. 5. Аналогич- ными были и изменения уровней 24-часового ДАД и офисного АД. Число пациентов, достигших целевого уровня сни- жения САД (менее 140 мм рт. ст. и/или 20 мм рт. ст. и более от исходного), через 24 нед было достоверно меньше на валсартане 320 мг (47%) по сравнению с азилсартана медоксомилом в дозе 40 мг (56%, p=0,016) или в дозе 80 мг (59%, p=0,002). Пациентов, ответивших на терапию снижением уровня ДАД (до менее чем 90 мм рт. ст. и/или 10 мм рт. ст. и более от исходного), также было больше в группах азилсарта- на медоксомила 40 мг (72%) и 80 мг (74%) против группы валсартана 320 мг (66%; p=0,041 и p=0,015 со- ответственно). При оценке общего числа пациентов с ответом на лечение (по критериям и САД, и ДАД) наблюдалась такая же тенденция: в группах азилсар- тана медоксомила на дозе 40 мг - это 50% пациентов и на дозе 80 мг - 55% пациентов, а в группе валсарта- на 320 мг - 41% пациентов. Важно отметить, что достоверное снижение средне- го уровня офисного САД при лечении азилсартана ме- доксомилом в дозах 40 и 80 мг в отличие от валсартана в дозе 320 мг было зафиксировано ко 2-й неделе с достижением «плато» к 4-й неделе и последующим сохра- нением полученного гипотензивного эффекта (рис. 5). Результаты 6-недельного рандомизированного клинического исследования (W.White и соавт.), оце- нивающего сравнительные антигипертензивные эф- фекты азилсартана медоксомила в дозах 40 и 80 мг, валсартана в дозе 320 мг и олмесартана в дозе 40 мг (n=1291), оказались сопоставимы с данными G.Bakris и соавт. и D.Sica и соавт. [37-39]. Через 6 нед снижение уровня клинического САД было более выраженным на фоне приема 40 мг азил- сартана медоксомила против 40 мг олмесартана (на 3,2 мм рт. ст., р=0,018) и 320 мг валсартана (на 5,1 мм рт. ст., р<0,001), так же как и на 80 мг азилсартана ме- доксомила (на 3,5 мм рт. ст., р=0,008, и 5,4 мм рт. ст., р<0,001, соответственно) [39]. Такая же динамика на- блюдалась и в отношении снижения уровня клиниче- ского ДАД. Результаты динамики 24-часового САД свидетельствуют о достоверном преимуществе 80 мг азилсартана медоксомила перед 40 мг олмесартана и 320 мг валсартана, а 40 мг азилсартана медоксомила - перед 320 мг валсартана (при равном эффекте с 40 мг олмесартана); см. табл. 5. Разница в уровне 24-часово- го ДАД была в пользу азилсартана и составляла: -1,6 мм рт. ст. (р=0,02) между 40 мг азилсартана и 320 мг валсартана; -2,4 мм рт. ст. (р<0,001) между 80 мг азил- сартана и 320 мг валсартана; -1,7 мм рт. ст. (р=0,011) между 80 мг азилсартана и 40 мг олмесартана. Таким образом, азилсартана медоксомил при сравнении с такими сильными по своей антигипер- тензивной активности БРА, как олмесартан и валсар- тан, показал явные клинические преимущества в контроле офисного и 24-часового АД, позволившие пациентам с АГ чаще достигать цели снижения уров- ня АД. Аналогичные выводы можно сделать из результатов 24-недельного сравнения азилсартана медоксомила (40 и 80 мг) с ИАПФ рамиприлом (10 мг) у пациентов (n=884) с АГ 1-2-й степени [41]. Рамиприл в дозе 10 мг достоверно уступал в снижении уровня клинического САД азилсартана медоксомилу в дозе 40 мг (на 8,4 мм рт. ст., p<0,001) и 80 мг (на 9,0 мм рт. ст., p<0,001), как и клинического ДАД (на 5,3 мм рт. ст., p<0,001, и 5,7 мм рт. ст., p<0,001, соответственно); рис. 6. Более высокая гипотензивная эффективность азилсартана медоксомила, в том числе и по данным суточного мониторирования АД, отражалась и на бо- лее частом одновременном достижении критериев снижения уровней САД и ДАД (менее 140/90 мм рт. ст. и/или 20/10 мм рт. ст. и более): у 54,0% пациен- тов на 40 мг и у 53,4% пациентов на 80 мг азилсартана по сравнению с 33,8% пациентов на 10 мг рамиприла (p<0,001 для обоих значений). Итак, антигипертен- зивная активность обоих доз азилсартана медоксо- мила превосходит таковую рамиприла. Этот факт был подтвержден результатами проспек- тивного многоцентрового регистра Германии - EARLY (The Treatment with Azilsartan Compared to ACE-Inhibitors in Anti-Hypertensive Therapy) [42, 43]. В регистр вно- сили данные о пациентах с впервые диагностирован- ной АГ, а также о пациентах с уровнями АД выше целе- вого на фоне монотерапии любым АГП, кроме ИАПФ и БРА. Из 3234 пациентов (срок наблюдения 6 мес, сред- ний возраст 60 лет, женщин 46,9%) 2845 (73%) больных получали азилсартана медоксомил и 1052 пациента - ИАПФ (любые, но большинство, 85,4%, - рамиприл). Снижение уровня САД в группе азилсартана медоксо- мила составило 24,6±19,1 мм рт. ст. и в группе ИАПФ - 21,3±18,6 мм рт. ст. (р=0,0773 с поправкой на исходное АД), а у пациентов с впервые диагностированной АГ, соответственно, 27,3 и 23,4 мм рт. ст. (р=0,0548 с по- правкой на исходное АД). Таким образом, результаты выполненных к настоя- щему моменту рандомизированных клинических ис- следований продемонстрировали высокую антиги- пертензивную эффективность азилсартана медоксо- мила в сравнении с другими БРА и ИАПФ (табл. 6). Важно еще раз подчеркнуть, что даже при снижении САД на 2 мм рт. ст. уже можно ожидать проявления клинического эффекта в виде уменьшения ССО [33]. Антигипертензивная эффективность азилсартана медоксомила в разных группах пациентов В исследовании H.Rakugi и соавт. отдельно анали- зировалось влияние азилсартана на суточный ритм АД у пациентов-дипперов (снижение САД ночью со- ставило 10% и более от исходного) и нон-дипперов (снижение САД ночью составило менее 10% от ис- ходного) [40]. В анализ были включены данные 273 пациентов, получавших азилсартан в дозе 20- 40 мг. Установлено, что в группе нон-дипперов про- исходило более выраженное снижение АД в ночные часы (по сравнению с дипперами) на фоне лечения азилсартаном (рис. 7). Эффективное снижение уровня АД в ночное время на терапии азилсартана медоксомилом - важная клиническая особенность препарата. Известно, что недостаточное снижение уровня АД в ночное время влияет на морфофункциональные изменения сосу- дистой стенки и рассматривается как независимый фактор развития ССО. G.Bakris и соавт. в своем исследовании изучили ги- потензивную эффективность азилсартана медоксо- мила в дозах 20, 40 и 80 мг и олмесартана в дозе 40 мг. В исследовании проводился субанализ эффективно- сти азилсартана медоксомила у пациентов с ожире- нием [37]. Среднее 24-часовое САД снижалось на те- рапии азилсартана медоксомилом в дозе 20 мг на 9,0 мм рт. ст., 40 мг - на 11,9 мм рт. ст. и 80 мг - на 13,6 мм рт. ст. против 10,9 мм рт. ст. на 40 мг олмесар- тана. Разница в снижении 24-часового САД между 80 мг азилсартана медоксомила и 40 мг олмесартана составляла 2,7 мм рт. ст. в пользу первого, что подчер- кивало хорошую гипотензивную активность азил- Рис. 7. Влияние терапии азилсартаном на суточный профиль АД у нон-дипперов Азилсартан 20-40 мг Рис. 8. Сравнение изменений уровня клинического САД в разных группах пациентов, получавших азилсартан в дозах 40 и 80 мг и рамиприл в дозе 10 мг [41]. Таблица 6. Преимущества азилсартана медоксомила в контроле клинического САД по сравнению с другими АГП, по данным разных исследований АГП Величина дополнительного снижения уровня САД на азилсартана медоксомиле по сравнению с другими блокаторами РААС, мм рт. ст. Доза 40 мг Доза 80 мг Олмесартан 40 мг [37] Нет данных -2,7 (р=0,043) Олмесартан 40 мг [39] -3,2 (р=0,018) -3,5 (р=0,008) Валсартан 320 мг [39] -5,1 (р<0,001) -5,4 (р<0,001) Рамиприл 10 мг [41] -8,4 (p<0,001) -9,0 (p<0,001) сартана медоксомила у пациентов с ожирением (раз- ница между этими дозами препаратов у пациентов без ожирения составляла -1,7 мм рт. ст. также в пользу азилсартана). Исследование W.White и соавт. [39] при 24-часовом мониторировании АД подтвердило хорошую гипо- тензивную активность азилсартана медоксомила в дозах 40 и 80 мг у мужчин и женщин, лиц с ожирени- ем и без ожирения, в возрасте моложе 65 лет и 65 лет и старше. При этом преимущества азилсартана ме- доксомила в снижении АД перед 40 мг олмесартана и 320 мг валсартана сохранялись в каждой из групп. В табл. 7 представлены изменения уровня 24-часово- го САД в разных возрастных группах пациентов. Аналогические выводы можно сделать из результа- тов сравнения азилсартана медоксомила (40 и 80 мг) с ИАПФ рамиприлом (10 мг) [41]. Независимо от воз- раста, пола и индекса массы тела (ИМТ), исходного Таблица 7. Изменение уровня 24-часового САД на азилсартана медоксомиле, валсартане и олмесартане в разных возрастных группах пациентов [39] Группа пациентов Снижение уровня 24-часового САД от исходного на разных БРА, мм рт. ст. Азилсартана медоксомил 40 мг Азилсартана медоксомил 80 мг Валсартан 320 мг Олмесартан 40 мг <65 лет -12,7* -13,9* -9,2* -11,4* ≥65 лет -14,5* -15,1* -13,0* -12,7* *р<0,05 от исходного. Таблица 8. Изменение уровня клинического САД на азилсартана медоксомиле, валсартане и олмесартане у пациентов с предиабетом и СД типа 2 [39, 44] Группа пациентов Дополнительное снижение клинического уровня САД на азилсартана медоксомиле по сравнению с другими БРА, мм рт. ст. Азилсартана медоксомил 80 мг vs валсартан 320 мг Азилсартана медоксомил 80 мг vs олмесартан 40 мг Предиабет -6* -6,6* СД типа 2 -7,7* -3,7* *р<0,05, сравнение между препаратами. Рис.9. Азилсартан vs валсартан: подавление пролиферации клеток сосудистой стенки. уровня САД, степени поражения почек эффектив- ность азилсартана медоксомила в обеих дозах была выше 80 мг рамиприла (рис. 8). Анализ антигипертензивной эффективности азил- сартана медоксомила в сравнении с валсартаном и олмесартаном у пациентов с АГ и разными наруше- ниями углеводного обмена (предиабетом и СД ти- па 2) свидетельствует о достаточно эффективном снижении уровня АД [39, 44]. Преимущества терапии азилсартана медоксомилом при сравнении с прие- мом валсартана и олмесартана у пациентов с предиа- бетом и СД были получены для клинического и сред- несуточного уровней САД (табл. 8). Плейотропная активность азилсартана медоксомила Завершенные экспериментальные работы проде- монстрировали наличие у азилсартана медоксомила ряда дополнительных благоприятных эффектов, часть из которых можно рассматривать как класс- эффекты БРА [45]. Известно, что АГ часто ассоциируется с инсулино- резистентностью, предрасполагающей к развитию метаболического синдрома и СД. В то же время бло- када РААС/АТ1-рецептров может предотвращать нарушения углеводного обмена [46]. Некоторые БРА, включая лозартан, ирбесартан, валсартан и телми- сартан, улучшают чувствительность тканей к инсули- ну у пациентов с АГ [47, 48]. Олмесартан на модели крыс вызывал дозозависимое повышение чувстви- тельности тканей к инсулину, увеличивал биодоступность инсулинзависимого переносчика глюкозы транспортера ГЛЮТ-4, обеспечивающего активный транспорт глюкозы внутрь мышечной клетки, а так- же снижал уровень глюкозы крови у пациентов с АГ и СД [49, 50]. Кандесартан также может улучшать мар- керы инсулинорезистентности и предупреждать раз- витие СД, как и валсартан [51-53]. У спонтанно-гипертензивных крыс, в том числе страдающих ожирением, азилсартана медоксомил улучшал чувствительность периферических тканей к инсулину, уменьшал гиперинсулинемию и гликемию [54, 55]. В сравнении с кандесартаном азилсартана ме- доксомил был более эффективным в снижении кон- центрации глюкозы и свободных жирных кислот у нормотензивных мышей [56]. Можно полагать, что это связано со способностью нового БРА (показано на культуре клеток) уменьшать размеры адипоцитов и в целом количество эпидидимальной жировой ткани через повышение экспрессии PPAR- и адипокинов (лептина, адипсина, адипонектина) на поверхности жировых клеток [56, 57]. При этом важно подчеркнуть дозозависимый эффект азилсартана медоксомила в подавлении повышения глюкозы крови, следующего за глюкозотолерантным тестом, улучшении инсули- ночувствительности и стимуляции адипогенеза. Данные факты дают основание предполагать ус- пешность азилсартана медоксомила в лечении паци- ентов с АГ на фоне инсулинорезистентности/мета- болического синдрома, что потенциально будет со- действовать профилактике атерогенеза и ССО, об- условленных метаболическими нарушениями. Азилсартана медоксомил на модели трансгенных мышей в дозовой зависимости уменьшал экспрессию ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа в гладкомышечных клетках сосудов [58]. Это со- провождалось стабилизацией атеромы аорты у жи- вотных. Имеются сообщения о подавлении азилсар- таном экспрессии ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа в кардиомиоцитах, что про- являлось уменьшением размера экспериментального инфаркта миокарда [59]. Показано, что азилсартана медоксомил способен ингибировать пролиферацию эндотелиоцитов сосудистой стенки (в эксперименте на культуре клеток) даже на низкой дозе и более вы- раженно в сравнении с валсартаном (рис. 9) [60]. Известно, что класс-эффект БРА в отношении нор- мализации протеинурии связан с уменьшением рис- ка нежелательных явлений со стороны почек. Дан- ные экспериментальных работ подтверждают наличие у азилсартана медоксомила способности задер- живать экскрецию общего белка и альбумина с мо- чой, возможно, через активацию различных меха- низмов, включая нормализацию давления в клубоч- ковых канальцах, ингибирование повреждения по- доцитов и подавление пролиферации мезангиаль- ных клеток и т.д. [54]. В 2015 г. были опубликованы экспериментальные данные, оценивающие 10-дневное влияние азилсар- тана медоксомила (в дозах 1, 5 и 10 мг/кг) на марке- ры воспаления на модели сирийских хомяков, у ко- торых воспаление слизистой оболочки ротовой по- лости было вызвано введением 5-флуороурацила [61]. Так, прием животными азилсартана в дозе 1 мг/кг мог предупреждать экспериментально инду- цированное повреждение слизистой оболочки рото- вой полости, подавлять процессы воспаления и ин- фильтрацию клеток по данным гистологического анализа, повышая присутствие гранулированной ткани. Такие позитивные изменения во многом были обусловлены повышением уровня противовоспали- тельного интерлейкина-10 (p<0,01), снижением уровней миелопероксидаз (p<0,01), малонового диа- льдегида (p<0,5), фактора некроза опухоли  (p<0,05) и интерлейкина-1 (p<0,05), усилением процессов тканевой репарации за счет стимуляции факторов роста, вызывающих миграцию фибробластов и кера- тиноцитов, а также вовлекающихся в процессы ан- гиогенеза и реэпитализации. Таким образом, высокая антигипертензивная ак- тивность, способность контролировать уровни АД в течение суток и доказанный благоприятный про- филь безопасности инновационного БРА азилсарта- на медоксомила могут транслироваться в лучшую приверженность пациентов долгосрочной антиги- пертензивной терапии и оптимальный контроль АД. Это будет содействовать положительному влиянию препарата на предупреждение развития сердечно- сосудистых событий.

About the authors

M. G Bubnova

State Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mbubnova@gnicpm.ru
101990, Russian Federation, Moscow, Petroverigsky per., d. 10, str. 3

References

Supplementary files