The effectiveness of a two-component renin-angiotensin aldosterone system blockade after renal transplantation in patients with chronic terminal renal failure

Full Text

Лечение терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП) включает в себя два этапа: хронический программный гемодиализ или трансплантация почки (ТП). Второй метод заместительной терапии становится все более востребованным, не только за счет увеличения числа больных с терминальной стадией ХБП, но и применения в последнее время более эффективной и безопасной иммуносупрессивной терапии после трансплантации [1, 2]. Структура рисков отторжения трансплантированной почки в последние 30 лет значительно изменилась. Стремительно увеличивается вес комбинации сердечно-сосудистых факторов риска (ССФР) как у реципиента, так и донора [3, 4], которые могут достигать до 30% в течение 5 лет после операции [5]. ССФР в плане отторжения трансплантированной почки могут сейчас конкурировать с техникой пересадки почки [6, 7], проведением неадекватной иммуноссупрессии и присутствием высокого титра носительства вирусных или бактериальных инфекций [8, 9]. Наличие большого количества ССФР и формирующаяся артериальная гипертония (АГ), а также сахарный диабет при использовании в базисной терапии высоких доз глюкокортикостероидов и циклоспорина А провоцирует риски сердечно-сосудистой смертности [10, 11], что в современной структуре смертности после ТП уже занимает не последнее место [12]. Одной из важнейших причин отторжений трансплантата и раннего формирования сердечно-сосудистых осложнений является АГ. АГ после ТП наблюдается существенно чаще, чем в общей популяции, и достигает после операции 60-80%, а в последующие 5 лет может достигать 85-90% [13-15]. Эффективный контроль АД у больных после проведенной трансплантации остается важной задачей и часто требует комбинированной гипотензивной терапии [16, 17]. Часто здоровая донорская почка пересаживается в организм реципиента, у которого значительно активизирована ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) в системах и органах мишеней за счет имеющейся тяжелой почечной недостаточности [18]. Проводимый гемодиализ до трансплантации, несомненно, значительно повышает активность РААС и быстро провоцирует поражения органов-мишеней [19]. Ранее проводились исследования по применению двойной блокады РААС при лечении больных АГ, имеющих нефропатию, в которых выявлена органопротекция [20-22]. Мы провели исследование по оценке безопасности и эффективности применения двухкомпонентной блокады РААС с использованием алискирена на показатели состояния почечного кровотока трансплантированной почки, белкового, минерального, углеводного и липидного обменов у больных с терминальной стадией ХБП после проведения трансплантации здоровой почки. Цель исследования - изучить динамику некоторых функций трансплантированной почки у пациентов с неэффективно леченной АГ и ХБП терминальной стадии при применении двухкомпонентной блокады РААС с использованием алискирена. Материалы и методы После ТП и подбора эффективной иммуносупрессии через 6 мес пациенты вызывались в клинику для определения эффективности контроля артериального давления (АД). В случае выявления повышенного уровня АД (>130/80 мм рт. ст.) пациенту предлагалось принять участие в исследовании достижения эффективного контроля АД с использованием двухкомпонентной блокады РААС. После ознакомления с информированным согласием и его подписанием больному назначался алискирен в дозе 150-300 мг/сут на фоне принимаемой среднесуточной дозы сартана и антагониста кальция, комбинацию которых уже принимали в течение 6,3±0,2 мес после трансплантации. Исследование рассчитано на 8 нед терапии с проведением 5 визитов каждые 2 нед (рис. 1). На каждом визите осуществлялся клинический и лабораторно-инструментальный контроль эффективности и безопасности терапии алискиреном, который включал в себя опрос, измерение антропометрических данных, измерение уровня АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), исследование показателей общего анализа крови (ОАК) и мочи (ОАМ), оценка биохимического анализа крови (креатинин, аспартатаминотрансфераза - АСТ, аланинаминотрансфераза - АЛТ, глюкоза, натрий, калий, кальций, липидный спектр, общий билирубин, a-амилаза, общий белок, C-реактивный белок). Оценка нефропротективного эффекта алискирена осуществлялась на основании связи между интенсивностью снижения уровня систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) и динамикой наличия белка в моче, расчетной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), показателя индекса резистентности (ИР) центральной и дуговых артерий по данным ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) почечных сосудов. Статистическая обработка материала Для определения достоверности различий между группами использовались критерии Стьюдента, дисперсионный анализ ANOVA (в случае параметрического распределения величин) и критерий c2 (при непараметрическом распределении величин). Для проведения регрессионного анализа между параметрическими переменными использовались линейная и квадратичная регрессионная модели. В качестве критерия, определяющего силу связи переменных в описываемой модели, применялся коэффициент детерминации (F2). Результаты проверки гипотезы считались статистически значимыми при значении р<0,05. Результаты Общее число больных, включенных в исследование, составило 13 человек: 69,2% (9 пациентов) мужчин и 30,8% (4 исследуемых) женщин. Средний возраст группы равен 34,7±11,8 года. В группу неэффективно контролирующих АД были включены пациенты, основной причиной для ТП оказался хронический гломерулонефрит (100% случаев). При анализе факторов сердечно-сосудистого риска на каждого мужчину, прошедшего ТП, приходилось 3,6 ФР, а на каждую женщину - 3,5 ФР. В 100% случаев до оперативного вмешательства имелись АГ и дислипидемия. У всех пациентов выявлены гипертрофия левого желудочка и увеличение показателя толщины интима-медиа. Продолжительность терминальной стадии ХБП у больных составила 4,0±4,8 года (от 2 до 20 лет). До проведения ТП все пациенты прошли этап программного гемодиализа. Продолжительность диализного периода в группе больных составила 4,14±5,02 года (от 1 до 8 лет). Из 31 пациента, которым проводилась активно титрация гипотензивных лекарственных средств, сразу же после операции установлены были контролируемые уровни АД, у 16 (51,6%) человек отмечен синдром ускользания контроля АД. Все больные, включенные в исследование, при выписке из стационара имели контролируемые уровни АД. Причина ускользания эффекта контроля АД может быть связана с наличием пораженных органов-мишеней, продолжающейся иммуносупрессивной и гормональной терапией. Второй причиной неэффективного контроля АД было снижение доз препаратов на амбулаторном этапе у 22,6% пациентов (n=7). Основными гипотензивными средствами после ТП была комбинация антагонистов кальция (амлодипин в дозе 5-10 мг/сут; средняя доза 8,23±1,9 мг) и сартанов (кандесартан в дозе 16 мг/сут или валсартан в дозе 160 мг/сут) в 100% случаев. Все пациенты получали b-адреноблокаторы [бисопролол 5-10 мг/сут (среднесуточная доза 8,5±1,3 мг/сут или метопролол сукцинат - 50-100 мг/сут (среднесуточная доза 75,8±18,6 мг/сут)]. До начала терапии алискиреном каждый пациент получал по три препарата в средней терапевтической дозе. Динамика уровней АД после подключения 4-го гипотензивного средства (алискирена) представленав табл. 1. Средний уровень АД, выявленный на визите 1, соответствовал 2-й степени повышения АД: уровень САД составлял 160,0±18,4 мм рт. ст., а уровень ДАД - 95,5±12,1 мм рт. ст. К моменту визита 2 через 2 нед средний уровень САД достоверно снизился до 148,6±12,7 мм рт. ст. (р=0,02), а средний уровень ДАД - до 89,1±7,0 мм рт. ст. (р=0,13). К визитам 3 и 4 при применении комбинированной терапии и алискирена в дозе 300 мг отмечалось дальнейшее снижение как уровня САД - до 146,4±16,3 мм рт. ст. (р=0,03) и 137,7±10,8 мм рт. ст. (р=0,002) соответственно, так и уровня ДАД - 90,0±8,9 мм рт. ст. (р=0,17) и до 82,3±7,5 мм рт. ст. (р=0,009) соответственно. В среднем вся группа больных после ТП к моменту визита 5 достигла целевых значений уровня АД. Средний уровень САД составил 127,3±6,8 мм рт. ст. (р<0,001), а средний уровень ДАД - 75,5±4,7 мм рт. ст. (р<0,001). Обращает на себя внимание, что в течение первых 2 нед снижение САД произошло на 11,4 мм рт. ст., что указывает на выраженное потенцирующее гипотензивное действие двух блокаторов РААС. Мы провели анализ зависимости изменений расчетной СКФ от снижения системного АД. На визите 1 показатель расчетной СКФ составил 60,9±13,2 мл/ мин/1,73 м2. Через 2 нед (визит 2) после начала терапии двухкомпонентной блокадой РААС на фоне снижения уровней АД фильтрационная способность почек несколько ухудшилась, была выявлена недостоверная тенденция к снижению уровня СКФ до 58,4±12,1 мл/мин/1,73 м2 (р=0,28). Аналогичный показатель был получен и через 4 нед на фоне терапии алискиреном - 58,4±13,4 мл/мин/1,73 м2 (р=0,21). При дальнейшем наблюдении на визите 4 (6 нед комбинированной терапии алискиреном и сартаном) мы отметили статистически значимое снижение показателя СКФ до 54,3±8,0 мл/мин/1,73 м2 (р=0,01), а спустя 8 нед после начала терапии (визит 5) расчетный показатель СКФ уменьшился до 52,3±9,1 мл/мин/1,73 м2 (р<0,001). Проведенный регрессионный анализ установил, что наиболее активное влияние на показатель СКФ оказала интенсивность снижения уровней ДАД и среднего АД. Уровень САД также имел влияние на СКФ, но оно оказалось недостоверным. Анализируя данные уровней ДАД и среднего АД, мы выявили достоверную линейную регрессионную зависимость между уровнем расчетной СКФ и ДАД (р=0,03) и средним АД (р=0,04) на визите 3. Регрессионная модель зависимости между СКФ и уровнями ДАД и среднего АД у больных после трансплантации почки, получавших терапию комбинацией блокаторов РААС представлены на рис. 2. Параллельно мы провели анализ динамики показателя ИР дуговых артерий у пациентов на фоне терапии алискиреном. Результаты анализа представлены в табл. 1. К моменту визита 1 показатель ИР на уровне дуговых артерий составил 0,64±0,13. Терапия алискиреном при интенсивном снижении АД не привела к улучшению почечного кровотока. Наоборот, на протяжении последующих визитов была отмечена недостоверная тенденция к росту ИР дуговых артерий. Через 2 нед терапии алискиреном значение ИР дуговых артерий недостоверно увеличилось - 0,67±0,03 (р=0,40). К окончанию 1-го месяца терапии алискиреном (визит 3) ИР дуговых артерий продолжает увеличиваться до 0,70±0,06 (р=0,22). На визитах 4 и 5 (0,69±0,04; 0,69±0,06; р=0,19) сохранилась недостоверная тенденция к более выраженному повышению ИР по дуговым артериям. Каких-либо закономерных изменений ИР центральной артерии трансплантированной почки не было получено. Мы провели анализ динамики показателей ОАМ: белка и удельного веса мочи. На момент начала терапии протеинурия отмечалась у 38,4% пациентов (n=5) и средний уровень белка в моче составлял 0,1±0,26 г/л (разброс значений от 0,06 до 0,59 г/л). Динамика данного показателя в процессе лечения алискиреном представлена на рис. 3. Из рис. 3 видно, что уровень протеинурии на визитах 2-3 имел тенденцию к снижению (р>0,05) и составил 0,07 и 0,02 г/л параллельно с уменьшением уровня САД и ДАД. Однако к проведению визитов 4 и 5 было отмечено повышение протеинурии у всех исследуемых пациентов до средней величины 0,05 и 0,07 г/л соответственно (р>0,05). При применении алискирена среди пациентов, не имеющих протеинурии, не обнаружено появление альбумин- или протеинурии. Динамика показателя удельного веса мочи в группе в среднем имела тенденцию к гипостенурии: отмечалось снижение показателя с 1015 до 1009 (р>0,05). Мы оценили динамику показателей белкового, углеводного, минерального и липидного обменов и показателей красной крови в течение 8 нед лечения у пациентов на фоне терапии алискиреном. Результаты анализа представлены в табл. 2. Применение алискирена в дозе 300 мг на протяжении 2 мес у пациентов после ТП не привело к значимым изменениям уровня гемоглобина, эритроцитов, печеночных трансаминаз, калия, натрия и кальция плазмы, общего белка, альбуминов, глюкозы, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов. В течение 2 мес терапии алискиреном мы получили незначительное повышение уровня холестерина ЛПНП, что в последующем потребует большие дозы статинов у пациентов после ТП [22]. Полученные результаты показывали, что в течение 8 нед примененная терапия алискиреном оказалась метаболически нейтральной для биохимических показателей липидного, белкового, углеводного и минерального обменов у пациентов после ТП. Однако для убедительного доказательства этого предположения необходимо проведение дополнительного и более длительного исследования, дизайн которого включал бы в себя группу контроля. После окончания исследования через 8 нед мы не рекомендовали продолжать терапию алискиреном, который в комбинации с сартанами может потенцировать поражение трансплантированной почки. После прекращения применения алискирена в течение 2 нед отмечено повышение АД до 151,6±7,3 мм рт. ст., что потребовало продолжить титровать антагонисты кальция и сартаны в целях достижения целевого АД [23, 24]. Четвертым гипотензивным средством в последующем был предложен доксазозин. Обсуждение Комбинация 3 ССФР и более с наличием АГ у пациентов после ТП очень актуальна [25, 26]. В Российской Федерации намечается тенденция к проведению ТП у пациентов старше 50 лет, у которых причиной терминальной стадии ХБП является сама АГ или сахарный диабет. Как в первом случае, так и во втором повышаются риски сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Применение иммуносупрессоров и глюкокортикостероидов провоцирует более раннее формирование данных осложнений. Полученные результаты работы показали, что после ТП необходим пересмотр терапии гипотензивными средствами у пациентов с АГ в течение не менее 6 мес. После операции на амбулаторном этапе отмечается ускользание эффективного контроля АД за счет накопления побочных эффектов иммуносупрессии и применения кортикостероидов [5, 22]. Параллельно отмечена неблагоприятная тенденция на амбулаторном этапе: происходит снижение доз гипотензивных средств у пациентов после операции. Наши исследования подтвердили, что более 70% пациентов потребовали пересмотра доз и комбинаций гипотензивных средств в течение года после ТП. Неэффективный контроль АД после ТП может быть связан не только с техникой операции, применения иммуносупрессии, но и выраженностью ранее сформировавшейся эссенциальной АГ в период прогрессирования терминальной стадии ХБП. Повышение АД происходило как симптом поражения почек, так и симптом формирования поражений органов мишеней. В исследовании выявлено, что все включенные пациенты до операции имели гипертрофию левого желудочка, увеличение комплекса толщины интима-медиа. Такой современный «образ» пациента с терминальной стадией ХБП формируется за счет наличия ССФР, которые более выраженно потенцируют активность РААС у лиц с терминальной стадией ХБП [27, 28]. Ранее было доказано, что при формировании поражений почек стимулируется активность РААС [29]. Идея максимально эффективной блокады РААС у данной категории пациентов всегда интересовала исследователей. В небольших исследованиях было выявлено высокое органопротективное влияние на функцию почки при использовании двухкомпонентной блокады, особенно в плане снижения протеинурии при ХБП разной этиологии. В крупных исследованиях (ONTARGET - Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial и ALTITUDE - Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiorenal Endpoints) не установлено улучшение прогноза жизни при использовании двухкомпонентной блокады РААС у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска или c диабетической нефропатией [30, 31]. В обоих исследованиях проверялась гипотеза усиления органопротекции при двойной блокаде РААС и предполагаемое снижение рисков сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. В исследования были включены больные с близким к целевому уровню АД (143/82 мм рт. ст.; ONTARGET) или высокому нормальному АД (137,3±16,2/74,1±9,8 мм рт. ст.; ALTITUDE). За счет сформировавшейся тяжелой гипотонии в обоих исследованиях установлено большее число побочных эффектов при использовании двойной блокады РААС по сравнению с плацебо, которые проявлялись острой почечной недостаточностью, гиперкалиемией. Несмотря на ожидаемый результат снижения уровней САД и ДАД у пациентов после ТП на фоне терапии алискиреном в дозе 300 мг были выявлены статистически значимое снижение показателя СКФ, тенденция к повышению ИР на уровне дуговых артерий, тенденция к повышению протеинурии и гипостенурии. Полученные результаты были расценены нами как неблагоприятное влияние комбинации блокаторов РААС на донорскую почку. Применение комбинации блокаторов РААС даже при наличии неэффективного контроля АД не приводило к стабилизации функции трансплантированного органа. Повышение ИР дуговых артерий в трансплантированной почке оказалось более чувствительно к титрации алискирена по сравнению с показателями ИР в центральной почечной артерии. Достижение целевого АД после ТП приводило к большему обеднению кровообращения в корковом веществе почки при использовании комбинации блокаторов РААС. Приоритетным подходом к контролю АД у пациентов с АГ и ХБП после ТП остается назначение антагонистов кальция и сартанов, которые гемодинамически и органопротективно значительно стабилизируют функцию трансплантированного органа [32] и являются максимально метаболически нейтральными.

About the authors

A. A Ostanina

City Hospital №1

663321, Russian Federation, Norilsk, p/о Oganer

I. V Fomin

Nizhny Novgorod State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: fomin-i@yandex.ru
603005, Russian Federation, Nizhny Novgorod, pl. Minina I Pozharskogo, d. 10/1

D. S Polyakov

Nizhny Novgorod State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

603005, Russian Federation, Nizhny Novgorod, pl. Minina I Pozharskogo, d. 10/1

K. S Lipatov

Volga District Medical Centre under Federal Medical and Biological Agency of Russia

603001, Russian Federation, Nizhny Novgorod, Nizhnevolzhskaia nab., d. 2

G. A Shcherbakova

Volga District Medical Centre under Federal Medical and Biological Agency of Russia

603001, Russian Federation, Nizhny Novgorod, Nizhnevolzhskaia nab., d. 2

References

Supplementary files